Tổng quan nghiên cứu

Tổng hợp các dẫn xuất γ-lactone là một lĩnh vực nghiên cứu quan trọng trong ngành kỹ thuật hóa học, đặc biệt trong tổng hợp hữu cơ và phát triển dược phẩm. Theo ước tính, γ-lactone là các ester vòng có kích thước vòng 5 cạnh, xuất hiện phổ biến trong nhiều hợp chất tự nhiên với tính chất sinh học đa dạng như thuốc trừ sâu, kháng sinh và độc tố tế bào. Việc phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả, thân thiện môi trường và kinh tế là mục tiêu cấp thiết nhằm đáp ứng nhu cầu công nghiệp hóa chất và dược phẩm hiện đại.

Luận văn tập trung nghiên cứu phương pháp tổng hợp các dẫn xuất γ-lactone từ nguyên liệu đơn giản là dẫn xuất styrene và dẫn xuất α-bromoacetic acid bằng xúc tác cobalt. Phương pháp này hướng tới việc tạo liên kết carbon-carbon mới thông qua phản ứng đóng vòng nội phân tử, sử dụng xúc tác Co(NO3)2.6H2O phối hợp với ligand dipivaloylmethane, base K2CO3 và dung môi DMF. Nghiên cứu được thực hiện trong giai đoạn từ tháng 8/2019 đến tháng 12/2020 tại Trường Đại học Bách Khoa, Đại học Quốc gia TP. HCM.

Mục tiêu cụ thể của nghiên cứu là phát triển quy trình tổng hợp γ-lactone với hiệu suất cao, mở rộng phạm vi nguyên liệu có thể sử dụng, khảo sát ảnh hưởng của các điều kiện phản ứng như nhiệt độ, loại muối cobalt, phối tử, base và dung môi đến hiệu quả phản ứng. Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong việc cung cấp phương pháp tổng hợp mới, sử dụng xúc tác rẻ tiền, dễ kiếm, góp phần nâng cao hiệu quả và tính bền vững trong tổng hợp hữu cơ.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên các lý thuyết và mô hình tổng hợp hữu cơ hiện đại, tập trung vào phản ứng đóng vòng nội phân tử và ghép đôi liên phân tử để tạo thành vòng γ-lactone. Hai lý thuyết chính được áp dụng gồm:

  1. Phản ứng đóng vòng nội phân tử (Intramolecular Cyclization): Phản ứng này dựa trên sự tương tác giữa nhóm chức hydroxyl và nhóm carboxyl hoặc các dẫn xuất halogen để tạo thành vòng lactone. Các phản ứng đóng vòng này có thể được xúc tác bởi enzyme hoặc các xúc tác kim loại chuyển tiếp, giúp tăng hiệu suất và chọn lọc sản phẩm.

  2. Phản ứng ghép đôi (Cross-Coupling Reaction): Sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp như cobalt, nickel, hoặc đồng để kích hoạt liên kết C–X (X = halogen) và tạo liên kết C–C mới. Cơ chế phản ứng thường liên quan đến sự hình thành các phức trung gian kim loại có số oxi hóa cao, sau đó là quá trình cộng hợp và tách loại để tạo sản phẩm.

Các khái niệm chính trong nghiên cứu bao gồm:

  • Xúc tác cobalt(II) acetylacetonate (Co(acac)2): Đóng vai trò trung tâm trong việc hoạt hóa liên kết C–Br của α-bromoacetic acid.
  • Ligand dipivaloylmethane: Giúp làm bền trạng thái trung gian cobalt(III), tăng hiệu quả xúc tác.
  • Base K2CO3 và dung môi DMF: Hỗ trợ phản ứng diễn ra thuận lợi, tăng hiệu suất sản phẩm.
  • Phản ứng tạo liên kết C–C mới: Là bước then chốt trong tổng hợp γ-lactone từ các nguyên liệu đơn giản.

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu chính được thu thập từ các thí nghiệm tổng hợp trong phòng thí nghiệm trọng điểm ĐHQG-HCM, sử dụng các hóa chất thương mại có độ tinh khiết cao. Phương pháp nghiên cứu bao gồm:

  • Khảo sát điều kiện phản ứng: Thực hiện các phản ứng tổng hợp γ-lactone với biến đổi từng yếu tố như nhiệt độ, loại muối cobalt, phối tử, base và dung môi. Hiệu suất sản phẩm được xác định bằng sắc ký khí (GC) và sắc ký khí khối (GC-MS).
  • Cô lập và tinh chế sản phẩm: Sử dụng sắc ký lớp mỏng (TLC) và sắc ký cột silica gel để tách chiết các dẫn xuất γ-lactone thu được.
  • Xác định cấu trúc sản phẩm: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR) và khối phổ phân giải cao (HR-MS) được sử dụng để xác nhận cấu trúc hóa học của các sản phẩm.
  • Thiết bị và dụng cụ: Máy sắc ký Shimadzu GC2010 Plus, GC-MS QP 2010 Ultra, máy phổ Bruker AV 500, máy HR-MS Agilent HPLC 1200 Series.

Quy trình nghiên cứu được thực hiện trong khoảng thời gian 24 giờ cho mỗi phản ứng, với cỡ mẫu điển hình là 0.1 mmol cho khảo sát điều kiện và 0.5 mmol cho các thí nghiệm cô lập sản phẩm. Phương pháp chọn mẫu là lựa chọn có hệ thống các dẫn xuất styrene và α-bromoacetic acid khác nhau để đánh giá phạm vi ứng dụng của phương pháp.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

  1. Ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng:

    • Ở 80 ºC, không thu được sản phẩm lactone (vết).
    • Ở 100 ºC, hiệu suất đạt 12%.
    • Ở 120 ºC, hiệu suất tăng lên 37%.
    • Ở 140 ºC, hiệu suất cao nhất đạt 69%.
      Nhiệt độ 140 ºC được chọn làm điều kiện tối ưu do hiệu suất cao và giới hạn nhiệt độ sôi của dung môi.

  2. Ảnh hưởng của loại muối cobalt:

    • Co(acac)2 cho hiệu suất 69%.
    • Co(OAc)2 đạt 57%.
    • Các muối Co(acac)3, CoCl2, CoBr2, Co(NO3)2.6H2O không tạo sản phẩm hoặc hiệu suất rất thấp.
      Muối cobalt(II) với anion acetylacetonate có hoạt tính xúc tác tốt nhất.

  3. Ảnh hưởng của phối tử (ligand):

    • Dipivaloylmethane (L2) cho hiệu suất cao nhất 78%.
    • Acetylacetone (L1) đạt 70%.
    • Hexafluoroacetylacetone (L3) và 1-methyl-3-phenyl propan-1,3-dione (L4) cho hiệu suất thấp hơn (27% và 52%).
      Phối tử có tính điện tử và độ cồng kềnh ảnh hưởng đến sự ổn định phức cobalt trung gian.

  4. Ảnh hưởng của lượng muối cobalt:

    • Không có cobalt, phản ứng không xảy ra.
    • 5 mol% Co(NO3)2.6H2O cho hiệu suất 52%.
    • 10 mol% đạt 64%.
    • 20 mol% đạt hiệu suất tối ưu 78%.
    • Tăng lên 50 mol% làm giảm hiệu suất do khả năng hòa tan kém.
      Lượng cobalt 20 mol% được khuyến nghị cho phản ứng.

  5. Ảnh hưởng của loại base:

    • K2CO3 cho hiệu suất cao nhất 78%.
    • Na2CO3 và KHCO3 cũng có hiệu quả nhưng thấp hơn (67% và 62%).
    • Các base khác như Cs2CO3, Li2CO3, carboxylate, amine không hiệu quả hoặc rất thấp.
    • Kết hợp K2CO3 và DMF tăng hiệu suất lên 84%, cho thấy vai trò phối tử của DMF trong ổn định phức cobalt.

Thảo luận kết quả

Kết quả cho thấy nhiệt độ phản ứng là yếu tố quyết định hiệu suất tổng hợp γ-lactone, phù hợp với cơ chế phản ứng cần năng lượng đủ để kích hoạt liên kết C–Br và tạo phức trung gian cobalt(III). Việc lựa chọn muối cobalt(II) acetylacetonate làm xúc tác chính xác với các nghiên cứu trước đây về khả năng hoạt hóa liên kết halogen của cobalt(II).

Phối tử dipivaloylmethane với cấu trúc cồng kềnh và tính điện tử phù hợp giúp làm bền trạng thái trung gian cobalt(III), từ đó tăng hiệu suất phản ứng. Sự kết hợp base K2CO3 và dung môi DMF không chỉ hỗ trợ phản ứng về mặt hóa học mà còn giúp ổn định phức xúc tác, nâng cao hiệu quả tổng hợp.

So sánh với các nghiên cứu sử dụng xúc tác Fe2(CO)9 hay Ni(0), phương pháp sử dụng cobalt có ưu điểm về chi phí, độ bền xúc tác và khả năng mở rộng nguyên liệu. Các biểu đồ hiệu suất theo nhiệt độ, loại muối cobalt và phối tử có thể minh họa rõ ràng sự ảnh hưởng của từng yếu tố đến hiệu quả tổng hợp.

Đề xuất và khuyến nghị

  1. Tối ưu hóa điều kiện phản ứng:

    • Áp dụng nhiệt độ 140 ºC, sử dụng 20 mol% Co(NO3)2.6H2O phối hợp với 50 mol% dipivaloylmethane, base K2CO3 và dung môi DMF để đạt hiệu suất tối ưu trên 80%.
    • Thời gian phản ứng 24 giờ là phù hợp để cân bằng hiệu suất và chi phí năng lượng.

  2. Mở rộng phạm vi nguyên liệu:

    • Khuyến nghị khảo sát thêm các dẫn xuất styrene và α-bromoacetic acid có nhóm chức đa dạng như ester, nitro, halogen để đánh giá tính ứng dụng rộng rãi của phương pháp.
    • Thử nghiệm với các dẫn xuất có cacbon tứ cấp tại vị trí Cα để kiểm tra khả năng tổng hợp các dẫn xuất phức tạp hơn.

  3. Nâng cao tính bền vững:

    • Nghiên cứu thay thế dung môi DMF bằng các dung môi xanh hơn hoặc tái sử dụng dung môi để giảm tác động môi trường.
    • Tối ưu hóa lượng xúc tác cobalt để giảm chi phí và lượng kim loại thải ra môi trường.

  4. Ứng dụng quy mô công nghiệp:

    • Đề xuất mở rộng quy mô phản ứng từ phòng thí nghiệm lên quy mô pilot, đánh giá khả năng duy trì hiệu suất và độ chọn lọc sản phẩm.
    • Phát triển quy trình tinh chế sản phẩm phù hợp với yêu cầu công nghiệp, đảm bảo độ tinh khiết và hiệu quả kinh tế.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

  1. Nhà nghiên cứu tổng hợp hữu cơ:

    • Có thể áp dụng phương pháp tổng hợp γ-lactone mới sử dụng xúc tác cobalt để phát triển các hợp chất hữu cơ phức tạp, phục vụ nghiên cứu dược phẩm và vật liệu.

  2. Kỹ sư hóa học trong ngành dược phẩm và hóa chất:

    • Tham khảo quy trình tổng hợp hiệu quả, tiết kiệm chi phí và thân thiện môi trường để ứng dụng trong sản xuất các hợp chất trung gian và hoạt chất sinh học.

  3. Sinh viên và học viên cao học chuyên ngành kỹ thuật hóa học:

    • Học tập phương pháp nghiên cứu khoa học, thiết kế thí nghiệm và phân tích dữ liệu trong lĩnh vực xúc tác kim loại chuyển tiếp và tổng hợp hữu cơ.

  4. Chuyên gia phát triển công nghệ xanh:

    • Nghiên cứu các phương pháp tổng hợp sử dụng xúc tác rẻ tiền, bền vững, giảm thiểu chất thải và tác động môi trường trong công nghiệp hóa chất.

Câu hỏi thường gặp

  1. Phương pháp tổng hợp γ-lactone sử dụng xúc tác cobalt có ưu điểm gì so với các kim loại khác?
    Phương pháp sử dụng cobalt có chi phí thấp, xúc tác bền trong điều kiện phản ứng, khả năng hoạt hóa liên kết C–Br hiệu quả và mở rộng phạm vi nguyên liệu. Ví dụ, cobalt(II) acetylacetonate cho hiệu suất cao hơn so với các muối cobalt(III) hoặc halogenua.

  2. Tại sao cần sử dụng phối tử dipivaloylmethane trong phản ứng?
    Dipivaloylmethane giúp làm bền trạng thái trung gian cobalt(III), tăng hiệu quả xúc tác và ổn định phức xúc tác trong suốt quá trình phản ứng, từ đó nâng cao hiệu suất tổng hợp.

  3. Ảnh hưởng của base và dung môi đến phản ứng như thế nào?
    Base K2CO3 kết hợp với dung môi DMF tạo môi trường thuận lợi cho phản ứng, giúp ổn định phức xúc tác và thúc đẩy quá trình đóng vòng lactone, nâng hiệu suất lên đến 84%.

  4. Phản ứng có thể áp dụng cho các dẫn xuất styrene và α-bromoacetic acid có nhóm chức khác không?
    Có, nghiên cứu cho thấy các nhóm chức như ester, nitro, halogen đều tương thích với điều kiện phản ứng, mở rộng phạm vi ứng dụng của phương pháp.

  5. Làm thế nào để mở rộng quy mô phản ứng từ phòng thí nghiệm lên công nghiệp?
    Cần khảo sát lại điều kiện phản ứng trên quy mô lớn, đảm bảo hiệu suất và độ chọn lọc không giảm, đồng thời phát triển quy trình tinh chế phù hợp và đánh giá tính kinh tế, môi trường.

Kết luận

  • Phương pháp tổng hợp γ-lactone sử dụng xúc tác cobalt(II) acetylacetonate phối hợp với ligand dipivaloylmethane, base K2CO3 và dung môi DMF đạt hiệu suất tối ưu 78-84% ở 140 ºC.
  • Loại muối cobalt, phối tử, base và dung môi ảnh hưởng rõ rệt đến hiệu quả phản ứng, trong đó Co(acac)2 và dipivaloylmethane là lựa chọn tốt nhất.
  • Phương pháp cho phép sử dụng nguyên liệu đơn giản, có sẵn, mở rộng phạm vi dẫn xuất styrene và α-bromoacetic acid có nhóm chức đa dạng.
  • Nghiên cứu góp phần phát triển các phương pháp tổng hợp hữu cơ bền vững, kinh tế, phù hợp với yêu cầu công nghiệp hóa chất và dược phẩm.
  • Các bước tiếp theo bao gồm mở rộng quy mô phản ứng, tối ưu hóa điều kiện và phát triển quy trình tinh chế sản phẩm để ứng dụng thực tiễn.

Khuyến khích các nhà nghiên cứu và kỹ sư hóa học áp dụng và phát triển thêm phương pháp này nhằm nâng cao hiệu quả tổng hợp các hợp chất lactone có giá trị sinh học và công nghiệp.