CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Giới thiệu dẫn xuất γ-lactone Lactone là các ester vòng, tồn tại nhiều trong tự nhiên (chủ yếu ở kích thước vòng lớn hơn 8 cạnh), sở hữu nhiều tính chất sinh và dược học thú vị (Hình 1. Nhiều hợp chất được sử dụng làm thuốc trừ sâu, kháng sinh, cũng như một số độc tố tế bào, được tìm thấy có chứa lactone trong phân tử [1]. Vì những tính chất và ứng dụng trên, các dẫn xuất lactone và đặc biệt là γ-lactone đã được nghiên cứu nhiều phương pháp khác nhau để tổng hợp.
Các phương pháp này sẽ được trình bày trong phần tiếp theo.1: Một số hợp chất chứa lactone trong tự nhiên 1. Tổng hợp các dẫn xuất γ-lactone 1. Tổng hợp γ-lactone từ phản ứng đóng vòng nội phân tử Tổng hợp lactone sử dụng xúc tác enzyme, có thể xem là một quá trình mô phỏng lại tự nhiên, thông thường là phản ứng đóng vòng nội phân tử giữa nhóm – OH và một thioester đã được hoạt hóa. Tổng hợp hữu cơ cũng có thể sử dụng các dẫn xuất γ-hydroxy acid/ester/amide để tạo ra lactone tương ứng.
Một ví dụ tiêu biểu là nghiên cứu của nhóm tác giả Ramachandran và cộng sự đã công bố phương pháp tổng hợp một số dẫn xuất γ-lactone trong môi trường acid tạo bởi trifluoroacetic acid (Hình 1. Điểm đáng lưu ý trong kết quả này là độ tinh khiết quang học của cacbon chứa nhóm –OH không bị thay đổi sau phản ứng [2]. Phản ứng đóng vòng lactone có thể xảy ra một cách êm dịu và nhanh chóng.2: Tổng hợp γ-lactone từ phản ứng đóng vòng nội phân tử của γ-hydroxy acid Trong một nghiên cứu công bố năm 2008, các tác giả Habel và Boland đã trình bày một phương pháp tổng hợp γ-lactone từ dẫn xuất 1-alkenol-4 [3]. Bằng việc oxy hóa cắt mạch liên kết C=C dưới sự có mặt của OsO4 và oxone trong dung môi DMF, dẫn xuất γ-hydroxy acid được tạo thành.
Sản phẩm trung gian này được xử lý bằng dung dịch HCl 1M đã nhanh chóng chuyển hóa thành γ-lactone với hiệu suất cao, ngay ở nhiệt độ phòng (Hình 1.3: Tổng hợp γ-lactone từ phản ứng liên tiếp (domino) oxi hóa-đóng vòng Trong các nghiên cứu cổ điển, việc sử dụng các xúc tác hữu cơ (organocatalyst) thường được đề cập và tập trung nghiên cứu để thúc đẩy phản ứng lactone nội phân tử. Điều đáng chú ý là có thể sử dụng các xúc tác có khả năng chọn lọc quang học để thu được các lactone có độ tinh khiết quang học cao. Một trong những ví dụ tiêu biểu được công bố bởi nhóm nghiên cứu của tác giả Jacobsen và cộng sự [4]. Phản ứng iodolactone hóa chọn lọc quang học của các dẫn xuất acid pentenoic sử dụng xúc tác thiourea được thiết kế để đạt độ chọn lọc cao.
Phản ứng cần một lượng I2 nhỏ để thúc đẩy phản ứng, tạo sản phẩm dạng iodo-lactone (hình 1. Xúc tác cần thay đổi đôi chút để có thể ghép đôi các dẫn xuất acid pentenoic với N-bromosuccinimide (NBS), từ đó mà tạo thành các sản phẩm bromo-lactone [5].4: Halo-lactone hóa có chọn lọc quang học. Các phosphine hoặc các hợp chất cùng họ có thể được sử dụng làm xúc tác acid Lewis để thúc đẩy phản ứng lactone hóa nội phân tử. Ví dụ như chọn lọc động học (kinetic resolution) của các dẫn xuất 4-methyl-4-pentenoic acid có thể đạt được sử dụng xúc tác phosphine có tính đối quang [6].
Báo cáo của Nishihara và cộng sự chỉ cho thấy 3 ví dụ, với độ chọn lọc quang học trung bình, được trình bày (hình 1. Một điều đáng lưu ý là khi sử dụng các dẫn xuất hexenoic acid thì sản phẩm thu được là các lactone bị thế tại Cδ, trong đó hiệu suất và độ chọn lọc đều cao hơn trường hợp đầu tiên.5: Lactone hóa chọn lọc quang học sử dụng xúc tác phosphine oxide. Bằng cách phát triển khái niệm “acid Lewis hoạt hóa base Lewis”, nhóm nghiên cứu của tác giả Denmark đã phát triển một phương pháp selenolactone hóa của các dẫn xuất acid butenoic, sử dụng N-phenylselenylsuccinimide [7]. Với việc sử dụng 10 mol% một base Lewis “mềm” là hexamethylphosphorous triamide (Me2N)3P, selenolactone hóa (E)-4-phenyl-3-butenoic acid nhanh chóng tạo thành một trans lactone với hiệu suất 92% (hình 1.
Phản ứng có tính chọn lọc hình học, vì (Z)- acid olefinic chỉ tạo ra đồng phân cis lactone. Về mặt cơ chế, phản ứng có thể xảy ra thông qua một bước tạo thành một phức selenium-phosphorous amide, có thể giúp tăng tính ái điện tử của cation phenylselenyl.6: Selenelactone hóa sử dụng xúc tác phosphorous triamide. Các hợp chất có số oxi hóa cao của iodine có thể được sử dụng để tăng tính ái điện tử của cation phenylselenyl trong phản ứng selenolactone hóa. Một ví dụ là quá trình tổng hợp các dẫn xuất butenolide từ các acid carboxylic có liên kết C=C tại vị trí β và γ, sử dụng xúc tác ở dạng selenium-halide [8].
Trong số các hợp chất có số oxi hóa cao của iodine được khảo sát, PhI(OCOCF3)2 có hoạt tính tốt hơn các hợp chất thông dụng khác như PhI(OAc)2 hay IBX. Các dẫn xuất butenolide thu được 5 với hiệu suất tốt, không phụ thuộc vào nguyên liệu butenoic-3-acid có nhóm thế phenyl hoặc alkyl sử dụng. Cơ chế phản ứng xảy ra có thể bao gồm sự tạo thành của phenylselenyl trifluoroacetate trung gian, từ đó phản ứng với acid carboxylic có thể xảy ra để tạo thành β-selenyl lactone. Oxi hóa của hợp chất trung gian này bằng PhI(OCOCF3)2 đi kèm với quá trình tách loại sẽ tạo thành sản phẩm và tái sinh tác nhân ái điện tử phenylselenyl (hình 1.
Trong nghiên cứu này, một số thử nghiệm phản ứng chọn lọc quang học cũng được báo cáo.7: Lactone hóa các dẫn xuất butenoic-3-acid sử dụng hợp chất iodine có số oxi hóa cao. Có thể tổng hợp γ-lactone từ phản ứng hydrocarboxyl hóa vào các liên kết cacbon-cacbon không no. Cơ chế phản ứng được đề nghị thông qua các bước: phối trí giữa liên kết cacbon-cacbon không no, ví dụ như C=C, với ion kim loại, nhờ đó mà tăng tính ái điện tử của liên kết C=C; cộng ái nhân của oxy; trao đổi proton và tách kim loại để bắt đầu một vòng lặp xúc tác mới [1]. Dựa theo cơ chế này, tính ái điện tử của ion kim loại càng lớn, hoặc ion kim loại càng nghèo điện tử, phản ứng càng tốt.
Có thể kể đến một ví dụ của nhóm tác giả He và cộng sự. Sử dụng các dẫn xuất γ-alkenyl carboxylic acid, các tác giả đã công bố một phương pháp hiệu quả để tạo ra các γ-lactone, sử dụng xúc tác AgOTf trong dung môi 1,2-dichloroethane [9]. Một điều thú vị là khi sử dụng acid có nối đôi đầu mạch được thế ba lần, các tác giả phát hiện ra rằng sản phẩm δ-lactone lại là sản phẩm chính (Hình 1.8: Tổng hợp lactone từ phản ứng đóng vòng nội phân tử của dẫn xuất γ-alkenyl carboxylic acid Cần lưu ý là trước khi proton hóa tách kim loại, phức kim loại có thể bị oxi hóa nếu sử dụng một chất oxi hóa thích hợp (không oxi hóa liên kết C=C). Năm 2008, nhóm tác giả Dong và cộng sự đã sử dụng chất oxi hóa PhI(OAc)2 để oxi hóa phức palladium, từ Pd(II) thành Pd(IV), để thúc đẩy cho quá trình khử tách loại tạo ra một liên kết carbon- oxygen mới [10].
Kết quả là liên kết C=C đã được “cộng” với oxy hai lần (Hình 1.9: Tổng hợp dẫn xuất γ-lactone có nhóm thế chứa dị tố Allene có thể xem như là một trường hợp đặc biệt của alkene khi có hai nhóm C=C nằm gần kề và không liên hợp. Nhóm tác giả Toste và cộng sự đã công bố một phương pháp cho phép tổng hợp dẫn xuất γ-lactone từ phản ứng đóng vòng nội phân tử của γ-allenyl carboxylic acid [11]. Với sự hỗ trợ của xúc tác phức vàng(I) và một phối tử có hoạt tính quang học là một dẫn xuất diphosphine của 1,1’-binaphthalene, sản phẩm thu được ở hiệu suất cao và độ tinh khiết quang học tốt (Hình 1.10: Tổng hợp dẫn xuất γ-lactone từ γ-allenyl carboxylic acid Với phản ứng đóng vòng nội phân tử của γ-alkenyl carboxylic acid hoặc các hợp chất tương tự sử dụng xúc tác palladium(II), cần lưu ý là cơ chế phản ứng có thể thay đổi đôi chút: sau giai đoạn cộng ái nhân của oxy (thuộc nhóm acid) vào nối đôi tạo thành phức alkylpalladium trung gian, giai đoạn tách loại hydro ở vị trí β có thể xảy ra, nếu tại vị trí C-β còn hydro. Thông thường tách loại hydro sẽ ưu tiên ở vị trí cacbon bậc hai hơn vị trí cacbon bậc một nếu có nhiều vị trí C-β còn hydro.
Kết quả của việc tách loại hydro ở vị trí β là sản phẩm sẽ xuất hiện nối đôi C=C dịch chuyển một cacbon so với nguyên liệu. Có thể kể đến một ví dụ tiêu biểu do nhóm của tác giả Stoltz và cộng sự công bố năm 2003 [12]. Nhóm nghiên cứu đã sử dụng điều kiện gần giống với điều kiện cổ điển của phản ứng oxi hóa Wacker (đối với liên kết C=C) để thu được các dẫn xuất γ-lactone với hiệu suất cao (hình 1.11: Tổng hợp dẫn xuất γ-lactone từ γ-alkenyl carboxylic acid sử dụng điều kiện oxy hóa Wacker 8 1. Tổng hợp vòng γ-lactone từ ghép đôi liên phân tử Ý tưởng ghép đôi phân tử chứa nhóm carboxylic acid và phân tử chứa liên kết cacbon-carbon chưa bão hòa, như C=C, xuất phát từ việc các phản ứng ghép đôi cổ điển như Heck hoặc Sonogashira có thể xảy ra mà không ảnh hưởng đến nhóm -COOH [1].
Ngoài ra các xúc tác phức palladium, trong quá trình phản ứng ghép đôi tạo liên kết carbon-carbon mới, cũng có thể giúp làm tăng tính ái điện tử của các liên kết C=C, thuận lợi cho bước cộng hợp tiếp theo. Những nghiên cứu đầu tiên tập trung vào việc sử dụng các dẫn xuất 2-iodobenzoic acid cho việc ghép đôi với các alkyne đầu mạch [13, 14]. Các dẫn xuất phthalide và isocoumarin được tổng hợp với hiệu suất cao trong điều kiện Sonogashira điển hình, sử dụng xúc tác palladium và đồng xúc tác CuI. Việc bổ sung thêm acid Lewis vào hệ phản ứng có thể giúp điều chỉnh sản phẩm chính từ lactone 5 cạnh thành lactone 6 cạnh (Hình 1.12: Tổng hợp lactone từ phản ứng ghép đôi giữa 2-iodobenzoic acid và alkyne đầu mạch Các dẫn xuất methyl ester có thể được sử dụng để ghép đôi cho alkyne, khi đó sản phẩm phụ là methyl iodide.
Năm 1999, Larock và cộng sự đã công bố một phương pháp ghép đôi giữa methyl 2-iodo,-bromo benzoate và các alkyne giữa mạch để tạo thành các dẫn xuất lactone (Hình 1. Phản ứng được giả định xảy ra theo cơ chế oxi hóa cộng hợp dẫn xuất aryl iodide vào palladium(0), chèn carbon-carbon nối ba vào liên kết C–Pd, đóng vòng của oxy của nhóm C=O tạo thành ion oxonium, và khử tách loại một nhóm methyl iodide để tạo thành sản phẩm [15].