CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Khái quát về chalcone Chalcone là một hợp chất hữu cơ có công thức phân tử C15H12O và được biết đến với tên gọi khác là 1,3-diphenyl-2-propen-1-one. Hợp chất này có cấu trúc gồm hai vòng thơm liên kết với nhau thông qua một hệ thống ba carbon không bão hòa ở vị trí α, β và chứa nhóm carbonyl. 1: Khung sườn cơ bản của chalcone Chalconoid là các dẫn xuất từ chalcone, chúng có mặt trong tự nhiên ở nhiều loại thực vật, đặc biệt là trong hoa, lá, rễ và trái.
Chalconoid có tác dụng chống viêm, giảm đau và hạ sốt. Một số loại chalconoid còn có khả năng tiêu diệt khuẩn, kháng nấm và diệt côn trùng [1, 2]. Trong lĩnh vực y học, chalconoid được sử dụng để điều trị các bệnh như ung thư, viêm, đau và các bệnh lý liên quan đến tim mạch và tiểu đường. Ngoài ra, chalconoid còn được sử dụng trong sản xuất mỹ phẩm, chất tạo màu thực phẩm, thuốc nhuộm và thuốc diệt côn trùng [3].
Chalcone là một loại hợp chất hóa học quan trọng đã thu hút sự quan tâm nghiên cứu lớn trong nhiều thập kỷ. Điều này xuất phát từ sự phong phú tự nhiên của các hợp chất chalcone, khả năng tổng hợp dễ dàng và quan trọng nhất là sự đa dạng hoạt tính sinh học của chúng. Thực tế, nhiều chalcone tự nhiên đã được chứng minh có nhiều hoạt tính sinh học, bao gồm khả năng chống ung thư, chống viêm, chống đái tháo đường, khả năng chống oxy hóa và chống vi khuẩn [2, 4, 5]. Trong nhiều trường hợp, một hợp chất đơn lẻ có thể thể hiện nhiều hoạt tính sinh học khác nhau.
Ví dụ, xanthohumol có khả năng chống ung thư, ngăn ngừa ung thư, chống oxy hóa và chống viêm; isoliquiritigenin có hoạt tính chống viêm, giảm căng thẳng và chống sắc tố; và isobavachalcone đã được chứng minh có hoạt tính hóa học ngăn ngừa, chống ung thư, chống vi khuẩn và chống 1 nấm [6]. Điều này cho thấy sự đa dạng và đa tác động của chalcone trong lĩnh vực sinh học và y học [4]. Các phương pháp tổng hợp chalconoid Cho đến nay đã có nhiều phương pháp khác nhau đã được phát triển để tổng hợp các dẫn xuất của chalconoid, bao gồm [7]: 1. Phản ứng Claisen-Schmidt (ngưng tụ chéo aldol) Phương pháp nổi tiếng và thường được lựa chọn để tổng hợp chalconoid là phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt [8].
Phản ứng này là quá trình ngưng tụ giữa một chất ketone và một chất aldehyde, và được xem là phương pháp hiệu quả với số lượng bước tối thiểu và ít sản phẩm phụ hơn. Nó cho phép tiến hành quá trình ngưng tụ chỉ trong một bước phản ứng đơn giản. Điều này giúp tăng hiệu suất và giảm chi phí trong quá trình tổng hợp chalconoid. Ngoài ra, phản ứng Claisen-Schmidt còn cho phép điều chỉnh cấu trúc và nhóm thế trên khung chalcone bằng cách lựa chọn chất ketone và chất aldehyde phù hợp.
Điều này mở ra khả năng tổng hợp các dẫn xuất chalconoid có cấu trúc và tính chất hoạt tính sinh học khác nhau. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng quá trình Claisen-Schmidt cũng có thể có một số nhược điểm, như khả năng hình thành sản phẩm phụ không mong muốn do sự khó kiểm soát của quá trình ngưng tụ. Điều này đòi hỏi sự quan tâm đến điều kiện phản ứng và kiểm soát kỹ thuật để đảm bảo sự chọn lọc và độ tinh khiết của sản phẩm chalconoid. Phương pháp Meyer-Schuster Trong những thập kỷ qua, phương pháp Mayer-Schuster đã nhận được sự quan tâm lớn trong việc tổng hợp chalconoid từ các chất phản ứng khác nhau, bao gồm propargyl alcohol [9], propargyl acetate [10] và siloxypropyne [11], với sự kết hợp của các dãy cơ học khác nhau.
Phương pháp Meyer-Schuster có nhiều nhược điểm như: độ phức tạp, hiệu suất thấp, yêu cầu điều kiện phản ứng khắt khe, hạn chế trong phạm vi ứng dụng, vì vậy cần xét kỹ lưỡng các yếu tố này khi tổng hợp chalconoid. Khử amine của aziridine Khử amine của các aziridine được thực hiện bằng phương pháp chuyển đổi nhóm amine 2 thành nhóm carbonyl, được thực hiện trong điều kiện N2O4 [12], iodine [13], organosilyllithium, n-butyl nitrite, N-nitroso-3-nitrocarbazole, nitrosyl chloride (NOCl) hoặc methyl nitrite (CH3NO2) phương pháp này có ưu điểm là cho năng suất cao nhưng nhược điểm là thuốc thử đắt tiền [14]. Oxy hóa benzyl alcohol Nghiên cứu đã tiến hành quá trình tổng hợp chalconoid thông qua sử dụng phiên bản con của benzyl alcohol để tạo thành các ketone tương ứng, với sự có mặt của chất oxy hóa như hydrogen peroxide [15]. Nhược điểm của phương pháp này là hiệu suất thấp do sự hình thành nhiều sản phẩm phụ và đòi hỏi điều kiện phản ứng nghiêm ngặt.
Phản ứng Wittig Phản ứng Wittig là phản ứng hóa học của aldehyde hoặc ketone với triphenyl phosphonium ylide để tạo ra alkene và triphenylphosphin oxide [16]. Nhược điểm trong phương pháp tổng hợp này là cần đòi hỏi sự kiểm soát cẩn thận và tối ưu hóa điều kiện phản ứng để đạt được sự chọn lọc cao và độ tinh khiết của chalconoid. Khử hydro và khử oxy Quá trình khử hydro của 3-phenylpropiophenone sử dụng Cu(OAc)2/bpy [17] và Pd(OAc)2 [18]. Quá trình tổng hợp đòi hỏi điều kiện phản ứng khắt khe như: Quá trình khử hydro và khử oxy trong phản ứng tạo chalconoid đòi hỏi điều kiện nhiệt độ và áp suất cụ thể, cũng như sự hiện diện của xúc tác phù hợp, điều này có thể làm tăng độ phức tạp và chi phí của quá trình tổng hợp.
Độ chọn lọc của phản ứng cũng là một nhược điểm. Phản ứng khử hydro và khử oxy có thể tạo ra các sản phẩm phụ không mong muốn, điều này đòi hỏi quá trình phải được kiểm soát cẩn thận để đảm bảo sự chọn lọc và độ tinh khiết của chalconoid. Thêm vào đó, quá trình này cũng tiềm ẩn nguy cơ sinh ra chất thải độc hại. Việc sử dụng các chất khử mạnh hoặc chất oxy hóa trong quá trình khử hydro và khử oxy có thể tạo ra chất thải gây ô nhiễm môi trường.
Loại bỏ hoặc xử lý chất thải này có thể gây khó khăn và tác động tiêu cực đến môi trường. Khả năng điều chỉnh cấu trúc của chalconoid cũng có thể bị hạn chế trong phương pháp này. Việc tạo ra các nhóm thế đa dạng và kiểm soát vị trí của chúng trên khung chalconoid có thể gặp khó khăn trong quá trình tổng hợp này. Trong các phương pháp tổng hợp chalconoid thì phương pháp ngưng tụ Claisen- 3 Schmidt, là phương pháp được sử dụng thường xuyên nhất để đạt được sản phẩm mong muốn.
Đánh giá này hữu ích để bao gồm loại phản ứng của thuốc thử và tính không tương thích của nhóm chức năng, để đạt được sản phẩm mong muốn [19]. Phương pháp ngưng tụ Claisen- Schmidt Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt (CSC), được biết đến là phương pháp phổ biến của các nhà hóa học hữu cơ để tổng hợp phổ rộng các hợp chất quan trọng và các dẫn xuất của chúng như flavon và flavonoid, chalconoid, chất tạo hương vị, chất tạo màu, phụ gia thực phẩm, hợp chất dược liệu, chất chống oxy hóa, chất màu, thuốc trừ sâu,…[20]. Chalconoid được phân lập từ thực vật hoặc được điều chế tổng hợp bởi CSC có nhiều ứng dụng dược phẩm và sinh học. Trong quá trình sinh tổng hợp flavonoid và isoflavonoid, chalconoid được sử dụng làm tiền chất chuỗi mở.
Chúng có hai vòng thơm nối với nhau bởi nhóm carbonyl α, β- không bão hòa trong cấu trúc của chúng có một số lượng lớn hydro có thể thay thế để tạo ra nhiều dẫn xuất chalcone có hoạt tính sinh học [21]. Ngưng tụ CSC là phương pháp phổ biến nhất sử dụng nhiều chất xúc tác như LiOH. H2O, K2CO3, NaOCH3, KOH, NaOH, AlCl3, Ba(OH)2, HCl, H3BO3, SiO2-H3PO4, B2O3- ZrO2. Phản ứng Claisen-Schmidt, hay còn gọi là phản ứng aldol chéo, được sử dụng để tổng hợp chalconoid.
Phương pháp này được lựa chọn vì nó đơn giản và kinh tế hơn so với các phương pháp khác. Trong phản ứng này, các dẫn xuất acetophenone và một chất aldehyde tạo thành chalconoid thông qua quá trình ngưng tụ với sự hiện diện của một chất xúc tác acid hoặc base. 2: Quy trình tổng hợp chalconoid từ các dẫn xuất acetophenone và các dẫn xuất benzaldehyde 1. Cơ chế phản ứng với chất xúc tác base Cơ chế phản ứng với xúc tác base được diễn ra theo các giai đoạn sau [22].: - Giai đoạn 1: Tạo enolate.
4 Trong giai đoạn này, proton Hα của acetophenone được tách bởi xúc tác NaOH, tạo thành một carbanion (enolate), enolate lúc này đóng vai trò như là một nucleophile. - Giai đoạn 2: Phản ứng cộng ái nhân Carbanion tiếp tục phản ứng cộng vào nhóm carbonyl của dẫn xuất aldehyde thơm. Phản ứng này tạo ra một chất trung gian hydroxy ketone. - Giai đoạn 3: Tách nước Trong giai đoạn này, chất trung gian hydroxy ketone tiếp tục phản ứng tách nước, tạo thành chalconoid.
Cơ chế của phản ứng Claisen-Schmidt (CSC) với xúc tác base để tổng hợp chalconoid được biểu diễn như Hình 1. Theo cơ chế Hình 1. 3 này, các dẫn xuất acetophenone đóng vai trò là một tác nhân nucleophile trong phản ứng Claisen-Schmidt (CSC), trong khi các dẫn xuất benzaldehyde sẽ là tác nhân electrophile. Sự thay đổi các nhóm thế trên vòng thơm sẽ ảnh hưởng đáng kể đến hiệu suất của phản ứng.
Các nhóm thế có khả năng đẩy electron sẽ làm tăng mật độ điện tích trên nguyên tử carbon trong nhóm chức carbonyl của benzaldehyde. Nếu nhóm thế là nhóm thế hút electron, mật độ điện tích trên carbon carbonyl sẽ giảm, làm cho enolate dễ tấn công hơn. Ngược lại, nếu nhóm thế là nhóm thế đẩy electron ở vị trí ortho hoặc para, nó sẽ làm giảm tính electron của nhóm carbonyl do hiệu ứng cộng hưởng, từ đó giảm hiệu suất tổng hợp chalconoid. Tóm lại, các nhóm thế trên vòng thơm của benzaldehyde có thể ảnh hưởng đến mật độ điện tích trên carbon carbonyl và do đó, ảnh hưởng đến hiệu suất của phản ứng Claisen- Schmidt trong tổng hợp chalconoid.
3: Cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen - Schmidt với xúc tác base 1. Cơ chế phản ứng với chất xúc tác acid Cơ chế phản ứng trong môi trường acid được diễn ra theo các giai đoạn sau [22, 24]. - Giai đoạn 1: Ban đầu, sự tautomer hóa ketone thành enol và nhóm carbonyl của aldehyde được proton hoá - Giai đoạn 2: Quá trình tấn công tạo thành một liên kết C-C mới giữa enol và benzaldehyde, tạo thành sản phẩm ngưng tụ. - Giai đoạn 3: Trong giai đoạn này, một phân tử nước được loại bỏ, thường thông qua sự tạo thành một nhóm hydroxyl (-OH) ở vị trí alpha của sản phẩm ngưng tụ.
- Giai đoạn 4: Quá trình tiếp tục cho đến khi không còn aldehyde hoặc enol trong hệ thống, và sản phẩm chalconoid cuối cùng được hình thành. Cơ chế phản ứng Claisen-Schmidt (CSC) được xúc tác bởi acid được biểu diễn Theo Hình 1.