Chương 1 TỔNG QUAN 1. Hệ lymphô Các cơ quan lymphô trung ương bao gồm tủy xương và tuyến ức, là nơi tạo ra các tế bào lymphô B và lymphô T trưởng thành từ các tế bào nguồn của tủy xương. Các tế bào lymphô B và lymphô T này mang các kháng nguyên bề mặt đặc hiệu cho mỗi dòng, có khả năng tạo đáp ứng miễn dịch khi tiếp xúc với kháng nguyên ở các cơ quan lymphô ngoại vi. Các cơ quan lymphô ngoại vi gồm lách, hạch lymphô và mô lymphô niêm mạc (mucosa – assiciated lymphoid tissue – MALT) là nơi hoạt hóa, chuyển dạng và tăng sản của các tế bào lymphô B và T, tạo ra các tế bào thực hiện (effector cells) và tế bào nhớ (memory cells) tham gia vào các đáp ứng miễn dịch của cơ thể chống lại sự xâm nhập của kháng nguyên lạ.
Kiểu hình miễn dịch Ở mỗi giai đoạn phát triển và biệt hóa, các tế bào máu (bao gồm cả các lymphô bào) biểu lộ một tập hợp kháng nguyên khác nhau. Tập hợp kháng nguyên này được gọi là kiểu hình miễn dịch của tế bào máu. Như vậy người ta có thể phân biệt được tế bào lymphô đang ở giai đoạn nào trong quá trình phát triển, chuyển dạng và biệt hóa của nó dựa trên tập hợp kháng nguyên mà nó biểu lộ, hay là kiểu hình miễn dịch của nó. Để xác định kiểu hình miễn dịch, người ta sử dụng các kháng thể đặc hiệu nhận diện kháng nguyên có trên bề mặt hoặc trong bào tương của các tế bào lymphô.
Đã có trên 1000 kháng thể được sản xuất ra từ nhiều phòng thí nghiệm khác nhau và có nhiều kháng thể khác nhau cùng nhận diện một kháng nguyên, do đó để thống nhất người ta đã đưa ra một hệ thống danh pháp chuẩn hóa quốc tế, được gọi là các CD (Cluster Designation – Nhóm định danh). Có nhiều CD 3 khác nhau, mỗi CD được đánh số và mỗi CD là một nhóm các kháng thể khác nhau cùng nhận diện một kháng nguyên. Hai phương pháp chính thường được dùng để xác định kiểu hình miễn dịch của tế bào dòng lymphô là Hóa mô miễn dịch và Đo tế bào dòng chảy. Hai kỹ thuật này hỗ trợ nhau giúp chẩn đoán và phân loại bệnh lý của tế bào tạo máu và ULKH một cách hiệu quả [6] [7].
Kỹ thuật đo dòng chảy tế bào đã được nghiên cứu và phát triển mạnh trong khoảng 40 thập kỉ trở lại đây khi thiết bị đo dòng chảy tế bào bằng nhuộm huỳnh quang lần đầu tiên được công bố bởi Wolfgang Gohde (Đại học Munster, Đức) năm 1968. Kỹ thuật này đã được ứng dụng rộng rãi trong lĩnh vực huyết học để khảo sát số lượng và kích thước tế bào máu trong thời gian ngắn. Trong ULKH, kỹ thuật đo dòng chảy tế bào hiện nay được ứng dụng thường quy trong phân loại leukemia và phát hiện kháng thể bề mặt tế bào lấy từ các hạch lymphô hay khối nghi ngờ u lymphô [7]. Kỹ thuật hóa mô miễn dịch (IHC) đã có từ những năm 1930 và nghiên cứu đầu tiên về IHC đã được công bố năm 1941 bởi Coons và cộng sự.
Nhưng phải đến năm 2008, IHC mới chính thức được ứng dụng trong phân loại ULKH bằng các loại kháng thể khác nhau dựa trên các đặc tính khi biệt hóa của các dòng tế bào mà đặc trưng là sự biểu lộ các CD. Ngày nay đã có các panel chỉ dẫn của các marker dựa trên chẩn đoán về hình thái học (không có marker nào là đặc hiệu), đó là LCA (Leukocyte Common Antigen), marker dòng tế bào B (CD20 và CD79a), dòng tế bào T (CD3 và CD5) và các marker khác như CD23, Bcl-2, CD10, cyclinD1, CD15, CD30, ALK-1, CD138 (dựa trên hình thái tế bào) [6]. Với sự phát triển của ngành sinh học phân tử, đặc biệt là phương pháp Lai tạo tại chỗ phát huỳnh quang (Fluorescene in situ hybridization – FISH) được áp dụng không chỉ giúp phân loại các typ ung thư mà còn hiểu được cơ chế đột biến về mặt di truyền tế bào, cùng với kỹ thuật Hóa mô miễn dịch và PCR. Đây là những phương pháp hứa hẹn mở ra nhiều ứng dụng trong tương lai để hiểu rõ thêm về cơ chế của ULKH cũng như chẩn đoán trong giai đoạn sớm, tiên lượng và điều trị [8] [9].
Trên thế giới ULKH là nhóm bệnh ác tính rất phổ biến của hệ tạo huyết, luôn nằm trong nhóm 10 loại ung thư thường gặp nhất. Trong khi tỉ lệ mắc và chết của một số loại ung thư khác đang có xu hướng giảm thì ULKH vẫn có xu hướng tăng nhanh. Xu hướng tăng nhanh này được ghi nhận trên toàn thế giới, đặc biệt là ở lứa tuổi trên 55 tuổi, tỉ lệ mắc tăng ở cả nam và nữ tuy nhiên ở nam trội hơn ở nữ [5]. Trên thế giới, theo GLOBOCAN 2012, bệnh xếp thứ 12 ở cả 2 giới với tỉ lệ mắc là 5,1/100000 dân, xếp thứ 10 ở nữ giới với tỉ lệ mắc là 4,1/100000 dân và xếp thứ 8 ở nam với tỉ lệ mắc là 6,0/100000 dân.
Ở Mỹ, u lympho không Hodgkin chiếm khoảng 4% trong tất cả các ca ung thư được chẩn đoán. Năm 2011, số ca mắc mới là 66360 bệnh nhân, 19320 bệnh nhân tử vong [10]. Từ năm 1975 đến năm 2008, tỉ lệ mắc đã tăng gấp đôi [11]. Giống như các loại ung thư khác, tỉ lệ mắc u lympho không Hodgkin liên quan đến nhiều yếu tố như tuổi, giới, chủng tộc, địa lí,… Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi, phổ biến từ 45-55 tuổi, trung bình 52 tuổi.
Nam giới có xu hướng mắc nhiều hơn nữ tuy nhiên một số nghiên cứu lại cho thấy tỉ lệ này là tương đương [12] [13]. Người da trắng có tỉ lệ mắc ULKH cao nhất: 17,1/100000 dân ở nam và 12,6/100000 dân ở nữ, tiếp theo là người da đen 11,5/100000 dân ở nam và 7,4/100000 ở nữ (theo nghiên cứu của Groves và cộng sự năm 2000). ULKH có mặt ở khắp nơi trên thế giới và liên quan mật thiết với tình trạng kinh tế xã hội, bệnh thường gặp nhất ở các nước đã phát triển, trong đó Mỹ là quốc gia có tỉ lệ mắc bệnh cao nhất [5]. ULKH là bệnh tăng sinh ác tính của các tế bào lymphô, bệnh có thể xuất hiện tại hạch và các cơ quan ngoài hạch (lách, tủy xương, da,…) tuy nhiên tỷ lệ mắc tại hạch vẫn chiếm đa số, khoảng 70-80% trong các trường hợp mắc ULKH [5].
Hơn 90% ULKH có nguồn gốc từ tế bào lympho B [14], ở Mỹ tỉ lệ mắc u lympho khoảng 34 ca/100000 dân mỗi năm trong đó riêng u lympho tế bào B chiếm khoảng 24 ca/100000 dân [15]. Tại Việt Nam Theo các nghiên cứu trong nước nhận thấy tỉ lệ mắc bệnh của nam nhiều hơn nữ, tỉ lệ mắc bệnh cao ở lứa tuổi trung niên và người lớn tuổi, có 2 nhóm tuổi có tỉ lệ mắc cao nhất là 35 – 40 và 50 – 55 (theo nghiên cứu của Nguyễn Bá Đức (1995) [13]. Theo nghiên cứu của Nguyễn Phi Hùng (2006) về u lympho không Hodgkin cho thấy trong các ULKH tại hạch u lympho tế bào B chiếm 77,1%. Trong đó, u lympho tế bào B lớn lan tỏa chiếm tỉ lệ cao nhất (37,9%), u lympho thể nang đứng hàng thứ 2 (22,9%), thứ 3 là u lympho tế bào B nhỏ (7,1%), u lympho áo nang (5%), u lympho lympho tương bào (4,3%), u lympho vùng rìa tại hạch (2,1%), u lympho Burkitt (2,1%) [2].
Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh Cho đến nay nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của ULKH vẫn chưa được chứng minh rõ ràng, tuy nhiên qua các nghiên cứu dịch tễ học và di truyền cho thấy có sự liên quan đến một số yếu tố sau: 1. Suy giảm miễn dịch Vai trò của suy giảm miễn dịch đối với ULKH còn phức tạp và chưa được hiểu biết đầy đủ, tuy nhiên người ta nhận thấy nhóm người có hội chứng suy giảm miễn dịch di truyền hoặc mắc phải (do nhiễm HIV, do dùng thuốc ức chế miễn dịch) thì tỉ lệ mắc ULKH cao hơn nhóm còn lại [16]. Nhiễm virus HTLV-1 (Human T lymphotrophic virus) gây chuyển dạng ác tính lympho T gây u lympho tế bào T. Khi nhiễm virus, một vài protein gây phản ứng tế bào T, điều chỉnh tín hiệu gen ức chế quá trình chết tự nhiên làm tăng đời sống của tế bào T, thúc đẩy những tế bào này tăng sinh, phá vỡ con đường tín hiệu trung tâm của chức năng miễn dịch và gây sai sót trong quá trình miễn dịch nhận diện những tế bào T bị tổn thương.
EBV (Epstein-Barr virus) là một Herpes virus, lưu hành trên khắp thế giới và là yếu tố phối hợp chính trong nhiều loại ung thư tăng sinh tế bào B. EBV 6 gây ức chế quá trình chết tự nhiên của tế bào lympho B trong cơ thể dẫn đến hoạt hóa và tăng sinh đa dòng; đặc biệt ở những người suy giảm miễn dịch khi mà chức năng độc tế bào và ức chế bị suy giảm, mất cân bằng trong sản xuất cytokin điều hòa, các tế bào lympho B đã bị nhiễm virus có điều kiện tiếp tục nhân lên hình thành nên khối u. Bên cạnh đó, EBV được phát hiện ở 100% bệnh nhân u lympho Burkitt có tính địa phương, đặc biệt tỉ lệ mắc u lympho Burkitt tăng ở những người nhiễm đồng thời EBV và kí sinh trùng sốt rét (Plasmodium falciparum). Helicobacter pylori (HP) có liên quan mật thiết đến ULKH ở dạ dày, đặc biệt là typ u lympho mô lympho liên quan đến niêm mạc độ ác tính thấp.
HP gây ra quá trình viêm mạn tính ở dạ dày dẫn đến tích tụ các tế bào lymphô dưới niêm mạc, làm thay đổi môi trường sinh lý ở dạ dày gây tăng sinh tế bào lymphô và tổn thương tế bào biểu mô. Virus viêm gan C (HCV) và virus viêm gan B (HBV): qua một số nghiên cứu cho thấy rằng HCV và HCB có liên quan đến chuyển dạng ác tính u lymphô. Môi trường Một số yếu tố môi trường có ảnh hưởng đến tỉ lệ mắc ULKH. Những người tiếp xúc với các hóa chất trừ sâu, diệt cỏ làm tăng nguy cơ mắc bệnh lên từ 2 – 8 lần [17].
Tuổi Tuổi cũng là một yếu tố nguy cơ của ULKH, tỉ lệ mắc ULKH tăng ở những người già và tăng dần theo tuổi. Nguyên nhân do sự phối hợp của nhiều yếu tố nguy cơ: sự suy giảm miễn dịch, sự tích lũy của tác nhân gây bệnh làm cho người già có tỉ lệ mắc ung thư nói chung cao hơn, trong đó có ULKH. Lâm sàng • ULKH có biểu hiện lâm sàng đa dạng, gặp chủ yếu là biểu hiện tại hạch tuy nhiên có thể gặp ở các vị trí ngoài hạch.