Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu
Thymol (2-isopropyl-5-metylphenol) là một hợp chất monoterpenoid phenol có nhiều trong tinh dầu của các loài thực vật thuộc họ Hoa Môi (Lamiaceae) như chi Thymus, Cunila, Mentha, Origanum. Tại Việt Nam, thymol được tìm thấy với hàm lượng đáng kể trong tinh dầu cây men rượu (khoảng 44%), xạ hương (16,55% – 38,24%), hoa quýt (22,3%), nghệ (1,7%), thì là (0,62%) và nhân trần (0,12%). Nhờ cấu trúc hóa học đặc trưng mang nhóm hydroxy phenolic gắn trên nhân thơm cùng hai nhóm thế ankyl, thymol có khả năng sát trùng, chống nấm và diệt vi khuẩn Gram âm lẫn Gram dương mạnh hơn phenol thông thường, đồng thời ít gây độc và ít kích ứng mô hơn.
Trong các nghiên cứu chuyển hóa tinh dầu trước đây, nhóm hydroxy của thymol thường được biến tính hóa học thông qua phản ứng tạo ete với axit monocloraxetic hoặc este etyl monocloraxetat để hình thành axit thymyloxiaxetic và este etyl thymyloxyaxetat. Từ este này, phản ứng hydrazin phân tạo ra thymyloxiaxetohydrazit, tiếp tục ngưng tụ với các hợp chất cacbonyl để tổng hợp hydrazit thế và đóng vòng tạo các dị vòng sinh học như 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-triazol hoặc 1,3,4-thiadiazol. Các dẫn xuất này đều thể hiện hoạt tính sinh học phong phú như điều hòa sinh trưởng thực vật, kháng khuẩn và diệt ký sinh trùng. Tuy nhiên, hướng nghiên cứu đưa thêm nhóm thế halogen (cụ thể là iod) vào nhân thơm của thymol để tạo 4-iodothymol, sau đó thực hiện chuỗi chuyển hóa thành este, axit, hydrazit và các hydrazon tương ứng vẫn chưa được khảo sát đầy đủ.
Xuất phát từ thực tế đó, đề tài khóa luận cử nhân hóa học "Tổng hợp một số 4-iodothymyloxiaxetohydrazon" được thực hiện nhằm giải quyết các mục tiêu và nhiệm vụ nghiên cứu sau:
- Từ nguyên liệu ban đầu là thymol, tiến hành tổng hợp dẫn xuất 4-iodothymol;
- Từ 4-iodothymol, tổng hợp este etyl-4-iodothymyloxyaxetat và thủy phân tạo axit 4-iodothymyloxyaxetic;
- Chuyển hóa este etyl-4-iodothymyloxyaxetat thành 2-(4-iodothymyloxi)axetohydrazit bằng phản ứng với hydrazin hydrat;
- Ngưng tụ hydrazit thu được với các hợp chất cacbonyl khác nhau (anđehit thơm, anđehit dị vòng, xeton thơm và tecpen xeton) để tổng hợp một dãy các 4-iodothymyloxiaxetohydrazon mới;
- Nghiên cứu cấu trúc hóa học và các hằng số vật lý của các hợp chất trung gian và sản phẩm tổng hợp được.
Đối tượng nghiên cứu của đề tài là thymol tự nhiên và các dẫn xuất chuyển hóa mang nhóm thế 4-iod. Phạm vi thực nghiệm bao gồm quy trình tổng hợp hữu cơ tại phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh (giai đoạn 2002 – 2006); khảo sát nhiệt độ nóng chảy bằng ống Thiele; phân tích phổ hồng ngoại (IR) tại phòng máy phân tích Trường Đại học Dược Thành phố Hồ Chí Minh; đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$) và phổ khối lượng (MS) tại Viện Hóa học thuộc Viện Khoa học Việt Nam tại Hà Nội.
Cơ sở lý thuyết và phương pháp thực nghiệm
Nền tảng lý thuyết của khóa luận dựa trên đặc tính cấu tạo và phản ứng hữu cơ của hợp chất dạng phenol có các nhóm thế ankyl:
- Ảnh hưởng tương hỗ trong phân tử: Nhóm hydroxy (-OH) liên kết trực tiếp với vòng benzen có cặp electron p liên hợp với hệ electron $\pi$ của nhân thơm (hiệu ứng $+C$), làm tăng mật độ electron ở các vị trí octo và para, đồng thời làm liên kết O-H phân cực mạnh (hiệu ứng $-C$ của nhân thơm đối với nhóm OH), khiến proton dễ phân ly tạo tính axit yếu. Hai nhóm thế ankyl no là metyl (tại C5) và isopropyl (tại C2) gây hiệu ứng cảm ứng dương ($+I$), tiếp tục đẩy electron vào nhân thơm. Do vị trí octo cạnh nhóm isopropyl chịu hiệu ứng cản trở không gian lớn, các tác nhân electrophin có xu hướng tấn công chọn lọc vào vị trí para (C4) so với nhóm hydroxy.
- Cơ chế thế electrophin vào nhân thơm ($S_E\text{Ar}$): Phản ứng iod hóa thymol sử dụng tác nhân $I_2$ kết hợp với chất oxy hóa hydro peoxit ($H_2O_2$) trong môi trường metanol – axit axetic. Iod nguyên tố hoạt động kém và phản ứng tạo ra axit HI có tính khử mạnh làm cân bằng dễ chuyển dịch ngược lại. Sự có mặt của $H_2O_2$ đóng vai trò oxy hóa HI sinh ra tái tạo lại $I_2$, vừa chuyển dịch cân bằng về phía tạo sản phẩm, vừa tiết kiệm một nửa lượng iod thực tế.
- Cơ chế thế nucleophin lưỡng phân tử ($S_N2$): Phản ứng tổng hợp este etyl-4-iodothymyloxyaxetat diễn ra theo phương pháp Williamson. Anion 4-iodothymolat đóng vai trò là tác nhân nucleophin tấn công vào cacbon mang halogen của este etyl monocloraxetat trong dung môi axeton khan với sự có mặt của bazơ $K_2CO_3$.
- Cơ chế thế nucleophin vào nhóm cacbonyl ($S_N2(\text{CO})$):
- Phản ứng este hóa Fischer giữa axit monocloraxetic và etanol với xúc tác axit sunfuric đặc, sử dụng bẫy tách nước để nâng cao hiệu suất.
- Phản ứng thủy phân este etyl-4-iodothymyloxyaxetat bằng dung dịch kiềm KOH tạo muối kali, sau đó axit hóa bằng axit clohydric để thu hồi axit 4-iodothymyloxyaxetic ở dạng tinh thể rắn.
- Phản ứng hydrazin phân este bằng hydrazin hydrat trong dung môi etanol hồi lưu tạo ra 2-(4-iodothymyloxi)axetohydrazit.
- Cơ chế cộng - tách nucleophin ($A_N + E$): Phản ứng ngưng tụ giữa hydrazit và các hợp chất cacbonyl ($RCOR'$) diễn ra qua hai giai đoạn: giai đoạn cộng nucleophin của nhóm $-NH_2$ vào nhóm cacbonyl tạo hợp chất trung gian carbinolamin, sau đó là giai đoạn tách nước tạo liên kết đôi azometin ($>C=N-NH-$) đặc trưng của hydrazon.
Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm bao gồm:
- Tổng hợp hóa học trong pha lỏng có kiểm soát nhiệt độ, hồi lưu và khuấy từ;
- Phương pháp tách, chiết lỏng - lỏng bằng ete hoặc benzen, làm khan bằng $CaCl_2$, chưng cất thường và chưng cất áp suất giảm;
- Tinh chế sản phẩm bằng phương pháp kết tinh lại trong các hệ dung môi đơn hoặc hỗn hợp (n-hexan, $CCl_4$, benzen, rượu – dioxan, rượu – nước);
- Xác định điểm nóng chảy của các chất rắn bằng ống Thiele với chất truyền nhiệt là glyxerin;
- Xác định cấu trúc bằng phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FT-IR) trên mẫu đo ép viên KBr;
- Xác minh cấu trúc hóa học chi tiết bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1\text{H-NMR}$) và phổ khối lượng (MS).
Nội dung chính theo từng phần và chương
Phần I. Giới thiệu về thymol
Phần tổng quan hệ thống hóa các tư liệu khoa học về thymol:
- Tên gọi, đồng phân và cấu tạo: Tên IUPAC là 2-isopropyl-5-metylphenol (công thức phân tử $C_{10}H_{14}O$, khối lượng phân tử 150 đvC). Đồng phân vị trí tự nhiên phổ biến là carvacrol (2-metyl-5-isopropylphenol, nhiệt độ sôi 273°C).
- Tính chất vật lý và phương pháp định tính, định lượng: Tinh thể trong suốt không màu, nóng chảy ở 49 – 51,5°C, tỷ trọng $d^{20}_4 = 0,969\text{ g/cm}^3$, tan ít trong nước (1:1500), tan tốt trong dung môi hữu cơ. Định tính thông qua phản ứng màu với hỗn hợp axit axetic băng – $H_2SO_4$ – $HNO_3$ tạo dung dịch hơi xanh, hoặc đun với NaOH và $CCl_4$ cho màu tím, với KOH và $CCl_4$ cho màu đỏ tía. Định lượng bằng phương pháp chuẩn độ brom (đo lượng brom dư giải phóng từ hỗn hợp $KBr$ và $KBrO_3$, 1 ml $KBrO_3$ 0,1N tương đương 0,003755 g thymol).
- Tính chất hóa học: Trình bày bốn nhóm phản ứng cơ bản gồm:
- Thế hydro của nhóm hydroxy (tạo thymolat với kiềm, tạo ete Williamson, este hóa với clorua axit theo phương pháp Schotten-Baumann, phản ứng với $PCl_3$ hay $(C_6H_5)_5Sb$);
- Thế nhóm hydroxy (bằng halogen nhờ $PBr_5$, bằng nhóm nitril nhờ $Zn(CN)_2/AlCl_3$, hoặc khử hydro bằng $P_2S_5$ tạo p-xymen);
- Phản ứng ở nhân thơm (hydro hóa xúc tác tạo menthol và các đồng phân; halogen hóa; nitroso hóa tạo 4-nitrosothymol; ankyl hóa; ngưng tụ tạo chất chỉ thị màu như thymol xanh, thymol phtalein; oxy hóa bằng $Ce(ClO_4)_4$ tạo thymoquinon);
- Phản ứng ở mạch nhánh ankyl (nhiệt phân với $P_2O_5$ tạo m-crezol, ankyl hóa với 2-metylpropen tạo dẫn xuất inden).
- Phương pháp điều chế và ứng dụng: Tách thymol từ tinh dầu xạ hương bằng chưng cất phân đoạn hoặc kiềm hóa; tổng hợp công nghiệp từ m-crezol qua phản ứng ankyl hóa với ancol isopropylic (xúc tác Mg/Al ở 400°C) hoặc propen (xúc tác zeolit ở 300°C); tổng hợp từ menthon hoặc p-xymen. Các ứng dụng chính gồm sát trùng y tế, điều chế dung dịch Gartman giảm đau nha khoa, bảo quản chống thối rữa mô, sản xuất hương liệu, thuốc trừ sâu bệnh nông nghiệp và hóa chất chỉ thị axit - bazơ.
Phần II. Kỹ thuật thực nghiệm
Phần này mô tả chi tiết phương trình phản ứng, hóa chất và quy trình tiến hành cho từng giai đoạn tổng hợp:
- Tổng hợp 4-iodothymol (A): Hòa tan 10 g thymol trong hỗn hợp 30 g $CH_3OH$ và 20 g $CH_3COOH$, cho 8,43 g $I_2$, nhỏ từ từ 10 g dung dịch $H_2O_2$ 30% trong 1,5 giờ ở nhiệt độ duy trì 30°C, khuấy tiếp 1,5 giờ. Khử $I_2$ dư bằng 100 ml dung dịch $NaHSO_3$ 10%, rửa nước, để đông đặc và kết tinh lại trong n-hexan.
- Tổng hợp este etyl monocloraxetat: Đun hồi lưu hỗn hợp 15 g axit monocloraxetic, 20 ml etanol, 20 ml benzen và 5 ml $H_2SO_4$ đặc trên hệ có ống bẫy tách nước. Sau phản ứng, trung hòa axit bằng $Na_2CO_3$, rửa dung dịch NaCl bão hòa, làm khan bằng $CaCl_2$, cất loại benzen ở 80°C và thu este tinh khiết ở 143°C.
- Tổng hợp este etyl-4-iodothymyloxyaxetat (B): Phản ứng giữa 24,09 g 4-iodothymol, 11,48 ml etyl monocloraxetat và 17,4 g $K_2CO_3$ khan trong 174 ml axeton ở nhiệt độ 80 – 100°C trong 6 giờ. Tách lấy este bằng ete, rửa muối, làm khan và chưng cất phân đoạn ở 178°C dưới áp suất giảm 12,4 mmHg.
- Tổng hợp axit 4-iodothymyloxyaxetic (1): Thủy phân este B bằng dung dịch KOH đun cách thủy hồi lưu 2 – 3 giờ, để nguội và axit hóa bằng dung dịch HCl. Axit tách ra dạng sệt, rửa sạch bằng nước lạnh để đóng rắn và kết tinh lại trong n-hexan.
- Tổng hợp 2-(4-iodothymyloxi)axetohydrazit: Đun hồi lưu este B với dung dịch hydrazin hydrat 50% trong etanol (tổng thể tích 15 ml, chia làm ba đợt: 5 ml ban đầu đun 1 giờ, thêm 5 ml đun 1 giờ, thêm 5 ml đun tiếp 4 giờ). Đuổi bớt dung môi, làm nguội thu kết tủa và kết tinh lại trong $CCl_4$.
- Tổng hợp dãy hydrazon ($D_1$ đến $D_{10}$): Cho hydrazit phản ứng với các anđehit hoặc xeton trong etanol tuyệt đối đun hồi lưu cách thủy trong khoảng 2 giờ (riêng carvon đun 13 giờ). Các sản phẩm thô được tách và kết tinh lại trong các hệ dung môi thích hợp.
Phần III. Kết quả và thảo luận
Nội dung tập trung vào biện luận cơ chế hóa học, phân tích điều kiện tối ưu và chứng minh cấu trúc sản phẩm:
- Tổng hợp 4-iodothymol: Giải thích phản ứng thế $S_E\text{Ar}$ định hướng para. Làm rõ vai trò của chất oxy hóa $H_2O_2$ trong việc tái tạo $I_2$ từ HI, giúp phản ứng diễn ra hoàn toàn mà chỉ cần dùng một nửa lượng $I_2$ lý thuyết ($2\text{HI} + H_2O_2 \rightarrow I_2 + 2H_2O$). Nhiệt độ phản ứng khống chế ở 30°C nhằm ngăn $H_2O_2$ tự phân hủy và hạn chế thăng hoa của iod. Tinh thể hình kim màu trắng thu được có $T_{nc} = 64 - 66^\circ C$. Phổ IR ghi nhận vân hấp thụ O-H phenol ở 3396,4 $\text{cm}^{-1}$ và C-H no ở 2962,5 và 2923,9 $\text{cm}^{-1}$.
- Tổng hợp este etyl monocloraxetat: Biện luận phản ứng este hóa thuận nghịch $S_N2(\text{CO})$. Xúc tác $H_2SO_4$ đặc đóng vai trò proton hóa nhóm cacbonyl làm tăng tính electrophin của nguyên tử cacbon, đồng thời hút nước. Phân tích nguyên nhân không dùng dư thừa axit vô cơ vì proton sẽ tấn công cặp electron tự do của rượu, làm mất tính nucleophin ($C_2H_5OH + H^+ \rightarrow C_2H_5OH_2^+$). Kỹ thuật dùng dư etanol, phối hợp dung môi benzen và lắp bộ tách nước giúp kéo cân bằng chuyển dịch hoàn toàn sang phía tạo este.
- Tổng hợp este etyl-4-iodothymyloxyaxetat: So sánh hai phương án tổng hợp và chứng minh tính ưu việt của con đường đi từ 4-iodothymol với este etyl monocloraxetat (thay vì đi từ axit monocloraxetic do muối 4-iodothymolat khó tan trong nước, hỗn hợp bị phân lớp và khó tinh chế). Việc lựa chọn $K_2CO_3$ thay cho $Na_2CO_3$ được lý giải bằng bán kính ion $K^+$ lớn hơn, mật độ điện tích nhỏ hơn, làm liên kết giữa $ArO^-$ và cation kim loại phân ly tốt hơn, tạo nồng độ tác nhân nucleophin tự do cao hơn. Dung môi axeton giúp hòa tan các cấu tử hữu cơ và dễ loại bỏ hoàn toàn bằng cách hòa tan vào nước sau phản ứng. Sản phẩm là chất lỏng sánh màu nâu đỏ, cất ở 178°C / 12,4 mmHg. Trên phổ IR, xuất hiện vân hấp thụ C=O este rất mạnh ở 1739,7 $\text{cm}^{-1}$, mất hoàn toàn dải hấp thụ O-H phenol ở 3100 – 3500 $\text{cm}^{-1}$.
- Tổng hợp axit 4-iodothymyloxyaxetic: Axit được điều chế nhằm đối chứng và kiểm tra cấu trúc của este lỏng khó kết tinh. Tinh thể màu trắng có $T_{nc} = 124 - 126^\circ C$ (cao hơn este do tạo liên kết hydro liên phân tử mạnh). Phổ IR cho thấy vân C=O dịch chuyển về 1737,7 và 1712,7 $\text{cm}^{-1}$, đồng thời xuất hiện dải hấp thụ rộng của nhóm O-H axit trong khoảng 2488 – 3200 $\text{cm}^{-1}$. Trên phổ $^1\text{H-NMR}$, các tín hiệu proton được quy kết chính xác:
- Pic đôi ở 1,197 – 1,211 ppm (6H, $-CH(CH_3)_2$);
- Pic đơn ở 2,372 ppm (3H, $-CH_3$ gắn vào nhân thơm);
- Đa pic ở 3,2 ppm (1H, proton metin $-CH(CH_3)_2$);
- Pic đơn ở 4,668 ppm (2H, nhóm $-O-CH_2-COOH$);
- Hai pic đơn độc lập tại 7,784 ppm (1H) và 6,625 ppm (1H) thuộc về hai proton trên nhân benzen. Việc hai proton thơm đều xuất hiện ở dạng pic đơn (singlet), không có tương tác chẻ spin-spin chứng minh hai proton này ở vị trí para với nhau, khẳng định phản ứng thế iod đã diễn ra chọn lọc tại vị trí số 4 của thymol.
- Tổng hợp 2-(4-iodothymyloxi)axetohydrazit: Phản ứng hydrazin phân cần môi trường kiềm yếu. Nếu môi trường axit, hydrazin bị proton hóa làm mất tính nucleophin; nếu kiềm quá mạnh este sẽ bị thủy phân cạnh tranh. Việc chia nhỏ lượng hydrazin hydrat làm ba lần nhằm hạn chế môi trường kiềm mạnh cục bộ. Sản phẩm có $T_{nc} = 97 - 98^\circ C$. Phổ IR ghi nhận vân C=O amit dịch chuyển về 1678 $\text{cm}^{-1}$, xuất hiện vân hấp thụ nhọn của nhóm $-NH_2$ ở 3313,5 $\text{cm}^{-1}$ và nhóm $-NH-$ ở 3205,5 và 3274,9 $\text{cm}^{-1}$.
- Tổng hợp dãy hydrazon: Phản ứng ngưng tụ giữa hydrazit và các hợp chất cacbonyl được giải thích qua cơ chế cộng xúc tác axit hoặc bazơ kèm giai đoạn tách nước. Khóa luận thảo luận chi tiết về điều kiện kết tinh lại của 10 dẫn xuất mới thu được.
Kết quả và đóng góp
Khóa luận đã hoàn thành chuỗi tổng hợp thực nghiệm đa bước từ thymol tự nhiên, thu được 4 tiền chất trung gian và tổng hợp thành công 10 dẫn xuất hydrazon mới. Toàn bộ các chất đều được xác định điểm nóng chảy và kiểm tra độ tinh khiết.
Bảng số liệu hóa lý và điều kiện kết tinh của các hợp chất tổng hợp trong đề tài:
| STT |
Tên hợp chất / Ký hiệu |
Tác nhân cacbonyl phản ứng |
Hình dạng và màu sắc |
Nhiệt độ nóng chảy ($^\circ\text{C}$) |
Dung môi kết tinh lại |
| 1 |
4-Iodothymol (A) |
— |
Tinh thể hình kim, màu trắng |
64 – 66 |
n-Hexan |
| 2 |
Este etyl monocloraxetat |
— |
Chất lỏng không màu ($T_s = 143^\circ\text{C}$) |
— |
Chưng cất thường |
| 3 |
Este etyl-4-iodothymyloxyaxetat (B) |
— |
Chất lỏng sánh, màu nâu đỏ |
$T_s = 178$ (12,4 mmHg) |
Chưng cất áp suất giảm |
| 4 |
Axit 4-iodothymyloxyaxetic (1) |
— |
Tinh thể hình kim, màu trắng |
124 – 126 |
n-Hexan |
| 5 |
2-(4-Iodothymyloxi)axetohydrazit |
— |
Tinh thể hình kim, không màu |
97 – 98 |
$CCl_4$ |
| 6 |
Dẫn xuất hydrazon $D_1$ |
Benzanđehit ($C_6H_5CHO$) |
Hình kim, màu trắng |
161 – 163 |
Rượu : Đioxan (3:1) |
| 7 |
Dẫn xuất hydrazon $D_2$ |
2-Nitrobenzanđehit ($2\text{-NO}_2C_6H_4CHO$) |
Dạng hạt, màu vàng chanh |
196 – 197 |
Rượu : Đioxan (3:1) |
| 8 |
Dẫn xuất hydrazon $D_3$ |
3-Nitrobenzanđehit ($3\text{-NO}_2C_6H_4CHO$) |
Dạng hạt, màu vàng nhạt óng ánh |
149 – 150 |
Rượu : Nước (5:1) |
| 9 |
Dẫn xuất hydrazon $D_4$ |
4-Metoxibenzanđehit ($4\text{-CH}_3OC_6H_4CHO$) |
Hình kim, màu trắng |
168 – 169 |
Rượu : Đioxan (3:1) |
| 10 |
Dẫn xuất hydrazon $D_5$ |
2-Hydroxibenzanđehit ($2\text{-HOC}_6H_4CHO$) |
Dạng hạt, màu trắng |
166 – 167 |
Benzen |
| 11 |
Dẫn xuất hydrazon $D_6$ |
4-Clorobenzanđehit ($4\text{-ClC}_6H_4CHO$) |
Màu trắng (hiệu suất 34%) |
183 – 184 |
Rượu : Đioxan (9:4) |
| 12 |
Dẫn xuất hydrazon $D_7$ |
4-(Dimetylamino)benzanđehit |
Dạng hạt tròn, màu trắng |
176 – 177 |
Benzen |
| 13 |
Dẫn xuất hydrazon $D_8$ |
Furfural (Furan-2-cacboxanđehit) |
Màu trắng |
155 |
Rượu : Đioxan (2:1) |
| 14 |
Dẫn xuất hydrazon $D_9$ |
Carvon |
Dạng hạt nhỏ mịn, màu trắng |
112 – 114 |
Rượu : Nước (5:1) |
| 15 |
Dẫn xuất hydrazon $D_{10}$ |
Axetophenon |
Hình kim, màu trắng |
184 – 185 |
Rượu : Đioxan (3:1) |
Về mặt đóng góp khoa học, đề tài đã phát triển một quy trình tổng hợp hữu cơ thực nghiệm nhiều bước đi từ nguồn thymol tự nhiên, làm sáng tỏ tính chọn lọc vị trí para trong phản ứng thế electrophin của hợp chất monoterpenoid phenol khi có mặt chất oxy hóa $H_2O_2$. Khóa luận cung cấp các dữ kiện phổ nghiệm thực nghiệm ($^1\text{H-NMR}$, IR) có giá trị định danh cao, chứng minh sự tồn tại của nhóm thế iod ở vị trí số 4 cũng như liên kết hydrazon azometin ($>C=N-NH-$), làm phong phú thêm dãy hợp chất chuyển hóa từ tinh dầu tại Việt Nam.
Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp
Theo phạm vi thực hiện của văn bản, nghiên cứu còn một số giới hạn thực tế:
- Đề tài tập trung chủ yếu vào công tác tổng hợp hóa học, tinh chế và xác định cấu trúc vật lý - phổ học; chưa tiến hành khảo sát và đánh giá hoạt tính sinh học thực nghiệm (như thử nghiệm in vitro hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn Gram dương, Gram âm hay khả năng ức chế sinh trưởng vi sinh vật) của các hydrazon tạo thành;
- Hiệu suất của một số phản ứng chưa được định lượng đầy đủ cho tất cả các dẫn xuất; một số phản ứng có hiệu suất còn khiêm tốn (như dẫn xuất $D_6$ đạt 34%) hoặc quá trình chưng cất áp suất giảm este etyl-4-iodothymyloxyaxetat bị phân hủy một phần do nhiệt độ sôi cao (178°C ở 12,4 mmHg).
Hướng phát triển tiếp theo được đề xuất:
- Tiến hành thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm và hoạt tính sinh học trên các chủng vi sinh vật đối với dãy 10 hydrazon đã tổng hợp;
- Sử dụng các hydrazon này làm chất trung gian để thực hiện các phản ứng đóng vòng hóa học (ví dụ phản ứng với axit mercaptoaxetic hoặc anhiđrit axetic) nhằm tạo ra các khung dị vòng mới như thiazolidinon, 1,3,4-oxadiazol mang gốc 4-iodothymol có tiềm năng dược lý cao hơn.
Giá trị tham khảo
Khóa luận là tài liệu tham khảo hữu ích cho:
- Sinh viên, học viên cao học và cán bộ nghiên cứu chuyên ngành Hóa hữu cơ, Hóa dược và Sư phạm Hóa học quan tâm đến lĩnh vực chuyển hóa hóa học các hợp chất thiên nhiên (monoterpenoid, tinh dầu);
- Những người thực hiện đề tài về phản ứng halogen hóa chọn lọc nhân thơm, phản ứng tạo ete Williamson của các phenol cồng kềnh và phản ứng tổng hợp các dẫn xuất chứa liên kết azometin ($>C=N-NH-$);
- Phần thảo luận cơ chế và giải thích phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$) của axit 4-iodothymyloxyaxetic là mẫu tư liệu trực quan, phục vụ tốt cho việc giảng dạy và học tập môn Phân tích cấu trúc hợp chất hữu cơ bằng phương pháp phổ nghiệm.
Câu hỏi thường gặp
1. Vì sao phản ứng iod hóa thymol bắt buộc phải sử dụng tác nhân oxy hóa $H_2O_2$ và khống chế nhiệt độ ở 30°C?
Iod là tác nhân electrophin yếu, phản ứng thế vào nhân thơm tạo ra sản phẩm phụ axit HI có tính khử mạnh làm cân bằng chuyển dịch ngược lại, dẫn đến hiệu suất rất thấp nếu không có chất loại bỏ HI. Hydro peoxit ($H_2O_2$) đóng vai trò oxy hóa HI trở lại thành $I_2$, vừa thúc đẩy cân bằng hóa học chuyển dịch hoàn toàn về phía tạo sản phẩm, vừa giúp tiết kiệm một nửa lượng iod lý thuyết. Nhiệt độ cần khống chế nghiêm ngặt ở 30°C để ngăn chặn sự phân hủy nhiệt của $H_2O_2$ và hạn chế hiện tượng thăng hoa mất mát của iod.
2. Tại sao tác giả chọn điều chế este etyl-4-iodothymyloxyaxetat trực tiếp từ 4-iodothymol với este etyl monocloraxetat mà không đi qua axit 4-iodothymyloxyaxetic?
Tác giả đã thử nghiệm và kết luận rằng nếu cho 4-iodothymol phản ứng với axit monocloraxetic trong môi trường kiềm, muối 4-iodothymolat rất kém tan trong nước, hỗn hợp phản ứng bị phân lớp ngay ở nồng độ loãng khiến hiệu suất phản ứng rất thấp. Hỗn hợp sản phẩm sau đó bị lẫn nhiều 4-iodothymol chưa phản ứng và tạp chất khó tinh chế. Do đó, phương án phản ứng trực tiếp giữa 4-iodothymol với este etyl monocloraxetat trong axeton khan với xúc tác $K_2CO_3$ là phương án tối ưu.
3. Cơ sở phổ $^1\text{H-NMR}$ nào khẳng định phản ứng thế iod đã diễn ra chọn lọc tại vị trí số 4 của nhân thơm thymol?
Trên phổ $^1\text{H-NMR}$ của axit 4-iodothymyloxyaxetic, hai proton của nhân thơm xuất hiện ở hai độ dịch chuyển hóa học khác nhau là 7,784 ppm và 6,625 ppm. Cả hai tín hiệu này đều tồn tại ở dạng mũi đơn (singlet), hoàn toàn không có hiện tượng chẻ vạch do tương tác spin-spin với nhau. Điều này chứng minh hai proton trên vòng thơm nằm ở vị trí para đối diện nhau, khẳng định nguyên tử iod đã gắn vào vị trí C4 của nhân thymol (giữa C3 mang nhóm OH và C5 mang nhóm metyl).
4. Vì sao khi đun hồi lưu este với hydrazin hydrat để tạo hydrazit lại phải chia lượng hydrazin làm 2 – 3 đợt?
Dung dịch hydrazin hydrat có tính bazơ mạnh. Nếu cho toàn bộ lượng dư hydrazin vào ngay từ đầu, môi trường kiềm mạnh sẽ gây phản ứng thủy phân este etyl-4-iodothymyloxyaxetat trở lại thành axit, làm tiêu hao nguyên liệu và giảm mạnh hiệu suất tạo hydrazit. Việc chia lượng hydrazin thành ba đợt (5 ml đun 1 giờ, thêm 5 ml đun 1 giờ, thêm 5 ml đun tiếp 4 giờ) giúp duy trì môi trường kiềm yếu ổn định, vừa đủ cho phản ứng thế nucleophin vào nhóm cacbonyl mà không làm thủy phân este.
5. Vì sao nhiệt độ nóng chảy của axit 4-iodothymyloxyaxetic (124 – 126°C) lại cao hơn đáng kể so với hydrazit tương ứng (97 – 98°C)?
Mặc dù hydrazit có khối lượng phân tử lớn hơn axit, nhưng axit 4-iodothymyloxyaxetic có nhóm cacboxyl (-COOH) tạo được liên kết hydro liên phân tử dạng dime rất bền vững qua liên kết $-O-H\cdots O=C<$. Trong khi đó, ở hydrazit, liên kết hydro liên phân tử được hình thành qua cầu $-N-H\cdots O=C<$. Do nguyên tử nitơ có độ âm điện thấp hơn nguyên tử oxy, liên kết hydro liên phân tử ở hydrazit kém bền hơn liên kết hydro trong phân tử axit, dẫn đến nhiệt độ nóng chảy của hydrazit thấp hơn của axit.
Kết luận
Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Nguyễn Thị Hoài Thu đã nghiên cứu tổng hợp thành công dãy 10 hợp chất 4-iodothymyloxiaxetohydrazon mới đi từ nguồn nguyên liệu thymol tự nhiên qua 5 bước phản ứng nối tiếp. Các điều kiện thực nghiệm về xúc tác, dung môi, nhiệt độ và tỷ lệ tác nhân đã được khảo sát và biện luận chi tiết dựa trên cơ chế hóa hữu cơ kinh điển. Cấu trúc hóa học của các chất trung gian và sản phẩm cuối cùng được xác định rõ ràng bằng các phương pháp đo hằng số vật lý và phổ nghiệm hiện đại ($^1\text{H-NMR}$, IR, MS), tạo tiền đề khoa học thực nghiệm có giá trị cho các nghiên cứu chuyển hóa tinh dầu và thử nghiệm hoạt tính dược lý tiếp theo.
