Tổng Hợp 4-Iodothymol: Nghiên Cứu và Ứng Dụng

Luận văn tốt nghiệp hóa học nghiên cứu tốt nghiệp hóa học tổng hợp một số 4 iođothymyloxiaxetohyđrazon, điều tra thực trạng, phân tích số liệu, đề xuất biện pháp cải tiến thực tế.

• Tác giả: Nguyễn Thị Hoài Thu
• Người hướng dẫn: Ths. Nguyễn Tiến Công
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Học Chuyên Ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Tổng Hợp 4-Iodothymol: Nghiên Cứu và Ứng Dụng
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2006
• Địa điểm: Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI NÓI ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: GIỚI THIỆU VỀ THYMOL
• 1.1. Tên gọi Thymol theo đanh pháp IUPAC
• 1.2. Đồng phân Thymol
• 1.3. Phương pháp xác định Thymol
• 1.4. Nguồn gốc thiên nhiên
• 1.5. Tính chất vật lý
• 1.6. Tính chất hoá học
• 1.6.1. Phản ứng thế hydro của nhóm hydroxy
• 1.6.2. Phản ứng thế nhóm hydroxy
• 1.6.3. Phản ứng của phần nhân thơm
• 1.6.4. Phản ứng thế vào nhóm metyl, isopropyl
• 2. CHƯƠNG 2: TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CÁC HỢP CHẤT
• 2.1. Tổng hợp 4-iođothymol
• 2.2. Tổng hợp este etylmonocloraxetat
• 2.3. Tổng hợp este etyl-4-iodothymyloxyaxetat
• 2.4. Tổng hợp axit 4-iođothymyloxyaxetic
• 2.5. Tổng hợp các hydrazit
• 2.6. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân, phổ khối lượng
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ THẢO LUẬN
• 3.1. Tổng hợp 4-iođothymol (A)
• 3.2. Tổng hợp este etylmonocloraXetak
• 3.3. Tổng hợp este etyl-4-iodothymyloxyaxetat (B)
• 3.4. Tổng hợp axit 4-iođothymyloxyaxetic (Ï)
• 4. CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về 4 Iodothymol Đặc điểm và ứng dụng

4-Iodothymol là một hợp chất hữu cơ quan trọng, thuộc nhóm halogen. Nó được biết đến với nhiều ứng dụng trong y học và công nghiệp. Hợp chất này có cấu trúc hóa học đặc biệt, giúp nó có tính chất kháng khuẩn và kháng viêm. Nghiên cứu về 4-Iodothymol đang ngày càng được chú trọng, đặc biệt trong việc phát triển các sản phẩm dược phẩm mới.

1.1. Đặc điểm hóa học của 4 Iodothymol

4-Iodothymol có công thức phân tử C10H11I và khối lượng phân tử 250,1 g/mol. Hợp chất này tồn tại dưới dạng tinh thể màu trắng, có mùi thơm đặc trưng. Tính chất hóa học của nó cho phép tham gia vào nhiều phản ứng hữu cơ khác nhau.

1.2. Nguồn gốc và cách tổng hợp 4 Iodothymol

4-Iodothymol có thể được tổng hợp từ thymol thông qua phản ứng halogen hóa. Phương pháp này thường sử dụng iod và các dung môi thích hợp để đạt hiệu suất cao trong quá trình tổng hợp.

II. Vấn đề và thách thức trong nghiên cứu 4 Iodothymol

Mặc dù 4-Iodothymol có nhiều ứng dụng tiềm năng, nhưng việc nghiên cứu và phát triển sản phẩm từ hợp chất này vẫn gặp nhiều thách thức. Các vấn đề liên quan đến tính ổn định, khả năng hòa tan và độc tính của hợp chất cần được giải quyết.

2.1. Tính ổn định và khả năng hòa tan của 4 Iodothymol

Tính ổn định của 4-Iodothymol trong các điều kiện khác nhau là một yếu tố quan trọng. Hợp chất này có thể bị phân hủy dưới tác động của ánh sáng và nhiệt độ cao, ảnh hưởng đến hiệu quả sử dụng.

2.2. Độc tính và an toàn khi sử dụng 4 Iodothymol

Độc tính của 4-Iodothymol cần được đánh giá kỹ lưỡng. Các nghiên cứu cho thấy hợp chất này có thể gây kích ứng da và mắt, do đó cần có biện pháp an toàn khi sử dụng trong sản xuất.

III. Phương pháp tổng hợp 4 Iodothymol hiệu quả

Có nhiều phương pháp khác nhau để tổng hợp 4-Iodothymol, mỗi phương pháp đều có ưu và nhược điểm riêng. Việc lựa chọn phương pháp phù hợp sẽ giúp tối ưu hóa quy trình sản xuất.

3.1. Phương pháp halogen hóa thymol

Phương pháp halogen hóa thymol là một trong những cách phổ biến nhất để tổng hợp 4-Iodothymol. Phương pháp này sử dụng iod và các dung môi như metanol để đạt hiệu suất cao.

3.2. Phương pháp sử dụng xúc tác

Sử dụng xúc tác trong quá trình tổng hợp có thể giúp tăng tốc độ phản ứng và cải thiện hiệu suất. Các loại xúc tác như axit hoặc bazơ có thể được áp dụng để tối ưu hóa quy trình.

IV. Ứng dụng thực tiễn của 4 Iodothymol trong y học

4-Iodothymol có nhiều ứng dụng trong lĩnh vực y học, đặc biệt là trong việc phát triển các loại thuốc kháng khuẩn và kháng viêm. Nghiên cứu cho thấy hợp chất này có khả năng ức chế sự phát triển của nhiều loại vi khuẩn.

4.1. Khả năng kháng khuẩn của 4 Iodothymol

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng 4-Iodothymol có khả năng kháng khuẩn mạnh mẽ, đặc biệt đối với các vi khuẩn Gram dương. Điều này mở ra cơ hội cho việc phát triển các loại thuốc mới.

4.2. Ứng dụng trong điều trị viêm nhiễm

4-Iodothymol cũng được nghiên cứu như một phương pháp điều trị viêm nhiễm. Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy hợp chất này có thể giúp giảm triệu chứng viêm hiệu quả.

V. Kết luận và triển vọng nghiên cứu 4 Iodothymol

Nghiên cứu về 4-Iodothymol đang mở ra nhiều triển vọng mới trong lĩnh vực hóa học và y học. Việc phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả và an toàn sẽ giúp khai thác tối đa tiềm năng của hợp chất này.

5.1. Triển vọng trong nghiên cứu và phát triển

Với những ứng dụng tiềm năng, 4-Iodothymol hứa hẹn sẽ trở thành một trong những hợp chất quan trọng trong ngành dược phẩm trong tương lai.

5.2. Hướng nghiên cứu tiếp theo

Các nghiên cứu tiếp theo cần tập trung vào việc cải thiện tính ổn định và an toàn của 4-Iodothymol, cũng như khám phá thêm các ứng dụng mới trong lĩnh vực công nghiệp và nông nghiệp.

Nội dung chính

Giới thiệu dự án

Bối cảnh và thực trạng công nghiệp hóa dược - tinh dầu

Tinh dầu tự nhiên đóng vai trò chiến lược trong các ngành công nghiệp dược phẩm, mỹ phẩm, nông nghiệp công nghệ cao và hóa chất tinh khiết. Nguồn hợp chất tự nhiên chứa hàm lượng hoạt chất thứ cấp dồi dào, trong đó monoterpenoid dạng phenol chiếm tỷ trọng giá trị thương mại lớn. Thymol (tên IUPAC: 2-isopropyl-5-metylphenol, công thức phân tử $\text{C}{10}\text{H}{14}\text{O}$, phân tử lượng $150.22\text{ g/mol}$) là cấu tử chính có trong tinh dầu của các loài thuộc họ Hoa Môi (Lamiaceae) như Thymus vulgaris (51% – 60.1%), Origanum vulgare (50%), Pletranthus tenuiflorus (85.3%) và Ocimum gratissimum (hương nhu trắng tại Việt Nam đạt 40% – 45%).

Thymol có hoạt tính sát trùng, kháng nấm, chống oxy hóa và diệt khuẩn phổ rộng mạnh hơn phenol chuẩn nhiều lần nhưng ít gây kích ứng mô hơn. Tuy nhiên, việc ứng dụng thymol nguyên bản ở quy mô điều trị gặp phải các rào cản: độ tan trong nước thấp ($1:1500$), tính bay hơi cao và khả năng kháng khuẩn chưa tối ưu hóa với các chủng vi sinh vật kháng thuốc.

                  OH
                 /
          (5)CH3---|---(2)CH(CH3)2
                   |
                  (4) H  <--- Vị trí định hướng thế C4 (para đối với -OH)

Vấn đề nghiên cứu và điểm nghẽn kỹ thuật (Problem Statement)

Mặc dù các dẫn xuất của thymol như axit thymyloxiaxetic và thymyloxiaxetohydrazit đã được chứng minh có hoạt tính điều hòa sinh trưởng thực vật và kháng khuẩn, nhưng các nghiên cứu biến tính sâu tại khung cacbon thơm còn nhiều khoảng trống:

1. Thiếu vắng nghiên cứu halogen hóa chọn lọc: Chưa có nghiên cứu hệ thống về việc kết hợp gắn nguyên tử iod vào vị trí C4 của vòng benzen trong thymol với việc chức hóa nhóm hydroxy phenolic thành mạch nhánh hydrazon.
2. Hiệu suất iod hóa nhân thơm thấp: Iod ($I_2$) có hoạt tính electrophin yếu, phản ứng thuận nghịch sinh ra $HI$ có tính khử mạnh, làm cân bằng chuyển dịch ngược lại chất đầu.
3. Thách thức tổng hợp ete hóa Williamson: Dẫn xuất 4-iodothymol kém tan trong môi trường nước kiềm thông thường, dễ bị phân lớp và thủy phân cạnh tranh khi phản ứng với tác nhân ankyl hóa.

Mục tiêu dự án

1. Tổng hợp chọn lọc 4-iodothymol (A) từ thymol tự nhiên bằng phản ứng thế electrophin nhân thơm ($S_EAr$) có mặt chất oxy hóa thân thiện môi trường.
2. Điều chế este etyl monocloraxetat làm tác nhân ghép mạch axetat đạt độ tinh khiết cao.
3. Tổng hợp thành công este etyl-4-iodothymyloxyaxetat (B) và chuyển hóa thành axit 4-iodothymyloxyaxetic (1) để kiểm chứng hóa lý.
4. Hydrazin phân este (B) tạo dẫn xuất trung gian 2-(4-iodothymyloxy)axetohydrazit (C).
5. Tổng hợp chuỗi 9 dẫn xuất hydrazon thế ($D_1 - D_9$) bằng phản ứng ngưng tụ giữa hydrazit (C) với các aldehyde và ketone dị vòng/nhân thơm.
6. Xác định cấu trúc hóa học thông qua các phương pháp phổ hiện đại: Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FT-IR), Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$) và Phổ khối lượng (MS).

Phương pháp giải quyết và luận chứng

• Giải pháp iod hóa: Sử dụng hệ dung môi hỗn hợp $\text{CH}_3\text{OH} - \text{CH}_3\text{COOH}$ kết hợp tác nhân oxy hóa $\text{H}_2\text{O}_2\text{ 30%}$ nhằm oxy hóa liên tục $HI$ sinh ra thành $I_2$, giúp tiết kiệm 50% lượng iod nguyên liệu và đẩy cân bằng chuyển dịch hoàn toàn về phía tạo sản phẩm thế tại vị trí C4.
• Giải pháp ete hóa Williamson: Tiến hành phản ứng trong dung môi khan axeton với base $\text{K}_2\text{CO}_3$ khan. Bán kính ion của $\text{K}^+$ lớn hơn $\text{Na}^+$, làm giảm mật độ điện tích, giúp liên kết giữa anion 4-iodothymolat và cation kim loại phân ly tốt hơn, tăng hoạt tính nucleophin ($S_N2$).

Thymol 
  │
  ├─[+ I2 / H2O2 / CH3OH-CH3COOH]──> 4-Iodothymol (A)
  │
  ├─[+ ClCH2COOC2H5 / K2CO3, Axeton]──> Etyl-4-iodothymyloxyaxetat (B)
  │                                           │
  │                     ┌─────────────────────┴─────────────────────┐
  │                     ▼                                           ▼
  │          [Thủy phân: KOH/HCl]                        [+ N2H4.H2O / C2H5OH]
  │                     │                                           │
  │                     ▼                                           ▼
  │         Axit 4-iodothymyloxyaxetic (1)              2-(4-iodothymyloxy)axetohydrazit (C)
  │                                                                 │
  └─────────────────────────────────────────────────────────[+ R-CO-R']
                                                                    │
                                                                    ▼
                                                        Hệ 9 Dẫn xuất Hydrazon (D1 - D9)

Kết quả kỳ vọng và chỉ số đo lường

• Hiệu suất tổng hợp 4-iodothymol $\ge 90%$.
• Khẳng định 100% vị trí thế para thông qua phổ $^1\text{H-NMR}$ (sự biến mất của tương tác spin-spin giữa các proton thơm, xuất hiện 2 singlet độc lập).
• Tổng hợp thành công 9 dẫn xuất hydrazon mới với độ tinh khiết phân tích cao, xác định dải nhiệt độ nóng chảy chuẩn xác bằng ống Thiele.

---

Phân tích và thiết kế giải pháp

Phân tích hiện trạng

Tiêu chí phân tích	Phương pháp truyền thống (Williamson trực tiếp trên Thymol)	Phương pháp Nitroso hóa / Đóng vòng	Giải pháp đề xuất: Iod hóa C4 kết hợp axetohydrazon
Cấu trúc khung phân tử	Chỉ chức hóa tại nhóm -OH	Gắn nhóm $-NO$ tại C4, khử tạo $-NH_2$ phức tạp qua 4 giai đoạn	Gắn trực tiếp nguyên tử Iod tại C4 kết hợp cầu nối hydrazon $-\text{OCH}_2\text{CONHN=CR}_1\text{R}_2$
Tác nhân thế	Dùng $I_2/\text{KI}$ hoặc $I_2/\text{NH}_3$ cho hiệu suất thấp ($< 45%$)	$\text{NaNO}_2 + \text{HCl}$, xử lý bằng $\text{Na}_2\text{S}_2\text{O}_4$ độc hại	Hệ oxy hóa sạch $I_2 + \text{H}_2\text{O}_2\text{ (30%)}$, hiệu suất $> 90%$
Khả năng chức hóa	Bị giới hạn ở các este đơn giản	Đóng vòng oxadiazol/triazol đòi hỏi xúc tác phức tạp	Ngưng tụ chọn lọc 1 bước với đa dạng aldehyde/ketone
Hoạt tính sinh học dự kiến	Kháng khuẩn trung bình	Có tác dụng kháng vi trùng nhưng khó tinh chế	Kháng khuẩn Gram (+)/(-), kháng nấm, điều hòa sinh trưởng

Phân tích yêu cầu tổng hợp theo mô hình MoSCoW

• Must have (Bắt buộc): Khống chế phản ứng thế iod định hướng vào vị trí ortho đối với nhóm isopropyl và meta đối với methyl (vị trí C4 para so với -OH). Bảo toàn liên kết ete $-\text{O}-\text{CH}_2-$ trong phản ứng hydrazin phân.
• Should have (Nên có): Quy trình kết tinh phân đoạn hiệu quả loại bỏ iod dư bằng $\text{NaHSO}_3\text{ 10%}$, không sử dụng dung môi độc tính cao nhóm 1.
• Could have (Có thể mở rộng): Tối ưu hóa phản ứng ngưng tụ với các ketone có hiệu ứng cản trở không gian lớn (như Carvon, Axetophenon).
• Won't have (Chưa thực hiện đợt này): Thử nghiệm in-vivo động vật sống; tổng hợp ở quy mô pilot công nghiệp trên 10 kg.

Thiết kế quy trình tổng hợp và công nghệ

Danh mục công nghệ và thiết bị phân tích

• Thiết bị đo nhiệt độ nóng chảy: Ống Thiele, chất truyền nhiệt Glycerol (độ chính xác $\pm 0.5^\circ\text{C}$).
• Quang phổ hồng ngoại (FT-IR): Đo tại Phòng máy Trung tâm Phân tích – Trường Đại học Dược TP.HCM (dải quét $400 - 4000\text{ cm}^{-1}$).
• Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$): Máy Bruker 500 MHz, Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam.
• Dụng cụ phản ứng: Hệ thống bình cầu đáy tròn 3 cổ, sinh hàn hồi lưu, phễu chiết, máy khuấy từ gia nhiệt điều tốc, ống bẫy nước Dean-Stark.

               [Hệ thống hồi lưu & Tách nước Dean-Stark]
                             ┌──────────┐
                             │ Sinh hàn │
                             │ hồi lưu  │
                             └────┬─────┘
                                  │
                             ┌────┴─────┐
                             │ Bẫy Dean-│ ──> [Tách nước H2O ra khỏi hệ]
                             │  Stark   │
                             └────┬─────┘
                                  │
                           ┌──────┴──────┐
                           │  Bình cầu   │
                           │ 3 cổ gia    │ <── [Hỗn hợp ClCH2COOH + C2H5OH + Benzen]
                           │ nhiệt khuấy │
                           └─────────────┘

Phương pháp luận nghiên cứu (Methodology)

Nghiên cứu tuân thủ nghiêm ngặt phương pháp tổng hợp hữu cơ thực nghiệm kết hợp phân tích cấu trúc đối sánh:

1. Pha 1: Tối ưu hóa phản ứng thế $S_EAr$: Khảo sát ảnh hưởng của dung môi và nhiệt độ khống chế ở $30^\circ\text{C}$ để tránh thăng hoa iod và phân hủy $\text{H}_2\text{O}_2$.
2. Pha 2: Phản ứng este hóa và tách nước liên tục: Ứng dụng hệ cộng sôi đẳng phí $\text{C}_2\text{H}_5\text{OH} - \text{H}_2\text{O} - \text{C}_6\text{H}_6$ để chuyển dịch cân bằng este hóa đạt hiệu suất cực đại.
3. Pha 3: Ghép mạch ete Williamson dị thể: Khảo sát môi trường base yếu vô cơ $\text{K}_2\text{CO}_3$ trong dung môi acetone để triệt tiêu phản ứng thủy phân cạnh tranh của este etylmonocloraxetat.
4. Pha 4: Phản ứng thế nucleophin vào nhóm acyl ($S_N2(CO)$): Điều chế hydrazit và thực hiện phản ứng ngưng tụ nucleophin ($A_N(CO) + -H_2O$) tạo hệ hydrazon thế.

---

Thực nghiệm và kết quả

Quy trình tổng hợp chi tiết và cơ chế phản ứng

1. Tổng hợp 4-iodothymol (Hợp chất A)

• Phương trình phản ứng: $$\text{C}{10}\text{H}{14}\text{O} + \frac{1}{2}\text{I}_2 + \frac{1}{2}\text{H}_2\text{O}_2 \xrightarrow[\text{CH}3\text{OH}/\text{CH}3\text{COOH}]{30^\circ\text{C}} \text{C}{10}\text{H}{13}\text{OI} + \text{H}_2\text{O}$$
• Quy trình thực nghiệm: Hòa tan $10\text{ g}$ Thymol trong hỗn hợp $30\text{ g CH}_3\text{OH}$ và $20\text{ g CH}_3\text{COOH}$ trong bình cầu $250\text{ mL}$. Thêm $8.43\text{ g I}_2$. Nhỏ từ từ $10\text{ g H}_2\text{O}_2\text{ 30%}$ trong 1.5 giờ ở $30^\circ\text{C}$, khuấy tiếp 1.5 giờ. Rót vào $400\text{ mL}$ nước, xử lý iod dư bằng $100\text{ mL NaHSO}_3\text{ 10%}$. Kết tinh lại trong $n$-hexan.
• Dữ liệu sản phẩm: Tinh thể hình kim màu trắng; $T_{nc} = 64 - 66^\circ\text{C}$; Hiệu suất đạt $90.3%$.

2. Tổng hợp este etylmonocloraxetat

• Phương trình phản ứng: $$\text{ClCH}_2\text{COOH} + \text{C}_2\text{H}_5\text{OH} \xrightarrow[\text{C}_6\text{H}_6]{\text{H}_2\text{SO}_4\text{ đ}} \text{ClCH}_2\text{COOC}_2\text{H}_5 + \text{H}_2\text{O}$$
• Quy trình: Đun hồi lưu $15\text{ g ClCH}_2\text{COOH}$, $20\text{ mL C}_2\text{H}_5\text{OH}$, $20\text{ mL C}_6\text{H}_6$ và $5\text{ mL H}_2\text{SO}_4$ đặc trên bẫy tách nước Dean-Stark. Rửa bằng dung dịch $\text{Na}_2\text{CO}_3$, làm khô bằng $\text{CaCl}_2$, chưng cất thu phân đoạn sôi ở $143^\circ\text{C}$.

3. Tổng hợp este etyl-4-iodothymyloxyaxetat (Hợp chất B)

• Phương trình phản ứng: $$\text{Ar-OH} + \text{ClCH}_2\text{COOC}_2\text{H}_5 + \text{K}_2\text{CO}_3 \xrightarrow[\text{Axeton}]{80-100^\circ\text{C}} \text{Ar-OCH}_2\text{COOC}_2\text{H}_5 + \text{KCl} + \text{KHCO}_3$$
• Dữ liệu thực nghiệm: Chất lỏng sánh màu nâu đỏ; Chưng cất giảm áp thu phân đoạn ở $178^\circ\text{C}$ ($12.4\text{ mmHg}$).

4. Tổng hợp dẫn xuất kiểm chứng Axit 4-iodothymyloxyaxetic (Hợp chất 1)

• Thực nghiệm: Thủy phân este (B) bằng dung dịch $\text{KOH}$, đun hồi lưu cách thủy 2-3 giờ, sau đó acid hóa bằng $\text{HCl}$. Tinh chế qua $n$-hexan thu được tinh thể hình kim màu trắng; $T_{nc} = 124 - 126^\circ\text{C}$.

5. Tổng hợp 2-(4-iodothymyloxy)axetohydrazit (Hợp chất C)

• Phương trình phản ứng: $$\text{Ar-OCH}_2\text{COOC}_2\text{H}_5 + \text{N}_2\text{H}_4\cdot\text{H}_2\text{O} \xrightarrow{\text{C}_2\text{H}_5\text{OH}} \text{Ar-OCH}_2\text{CONHNH}_2 + \text{C}_2\text{H}_5\text{OH} + \text{H}_2\text{O}$$
• Dữ liệu: Tinh thể hình kim không màu; $T_{nc} = 97 - 98^\circ\text{C}$; Kết tinh phân đoạn trong $\text{CCl}_4$.

Cơ chế phản ứng tổng hợp Hydrazit (SN2(CO)):

        O                                  O_
        ║                                  │
Ar-O-CH2-C-OC2H5 + :NH2-NH2  ───>  Ar-O-CH2-C-OC2H5
                                           │
                                           +NH2-NH2
                                           │
                                           ▼
                                    O
                                    ║
                             Ar-O-CH2-C-NH-NH2 + C2H5OH

---

Phân tích quang phổ và kiểm chứng cấu trúc

Phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$) của Axit 4-iodothymyloxyaxetic

Phổ $^1\text{H-NMR}$ cung cấp bằng chứng khẳng định cấu trúc và vị trí thế para của nguyên tử Iod:

• $\delta = 1.197 - 1.211\text{ ppm}$ (doublet, $6\text{H}, J = 6.8\text{ Hz}$): 2 nhóm methyl $-\text{CH}(\text{C}\mathbf{H}_3)_2$.
• $\delta = 2.372\text{ ppm}$ (singlet, $3\text{H}$): Nhóm methyl gắn trực tiếp vào nhân thơm $\text{Ar}-\text{C}\mathbf{H}_3$.
• $\delta = 3.200\text{ ppm}$ (multiplet, $1\text{H}$): Proton methine $-\text{C}\mathbf{H}(\text{CH}_3)_2$.
• $\delta = 4.668\text{ ppm}$ (singlet, $2\text{H}$): Nhóm methylene $-\text{O}-\text{C}\mathbf{H}_2-\text{COOH}$ chịu ảnh hưởng hút electron mạnh của oxy và cacboxyl.
• $\delta = 6.625\text{ ppm}$ (singlet, $1\text{H}$): Proton thơm $\text{H}_{(6)}$.
• $\delta = 7.784\text{ ppm}$ (singlet, $1\text{H}$): Proton thơm $\text{H}_{(3)}$ ở trường yếu hơn do hiệu ứng màn giảm từ nguyên tử Iod kề bên.
• Biện luận cấu trúc then chốt: Sự xuất hiện của 2 tín hiệu singlet sắc nét ở vùng thơm ($6.625$ và $7.784\text{ ppm}$) chứng minh hai proton trên nhân thơm ở vị trí para đối với nhau, không có tương tác chẻ spin-spin ($J = 0\text{ Hz}$). Điều này khẳng định phản ứng iod hóa đã thế hoàn toàn và chọn lọc vào vị trí C4 của nhân thymol.

Bảng so sánh tín hiệu phổ hồng ngoại đặc trưng (FT-IR, cm⁻¹)
┌──────────────────────────────────────┬─────────────┬─────────────┬─────────────┐
│ Dao động liên kết                    │ Este (B)    │ Axit (1)    │ Hydrazit (C)│
├──────────────────────────────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┤
│ v(O-H) liên kết hydro liên phân tử   │ Không có    │ 2488 - 3200 │ Không có    │
│ v(N-H) / v(NH2)                      │ Không có    │ Không có    │ 3205 - 3313 │
│ v(C=O) nhóm chức carbonyl            │ 1739.7      │ 1712 - 1737 │ 1678.0      │
│ v(C=C) khung thơm                    │ 1554, 1602  │ 1558, 1596  │ 1496, 1627  │
│ v(C-H) vòng thơm                     │ 3050.0      │ 3050.0      │ 3062.7      │
│ v(C-H) no aliphatic                  │ 2869 - 2962 │ 2870 - 2960 │ 2868 - 2960 │
└──────────────────────────────────────┴─────────────┴─────────────┴─────────────┘

---

Kết quả tổng hợp chuỗi 4-iodothymyloxiaxetohydrazon ($D_1 - D_9$)

Phản ứng ngưng tụ giữa hydrazit (C) với 9 hợp chất carbonyl tương ứng trong môi trường cồn tuyệt đối:

Ar-O-CH2-CONH-NH2 + R-CO-R' ──[C2H5OH, to]──> Ar-O-CH2-CONH-N=C(R)(R') + H2O

Ký hiệu	Hợp chất Carbonyl tham gia phản ứng ($RCOR'$)	Tên sản phẩm Hydrazon	Dạng tinh thể & Màu sắc	Dung môi kết tinh	Nhiệt độ nóng chảy ($T_{nc}, ^\circ\text{C}$)
$D_1$	Benzaldehyde ($\text{C}_6\text{H}_5\text{CHO}$)	$N'$-benzyliden-2-(4-iodo-2-isopropyl-5-metylphenoxy)axetohydrazit	Hình kim, trắng	Rượu : Đioxan (3:1)	$161 - 163$
$D_2$	2-Nitrobenzaldehyde ($2\text{-NO}_2\text{C}_6\text{H}_4\text{CHO}$)	$N'$-(2-nitrobenzyliden)-2-(4-iodo-2-isopropyl-5-metylphenoxy)axetohydrazit	Dạng hạt, vàng chanh	Rượu : Đioxan (3:1)	$196 - 197$
$D_3$	3-Nitrobenzaldehyde ($3\text{-NO}_2\text{C}_6\text{H}_4\text{CHO}$)	$N'$-(3-nitrobenzyliden)-2-(4-iodo-2-isopropyl-5-metylphenoxy)axetohydrazit	Hạt óng ánh, vàng nhạt	Rượu : Nước (5:1)	$149 - 150$
$D_4$	4-Metoxybenzaldehyde ($4\text{-CH}_3\text{OC}_6\text{H}_4\text{CHO}$)	$N'$-(4-metoxybenzyliden)-2-(4-iodo-2-isopropyl-5-metylphenoxy)axetohydrazit	Hình kim, trắng	Rượu : Đioxan (3:1)	$168 - 169$
$D_5$	Salicylaldehyde ($2\text{-HOC}_6\text{H}_4\text{CHO}$)	$N'$-(2-hydroxybenzyliden)-2-(4-iodo-2-isopropyl-5-metylphenoxy)axetohydrazit	Dạng hạt, trắng	Benzen	$166 - 167$
$D_6$	4-Clorobenzaldehyde ($4\text{-ClC}_6\text{H}_4\text{CHO}$)	$N'$-(4-clorobenzyliden)-2-(4-iodo-2-isopropyl-5-metylphenoxy)axetohydrazit	Tinh thể trắng (Hiệu suất 34%)	Rượu : Đioxan (9:4)	$183 - 184$
$D_7$	4-(Dimetylamino)benzaldehyde	$N'$-(4-(dimetylamino)benzyliden)-2-(4-iodo-2-isopropyl-5-metylphenoxy)axetohydrazit	Hạt tròn, trắng	Benzen	$176 - 177$
$D_8$	Furfural (Furan-2-carboxaldehyde)	$N'$-(furan-2-ylmetylen)-2-(4-iodo-2-isopropyl-5-metylphenoxy)axetohydrazit	Tinh thể trắng	Rượu : Đioxan (2:1)	$155$
$D_9$	Carvon	Dẫn xuất Carvonyl-4-iodothymyloxiaxetohydrazon	Hạt nhỏ mịn, trắng	Rượu : Nước (5:1)	$112 - 114$

---

Đổi mới và đóng góp khoa học

Cải tiến kỹ thuật nổi bật

1. Quy trình oxy hóa xanh tái tạo Iod: Thay vì sử dụng các muối oxy hóa kim loại nặng độc hại ($\text{KMnO}_4, \text{AgClO}_4$), đề tài ứng dụng hệ $\text{H}_2\text{O}_2\text{ / CH}_3\text{COOH}$. Oxy nguyên tử giải phóng trong quá trình oxy hóa $HI$ quay vòng tái sinh $I_2$, giảm thiểu lượng tác nhân thải ra môi trường và nâng hiệu suất lên $90.3%$.
2. Kỹ thuật dung môi chọn lọc trong phản ứng Williamson: Việc lựa chọn dung môi acetone kết hợp $\text{K}_2\text{CO}_3$ giúp phân tách dễ dàng dung môi sau phản ứng nhờ khả năng tan vô hạn trong nước, đồng thời ngăn chặn hiện tượng thủy phân este so với môi trường nước - kiềm.
3. Mở rộng thư viện cấu trúc: Bổ sung vào cơ sở dữ liệu hóa học quốc tế 10 hợp chất hoàn toàn mới chưa từng công bố trước thời điểm nghiên cứu (gồm 1 dẫn xuất hydrazit thế, 1 dẫn xuất axit carboxylic và 8 dẫn xuất hydrazon gắn nhân thơm/dị vòng).

So sánh hiệu suất và số bước chuyển hóa
┌───────────────────────────────┬───────────────────────────────┐
│ Nghiên cứu tiền biến tính     │ Đề tài hiện tại               │
│ (4-6 bước, hiệu suất 40-55%)  │ (4 bước, hiệu suất tích hợp >75%)│
│                               │                               │
│ [Thymol]                      │ [Thymol]                      │
│    │                          │    │                          │
│    ├─(Nitroso hóa phức tạp)   │    ├─(I2 / H2O2 chọn lọc C4)  │
│    ├─(Khử amin phân lập thấp) │    ├─(Ghép nhánh Williamson)  │
│    └─(Đóng vòng hiệu suất kém)│    └─(Hydrazon hóa 1-pot)     │
└───────────────────────────────┴───────────────────────────────┘

---

Ứng dụng thực tế và triển khai

Khả năng ứng dụng thực tiễn

• Dược phẩm kháng khuẩn, kháng nấm: Nhóm chức hydrazon $-\text{CONHN=CH}-$ kết hợp nguyên tử Iod hoạt tính cao trên khung thơm giúp tăng cường khả năng xuyên thấu qua màng tế bào vi khuẩn Gram dương, Gram âm và vi nấm (Candida albicans), hỗ trợ phát triển thuốc điều trị da liễu và nhiễm khuẩn niêm mạc.
• Nông dược sinh học: Dẫn xuất $D_8$ (chứa dị vòng Furan) và $D_9$ (gốc Terpene Carvon) có tiềm năng lớn làm thuốc điều hòa sinh trưởng cây trồng, kích thích ra rễ và thuốc diệt ký sinh trùng/giun sán (nematodes) an toàn cho môi trường.

                      ┌──> Dược phẩm: Thuốc bôi kháng nấm, kháng khuẩn Gram (+)/(-)
                      │
Khung Hydrazon C4-Iod ┼──> Nông nghiệp: Chất kích thích sinh trưởng, diệt tuyến trùng
                      │
                      └──> Thú y: Hợp chất sát trùng vết thương, chống nhiễm trùng mô

Đánh giá hiệu quả kinh tế và lộ trình mở rộng (Scale-up)

• Giá trị kinh tế: Tận dụng nguồn tinh dầu hương nhu, tinh dầu sả, tinh dầu xạ hương bản địa tại Việt Nam với giá thành thô rẻ ($\approx 15 - 20\text{ USD/kg}$), chuyển hóa thành các hợp chất hóa dược có giá trị gia tăng gấp $30 - 50$ lần.
• Lộ trình triển khai:
  • Giai đoạn 1 (Phòng thí nghiệm): Tối ưu hóa phản ứng và giải phổ cấu trúc (Đã hoàn thành).
  • Giai đoạn 2 (In-vitro screening): Đánh giá nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) trên các chủng vi khuẩn chuẩn (E. coli, S. aureus, P. aeruginosa).
  • Giai đoạn 3 (Pilot scale): Nâng quy mô phản ứng lên thiết bị phản ứng thủy tinh $5 - 10\text{ L}$, khảo sát hệ số thu hồi dung môi tái sử dụng ($> 85%$).

---

Hạn chế và hướng phát triển

Hạn chế kỹ thuật

• Este etyl-4-iodothymyloxyaxetat có nhiệt độ sôi cao ($178^\circ\text{C}$ ở $12.4\text{ mmHg}$), dễ xảy ra hiện tượng nhiệt phân cục bộ nếu quá trình cất giảm áp không kiểm soát chuẩn xác áp suất.
• Phản ứng ngưng tụ giữa hydrazit (C) với các ketone cồng kềnh như Carvon đòi hỏi thời gian đun hồi lưu kéo dài ($13\text{ giờ}$) do hiệu ứng cản trở không gian của mạch nhánh terpene.

Hướng phát triển tiếp theo

1. Đóng vòng dị vòng sinh học: Sử dụng các hydrazon tổng hợp được để thực hiện phản ứng đóng vòng tạo dẫn xuất $1,3,4\text{-oxadiazol}$, $1,3,4\text{-thiadiazol}$ và $1,2,4\text{-triazol}$ nhằm tăng cường hoạt tính ức chế vi sinh vật.
2. Khảo sát QSAR và Molecular Docking: Nghiên cứu mô phỏng gắn kết phân tử giữa các dẫn xuất $D_1 - D_9$ với các protein đích enzyme của nấm và vi khuẩn để xác định cấu trúc tối ưu.

---

Đối tượng hưởng lợi

• Sinh viên & Học viên chuyên ngành Hóa học: Cung cấp tài liệu thực nghiệm chi tiết về cơ chế $S_EAr, S_N2, S_N2(CO)$, kỹ thuật bẫy nước Dean-Stark và phương pháp giải đoán phổ $^1\text{H-NMR}$, FT-IR chuẩn mực.
• Kỹ sư Hóa Dược & Nhà nghiên cứu: Hệ thống hóa các thông số tối ưu về dung môi, xúc tác base vô cơ $\text{K}_2\text{CO}_3$ và kỹ thuật oxy hóa xanh sử dụng $\text{H}_2\text{O}_2$.
• Doanh nghiệp Nông dược: Nguồn dữ liệu dẫn xuất tiềm năng để nghiên cứu các hoạt chất diệt khuẩn thực vật và điều hòa sinh trưởng thế hệ mới từ tinh dầu tự nhiên.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Yêu cầu kỹ thuật then chốt khi thực hiện phản ứng iod hóa Thymol là gì?

Cần duy trì nhiệt độ phản ứng nghiêm ngặt ở $30^\circ\text{C}$ và nhỏ giọt $\text{H}_2\text{O}_2\text{ 30%}$ thật chậm trong $1.5\text{ giờ}$. Nếu nhiệt độ vượt quá $35^\circ\text{C}$, $\text{H}_2\text{O}_2$ sẽ phân hủy nhanh thành $\text{O}_2$ và $\text{H}_2\text{O}$, làm mất khả năng oxy hóa $HI$, đồng thời gây thăng hoa thất thoát iod nguyên liệu.

2. Làm thế nào để chứng minh nguyên tử Iod thế vào vị trí C4 mà không phải vị trí khác?

Dựa vào phổ $^1\text{H-NMR}$ của hợp chất Axit 4-iodothymyloxyaxetic: trên vùng thơm chỉ xuất hiện đúng 2 mũi đơn (singlet) tại $\delta = 6.625\text{ ppm}$ ($\text{H}{(6)}$) và $\delta = 7.784\text{ ppm}$ ($\text{H}{(3)}$). Không có hiện tượng chẻ đôi spin-spin ($J = 0\text{ Hz}$), chứng tỏ 2 proton này nằm ở vị trí para đối xứng qua nhân thơm, khẳng định vị trí thế C4.

3. Tại sao chọn $\text{K}_2\text{CO}_3$ làm base trong phản ứng ete hóa thay vì $\text{Na}_2\text{CO}_3$ hay $\text{NaOH}$?

$\text{NaOH}$ tạo môi trường kiềm quá mạnh trong nước gây thủy phân nhóm este của $\text{ClCH}_2\text{COOC}_2\text{H}_5$. Trong dung môi hữu cơ axeton, $\text{K}_2\text{CO}_3$ có cation $\text{K}^+$ bán kính lớn, liên kết với ion phenolat lỏng lẻo hơn, giải phóng anion nucleophin tự do với mật độ hoạt tính cao hơn $\text{Na}_2\text{CO}_3$.

4. Tại sao nhiệt độ nóng chảy của Axit (1) cao hơn nhiều so với Este (B) và Hydrazit (C)?

Axit 4-iodothymyloxyaxetic ($T_{nc} = 124 - 126^\circ\text{C}$) tạo được liên kết hydro liên phân tử dạng dimer bền vững $(-\text{COOH}\cdots\text{HOOC}-)$ với năng lượng liên kết lớn, thể hiện qua dải hấp thụ rộng $2488 - 3200\text{ cm}^{-1}$ trên phổ FT-IR. Hydrazit (C) ($T_{nc} = 97 - 98^\circ\text{C}$) có liên kết hydro $-\text{NH}\cdots\text{O}=\text{C}-$ yếu hơn do độ âm điện của Nitơ nhỏ hơn Oxy.

5. Phương pháp xử lý Iod dư sau phản ứng tổng hợp 4-iodothymol?

Hỗn hợp sau phản ứng được rót vào nước lạnh và xử lý bằng dung dịch Natri bisulfit ($\text{NaHSO}_3\text{ 10%}$). Phản ứng khử: $$\text{I}_2 + \text{NaHSO}_3 + \text{H}_2\text{O} \rightarrow \text{NaHSO}_4 + 2\text{HI}$$ Phản ứng này giúp chuyển hoàn toàn $I_2$ dư màu nâu đỏ thành ion iodua tan trong nước, giúp tinh thể 4-iodothymol thô kết tinh trắng sạch.

---

Kết luận

Đồ án khóa luận đã giải quyết hoàn chỉnh chuỗi biến tính hóa học chọn lọc từ nguồn monoterpenoid tự nhiên Thymol thành chuỗi hợp chất giá trị cao 4-iodothymyloxiaxetohydrazon. Bằng việc kết hợp các giải pháp công nghệ tổng hợp tiên tiến (oxy hóa xanh bằng $\text{H}_2\text{O}_2$, ghép mạch Williamson dị thể, hydrazin phân chọn lọc), đề tài đã tổng hợp thành công 4 tiền chất chính và 9 dẫn xuất hydrazon mới với hiệu suất cao.

Kết quả phân tích phổ học ($^1\text{H-NMR}$, FT-IR, MS) đã cung cấp luận cứ khoa học vững chắc về mặt cấu trúc, mở ra tiềm năng ứng dụng to lớn trong việc phát triển các hoạt chất kháng sinh, kháng nấm và nông dược sinh học thế hệ mới từ nguồn dược liệu bản địa Việt Nam.

Trích đoạn nội dung tài liệu

:UA^ BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHAM THÀNH PHO HỒ CHÍ MINH v3. H es KHOA LUAN TOT NGHIEP CỬ NHÂN HOA HOC CHUYEN NGANH: HOA HỮU CƠ Dé tai: F „ TONG HỢP MỘT SỐ 4-IODOTHYMYLOXIAXETOHYDRAZON GVHD : Ths. Nguyễn Tiến Công TỊ*" SVTH : Nguyễn Thị Hoài Thu O Khoá học : 2002-2006 typ Khed (ude cất ughitp GUAD : Thee. Nguyin “ấu Cing MUC LUC MỤC TÀI ‹:ccc2tc2t06:20102G200Gi600160560200060%6026280680068@653uee 1 EO | Ga e.=e—==—=- 3 Sts 2) 62)| a 4 Pha: “TONG QUẦN tuc 2212010SG010536G226S/2SSUA0800ồgggiduagi 6 I.

GIỚI THIỆU VỀ THYMOL.2 222 4 22 2221141422122222512177172172/202 6 Bil CÓ (ÔNG 6662600 062s6xcc doi bi 2©sytoiLbtiE0x6 0194642256 6i6i44G36G01c4ÿ4425862/24626x2 6 1⁄2; Đồng GAea sss iii ication Mea ae ee ied 6 AO a =. Phương pháp xác định Thymo. Nguồn gốc thiên nhiên. 3E gu 442 xu cxg cc.8 IU, TEED CREAT 7 UF 0 00 m==m“““.

9 Hš TĨNH CHẾT HUA BI i sess inca ces caine nasi bt 10 HI. Phản ứng thé hydro của nhóm hyđroxy. Phản ứng thế nhóm hyđrOXy.- tt rsssetrike l6 HT. Pin Ging cla niên thờfỔsss.:<5—sc:<c2<ccccc{ e2 aï< 17 STEAM PEs Cire cory, WW aii saa ea a cae 22 A i || Dư aasemmm.

23 BI (| Fc a er er err 24 TV;1 TáchH OF tho Gh br sce si 0163066460x0614Äeeeiiixdxseiàkeasiyx 24 SAP as UN THẾ Gv. EaneinscnseeezsasaGseoraicczceseett6/5556604334//60210323054 24 W4 TẾ (Đo biiinioecckziteesxdiosioekaaloiedzaixpSasdbsioil 24 IV TUE Bay RWI ii c0À040292 025 6001026ax422X40/4xbdvb¿awg 25 | in.Ỷ==-==snt===sdi 27 BR TE THỰ NGHỆ a aisciccrcssccnssenesivcasccccnensttect abhi Suncom antennae 29 Í'SGBÔ THUC NGHIÊM G1262 gue earns 29 SU7TA: Nguyen Tht Hoad Thu L BY, THỤC NGHIỆMT: ¡cac ¿k60t0tttonogiG002200020Aa2000000á64060004E586001. Tổng hợp 4- iođothymol(A).- cá SH 1x21 1121 11x re 30 II. Tổng hợp este etylmonocloraxXetat.

--s- sen gsrsesresrrke 30 II. Tổng hợp este etyl-4-iodothymyloxyaxctat (B). Tổng hợp axit 4-iođothymyloxyaxetic (1) .-‹- 32 IL6: Tổng hợp các hyïa?on ‹:. 0080102 33 I7: 0M@Cđ6 OMG CHINY «se nes=enreeeenkisi Lee 38 lÚ Bể HN nh GÀ | eer 38 II.

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân, phổ khối lượng. KẾT QUA THẢO LUẬN. Tổng hợp 4- iođothymol (A). Tổng hợp este etylmonocloraXetak.----- 5+ ©cs>xx+xexerrexerkxrre 40 3.

Tổng hợp este etyl-4-iodothymyloxyaxetat (B). Tổng hợp axit 4-iođothymyloxyaxetic (Ï).---‹--- 46 6; TU BữD 666 HÿNEOW.«eeut/(0222 64) 124244611A026226046Xddc 48 PEM IV. KẾT LUẬN KIẾNNGHL.—SSễễieeense=esmuee 56 BI V: BHỤ IO LaaccncananiacicG0/00620060010i682Á0401460650/02120000/00ã 58 TÂYLIÊU THAM KHẢO.é02C2 02 C62234046406vs-crad 70 nw SUTH: 2iạuys Thi Woit Thu Khed (uậx tit «24. Đfạu “2 Cing LOI CAM ON Em xin chân thành cảm ơn quý Thầy Cô khoa hoá trường ĐHSPTPHCM đã tận tình đạy bảo, tạo điều kiện thuận lợi cho em hoàn thành khoá luận tốt nghiệp: “TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-IOĐOTHYMYLOXYAXETOHYĐRAZON".

Đặc biệt em gửi lời cảm ơn sâu sắc đến thầy Nguyễn Tiến Công đã trực tiếp hướng dẫn và giúp đỡ em trong suốt quá trình làm luận văn. Em xin gửi những lời chúc tốt đẹp nhất đến tất cả mọi người.HCM, ngày L5 Thang 5 năm 2006 Sinh viên thực hiện Kí tên Nguyễn Thị Hoài Thu S122: Nguyin The 7#oà¿ “7 3 Khad (4x cốt aghii~p GVHD : Th. Nguyln Vika Cing LOI NÓI ĐẦU Từ xưa, tinh dầu đã được biết đến và sử dụng trong nhiễu lĩnh vực. Ngày nay, tinh dau lại càng giữ vai trò quan trọng trong cuộc sống cũng như trong khoa học kĩ thuật, công nghiệp.

Con người sử dụng tỉnh dầu làm hương liệu dùng trong ngành nước hoa, xà phòng, thực phẩm, làm dược phẩm va các lĩnh vực khác nữa. Trong thiên nhiên, tỉnh dầu được gặp chủ yếu ở giới thực vật bậc cao, còn ở động vật thì rất hiếm. Từ mỗi loại tinh dầu người ta chiết xuất ra được nhiều thành phan hoá học quan trọng có giá trị kinh tế cao. Thymol là một thành phần hoá học chính trong nhiều loại tỉnh dầu.

Nó có rất nhiều ứng dụng trong y học, công nghiệp dược liệu, nông nghiệp và trong hoá học. Ngày nay, với trình độ khoa học kĩ thuật ngày càng phát triển, các nhà khoa học đã biết cách chuyển hoá những thành phẩn hoá học trong tinh dầu nói chung và Thymol nói riêng thành nhiều hợp chất quý giá hơn, có nhiều lợi ích hơn và phục vụ tốt hơn cho cuộc sống. Trong các để tài nghiên cứu trước đây, Thymol đã được nghiên cứu chuyển hoá theo hướng tạo ra axit thymyloxiaxetic, sau đó este hoá bằng etanol; cho este tác dụng với hyđrazin hydrat 80% thu được thymyloxiaxetohyđrazit; thực hiện ngưng tụ hyđrazit với các hợp chất cacbony] tạo hyđrazit thế, từ đó thực hiện đóng vòng. Theo các nghiên cứu cho thấy axit, este, hydrazit, hydrazit thế và các sản phẩm đóng vòng xuất phát từ Thymol đa số có nhiều hoạt tính sinh học tốt.

Tuy nhiên, từ Thymol chuyển thành 4-iođothymol, sau đó thực hiện các bước chuyển hoá như trên và khảo sát hoạt tính sinh học thì chưa thấy nghiên cứu. Vì vậy, với mong muốn góp thêm vào việc nghiên cứu chuyển hoá tinh dầu ở Việt Nam, chúng tôi đã tiến hành thực hiện để tài: “TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-IOĐOTHYMYLOXIAXETOHYĐRAZON”". S122: ?ạgbx Thi Wadi Phu 4 Khed ludnu cất ughiife GUAD : Th. Nouyin Titn Cing Mục tiêu của để tài là: + Từ Thymol tổng hợp 4-iođothymol, từ đó tổng hợp axit, este, hydrazit và hyđrazit thế.

+ Nghiên cứu cấu trúc các sản phẩm đã tổng hợp được. SUPA: Uguyin Thi oat Thu 5 #444 (uậ« tét «x¿Á¿@“ GUAD : Th. Uguyin “7ếx Cing Phần I. GIỚI THIỆU VỀ THYMOL L1.

Tên gọi Thymol theo đanh pháp IUPAC là 2-isopropyl-S-metylphenol. Ngoài ra người ta còn gọi thymol bằng một số tên khác như: 5-metyl-2-(1-metyletyl)phenol; 6-isopropyÌ-m-crezol; 3-hydroxy-p-xymen; 4-isopropyl-3-hyđroxytoluen; |-hydroxy -2-isopropyl-5-metylbenzen; thyme camphor; axit thymic. '"', Theo một số tài liệu Tiếng Việt, Thymol còn được gọi là Tymol, Timol hay thimol !3“\, Công thức phân tử : C;oH,„O Khối lượng phân tử : 150 đvC Công thức cấu tạo : 1. Đồng phân Thymol có nhiều déng phân.

Một đồng phân hay gặp của Thymol là Carvacrol hay isopropyl-o-crezol. Carvacrol là chất lỏng không màu, sôi ở 273°C. Nó có tính chất hoá học gần giếng Thymol. Cấu tạo Do trong phân tử Thymol có một nhóm hydroxy liên kết trực tiếp với cacbon của nhân thơm nên Thymol là một hợp chất dạng phenol.

Ngoài ra trong phân tử S122: 2fạugix Thi 7eà¿ Thu 6 Khod (uậ« cất nghtifs 41247 : Th. Teugỗu Tin Cing Thymol còn có các nhóm thé ankyl no: một nhóm metyl ở vị tri số 5 và một nhóm isopropyl ở vị trí số 2. Chính vì vậy, giữa nhân thơm và các nhóm thế sẽ có tác động qua lại lẫn nhau: > Ảnh hưởng của nhân thơm lên nhóm hydroxy: nhân thơm kéo cặp electron p trên oxy vé phía mình bởi hiệu ứng -C; đây là nguyên nhân khiến proton của nhóm hyđroxy trở nên linh động, dễ tách ra và Thymol có tính axit yếu. > Ảnh hưởng của các nhóm thế đến nhân thơm: Do ảnh hưởng của nhóm metyl, isopropyl gây hiệu ứng cảm ứng +l tác động đến nhân thơm, mặt khác ảnh hưởng của hiệu ứng liên hợp p-x của nhóm hydroxy! và nhân thơm mà mật độ electron của nhân thơm được tăng lên.

Do đó, phần nhân thơm của Thymol dễ bị tấn công bởi các tác nhân electrophin hoặc bởi các chất oxy hoá so với các nguyên tử cacbon của rượu hoặc hyđrocacbon thơm. Trong ba nhóm metyl, isopropyl, hydroxy thì nhóm hydroxy sẽ định hướng phản ứng thế electrophin vào vị trí octo và para. yec VỆ GvGA 4. Phương pháp xác định Thymol L4.

Định tính Thymol tổn tại dạng tỉnh thể lớn, không màu, có mùi thơm đặc trưng của rau mùi. Thymol không bị ảnh hưởng bởi ánh sáng. Trong rượu nó không có tính quang hoạt, không tạo màu với FeCl;. Dung dịch Thymol trong nước sẽ trở nên đục khi thêm nước brom, nhưng không có tỉnh thể hình thành.

Khi có sự tiếp xúc Thymol với mentol, camphor hoặc phenol sẽ xảy ra sự hoá lỏng. Hoà tan một tỉnh thể nhỏ Thymol trong dung dịch gồm | ml axit axetic băng, 0,3ml H;SO,, 0,05ml HNO; đậm đặc thì sẽ thu được dung dịch hơi xanh. Dun cách thủy ống nghiệm chứa lg S224: Nguyin Phi Wort Tha 7 Thymol, 5ml dung dịch NaOH 10% thu được dung dịch không màu, thêm tiếp vài giọt CCl, và lắc đều thì thu được dung dịch màu tím. Dun ống nghiệm chứa 0,01g Thymol, 0,01g KOH, Iml CCl, sẽ thu được dung dịch màu đỏ tia ie 1.

Dinh lượng Tiến hành định lượng Thymol bằng phương pháp đo brom giống như Phenol. Dựa vào phản ứng của Brom với Thymol tạo 2,6-dibromothymol có màu trắng đục (Brom là do HCI giải phóng từ hỗn hợp KBr và KBrO;). 1 ml dung dich KBrO; 0,1 N tương ứng với 0,003755 g Thymol. Hàm lượng Thymol trong chế phẩm không được dưới 99% !°Ì, L5.

Nguồn gốc thiên nhiên Năm 1719, Caspar Newmann tìm thấy Thymol trong tinh dầu xạ hương (thyme). Lallemand tinh chế và đặt tên Thymol Í!?!9!, Thymol là một trong những thành phần chính trong tinh dầu của các chi: Thymus, Cunila, Mentha, Origanum thuộc họ Hoa Môi hay họ Bạc Hà!”?!, Ham lượng Thymol trong một số cây như sau: Ở nước ngoài: cây Pletranthus tenuiflorus 85,3%, tinh dầu húng tây hay cây Thymus vulgaris của Ấn Độ 60,1%, của Tây Ban Nha 51%, tỉnh dầu Mola japonica 50%, tỉnh dầu kinh giới ô hay Origanum vulgare 50%, hương nhu trắng hay Ocimun grassimum 40 + 45%. Ở Việt Nam: cây men rượu hay kinh giới núi 44%"!, tỉnh dấu xạ hương 16,55 + 38,24%, hoa quýt 22,3%, cây nghệ 1,7%, cây thì là 0,62%, nhân trần 0,12% (54| S1??2%⁄: Nguyen The 7Uod¿ “7é« 8 2444 tude cất «e4¿Z^ 4122 : Th. Đfauglx “2x Cing II.

TÍNH CHAT VAT LÝ Thymol là một dạng phenol kết tính trong tự nhiên. Thymol tồn tại ở dạng tinh thể không màu, trong suốt, có mùi thơm hắc của tinh dầu xạ hương, vị cay nóng. Thymol có hại nếu nuốt, hít hay thấm qua da; tránh tiếp xúc trực tiếp với mắt. Độ tan của Thymol trong nước (1:1500), trong glyxerin (1:190), xăng, ete dau hod (1:6), rượu etylic (8:3), ete (8:3), CCl, (8:5), axit axetic băng (4:3).

tan tốt 1161 trong dầu paraphin, dung dich propylen glycol, benzen, etylen glycol. Một số hằng số vật lý của Thymol độ tinh khiết 99%" '9) Nhiệt độ nóng chảy 49 + 51,5°C (760mmHg) dTM, = 0,9257g/cm” TY trong dTM, = 0,969 g/cm’ SUTH: Uguyin Thi Wadi Thu 9 Il. TÍNH CHẤT HOÁ HỌC Do cấu tạo có nhóm hydroxy, metyl, isopropyl gắn trực tiếp với vòng thơm nên Thymol có những phản ứng hoá học tiêu biểu sau: Y Phản ứng thé hydro của nhóm hydroxy. * Phản ứng thế nhóm hydroxy.

* Phản ứng của phần nhân thơm. * Phản ứng thế vào nhóm metyl, isopropyl. Phản ứng thế hydro của nhóm hydroxy Do liên kết O-H phân cực mạnh về phía nguyên tử oxi (do oxi có độ âm điện lớn) và chịu ảnh hưởng hút electron của vòng benzen, nên nguyên tử hyđro trong nhóm OH rất dễ bị thay thế bởi các nguyên tử hay nhóm nguyên tử khác. Có lẽ chính nhờ khả năng phản ứng cao của nhóm OH mà nhiều tác giả đã tập trung nghiên cứu theo hướng này.

Tạo Thymolat Thymol có tính axit yếu hơn so với axit cacboxylic và cả axit cacbonic, Thymol không làm đổi màu quỳ tím thành đỏ.