ĐẶT VẤN ĐỀ Louise Brown - đứa trẻ đầu tiên trên thế giới ra đời từ kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm tại Anh năm 1978 đã đánh dấu một bƣớc đột phá trong điều trị vô sinh, mang lại niềm hy vọng đƣợc làm cha, làm mẹ cho hàng triệu cặp vợ chồng. Thành tựu này ngày càng phát triển nhanh chóng và không ngừng đƣợc hoàn thiện ở nhiều nƣớc trên thế giới. Kích thích buồng trứng - một trong những tiến bộ chính trong điều trị vô sinh ở nửa sau thế kỷ 20, là quy trình cơ bản và đóng vai trò quan trọng mang tính quyết định đến sự thành công của thụ tinh trong ống nghiệm. Với sự phát triển của thuốc KTBT và các phác đồ KTBT, kết quả của thụ tinh trong ống nghiệm ngày càng đƣợc cải thiện.
Mục đích của KTBT là đạt đƣợc số lƣợng noãn và số phôi phù hợp nhằm tăng tỉ lệ thành công. Số lƣợng noãn thu đƣợc trong khoảng 5-15 đƣợc cho là phù hợp vì với số lƣợng noãn này qui trình nuôi cấy phôi có thể tạo ra một số lƣợng phôi tốt, cho phép chọn lựa 1-3 phôi tốt để chuyển vào buồng tử cung nhằm đạt đƣợc cơ hội có thai cao mà tỉ lệ quá kích buồng trứng thấp [2], [3]. Ngoài ra, số lƣợng phôi thừa còn có thể đƣợc trữ lạnh để sử dụng cho các lần chuyển phôi sau, giúp tăng tỉ lệ có thai cộng dồn của một chu kỳ KTBT [4]. Để KTBT thành công đạt đƣợc số lƣợng noãn phù hợp, tránh đƣợc các bất lợi và biến chứng của KTBT thì việc tiên lƣợng đáp ứng buồng trứng của một ngƣời phụ nữ có ý nghĩa rất lớn.
Đánh giá dự trữ buồng trứng, tạo cơ sở cho việc xác định liều FSH phù hợp để KTBT thành công. Trên thế giới và Việt Nam đa số các trung tâm thụ tinh trong ống nghiệm chọn tuổi, nồng độ Follicle Stimulating hormone (FSH), đếm nang thứ cấp (AFC) đầu kỳ kinh và 5 năm gần đây mới có thêm xét nghiệm nồng độ Anti – Mullerian hormone (AMH) là các yếu tố đánh giá dự trữ buồng trứng và tiên lƣợng đáp ứng buồng trứng. Với các đặc thù riêng của mình, chƣa có yếu tố tiên lƣợng độc lập nào có ƣu thế tuyệt đối trong đánh giá dự trữ buồng trứng. Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã đƣợc thực hiện nhằm xác định giá trị của các yếu tố AMH, FSH, AFC và tuổi để tiên lƣợng đáp ứng buồng trứng.
Tuy nhiên, đa số các nghiên cứu đánh giá một yếu tố hoặc tối đa hai yếu tố tiên lƣợng chủ yếu là so sánh AMH và AFC, AMH và FSH. Một số nghiên cứu phân tích giá trị các 2 yếu tố tiên lƣợng nhƣng tiêu chuẩn chẩn đoán phân loại mức độ đáp ứng của buồng trứng chƣa đồng nhất giữa các nghiên cứu, các loại xét nghiệm với phƣơng pháp đo lƣờng và đơn vị khác nhau. Một số nghiên cứu trên thế giới đã phân tích gộp nhằm so sánh đánh giá vai trò của AMH, AFC, FSH trong dự đoán đáp ứng buồng trứng, tuy nhiên vì các nghiên cứu đƣợc chọn vào để phân tích không đồng nhất nên giá trị ngƣỡng đƣa ra chƣa đƣợc thống nhất và mức độ tin cậy chƣa cao [9], [10]. Tại Việt Nam các nghiên cứu về đánh giá dự trữ buồng trứng chƣa nhiều, một nghiên cứu có cỡ mẫu lớn phân tích 3 yếu tố AMH, AFC, FSH [40] và một nghiên cứu 4 yếu tố AMH, AFC, FSH và E 2 [120].
Chƣa có nghiên cứu đánh giá vai trò dự báo của cả 4 yếu tố tiên lƣợng xuất hiện trƣớc khi kích thích buồng trứng là tuổi, nồng độ FSH, AMH và AFC. Việc tiên lƣợng đáp ứng của buồng trứng và định liều thuốc vẫn chƣa có sự phối hợp của các yếu tố dự báo mà chủ yếu vẫn từng yếu tố riêng rẽ và còn phụ thuộc phần lớn vào kinh nghiệm của ngƣời chỉ định liều. Vì vậy vẫn còn một tỉ lệ quá kích buồng trứng bệnh nhân phải nằm viện và trì hoãn chuyển phôi, giảm cơ hội mang thai, hay vẫn có một tỉ lệ bệnh nhân phải ngừng điều trị do buồng trứng không đáp ứng với thuốc mà nếu tiên lƣợng đƣợc trƣớc khi điều trị sẽ giảm đƣợc thời gian và chi phí điều trị. Hơn nữa, giá trị AMH và đáp ứng buồng trứng đƣợc ghi nhận khác nhau giữa các chủng tộc, nên việc sử dụng kết quả nghiên cứu thực hiện trên ngƣời phƣơng tây cho ngƣời Việt Nam có thể không phù hợp.
Chính vì những vấn đề trên đây, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu một số yếu tố tiên lượng đáp ứng của buồng trứng trong thụ tinh trong ống nghiệm’’ với hai mục tiêu: 1. Đánh giá kết quả kích thích buồng trứng của bệnh nhân thụ tinh trong ống nghiệm tại Trung tâm hỗ trợ sinh sản quốc gia – Bệnh viện phụ sản trung ƣơng trong thời gian từ 1/2014 - 6/2015. Phân tích giá trị tiên lƣợng của 4 yếu tố: Tuổi, AMH, FSH, AFC đối với sự đáp ứng của buồng trứng. 3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN 1.
Sinh lí sinh sản và vai trò của trục dƣới đồi - tuyến yên - buồng trứng Chức năng của buồng trứng, có liên quan mật thiết với hoạt động của trục vùng dƣới đồi - tuyến yên - buồng trứng. Trong mối liên quan của các hormon đƣợc chế tiết tại mỗi tầng, sự đồng bộ nhịp điệu chế tiết đƣợc thực hiện hài hoà nhờ cơ chế hồi tác. Vùng dưới đồi Trung khu sinh dục của vùng dƣới đồi nằm ở nền của trung não phía trên giao thoa thị giác gồm một nhóm các nhân thần kinh giàu mạch máu, có khả năng tiết hormon. Nhân trên thị chế tiết vasopressin, nhân bên thất chế tiết oxytoxin, các chất này đƣợc các sợi thần kinh dẫn xuống thuỳ sau tuyến yên.
Củ xám, nhân bụng giữa, nhân lƣng giữa và nhân cung tiết ra các hormon giải phóng. Các hormon này đƣợc chuyển xuống thuỳ trƣớc tuyến yên còn gọi là tuyến yên tuyến, theo một hệ tĩnh mạch gọi là hệ tĩnh mạch gánh của Popa và Fielding. Trong số các hormon giải phóng nói trên có các hormon giải phóng sinh dục gọi là Gn-RH. Gn-RH là hormon đầu tiên khởi nguồn cho cả hệ thống trục vùng dƣới đồi - tuyến yên - buồng trứng, nó đóng vai trò quan trọng trong một chu kỳ kinh nguyệt và ảnh hƣởng đến cả quãng đời hoạt động sinh dục của ngƣời phụ nữ.
Năm 1971, Shally đã tổng hợp đƣợc LH-RH, đó là một decapeptid có tác dụng kích thích tuyến yên chế tiết LH. Trƣớc đây ngƣời ta cho rằng có 2 hormon khác nhau là LH-RH và FSH-RH nhƣng bằng sắc ký ngƣời ta không thể tách riêng đƣợc 2 hormon trên vì vậy ngƣời ta cho rằng chỉ có 1 hormon kích 4 thích tuyến yên chế tiết cả FSH, LH và hormon đó đƣợc gọi là Gn-RH, Gn-RH gây chế tiết FSH và LH tỉ lệ thuận với sự biến thiên của tần số chế tiết Gn-RH. Tỉ lệ này giảm khi tần số chế tiết Gn-RH giảm, khi Gn-RH gắn vào thụ thể, làm tăng tính thấm canxi khiến canxi nội bào tăng và hoạt hoá các tiểu đơn vị của gonadotropin [11], [12]. Đặc tính dao động của Gn-RH cần thiết cho tuyến yên đáp ứng bình thƣờng.
Khi sử dụng Gn-RH liều cao sẽ làm nghẽn kênh canxi và dẫn đến làm giảm thụ thể, do đó làm gián đoạn hoạt động của cả hệ thống. Gn- RH đƣợc bài tiết theo nhịp cứ 1-3 giờ bài tiết một lần, mỗi lần thời gian kéo dài kéo dài trong vài phút. Có lẽ có bộ phận chủ nhịp hay tạo dao động nằm ở vùng đáy giữa vùng dƣới đồi trong nhân cung tại vùng dƣới đồi có những chất cảm thụ đặc hiệu với hormon sinh dục [13], [14]. Ngƣời ta thấy có sự gắn đặc hiệu hormon sinh dục tại vùng dƣới đồi và tuyến yên [15], [16], [17].1 Hoạt động của trục Vùng dưới đồi –Tuyến yên – Buồng trứng [18] 5 1.
Tuyến yên Tuyến yên gồm hai thuỳ: Thuỳ trƣớc và thuỳ sau. Thuỳ sau tuyến yên, chỉ là cấu trúc của các tế bào thần kinh đệm không có khả năng bài tiết hormon. Thuỳ trƣớc tuyến yên đƣợc cấu tạo bởi những tế bào có khả năng chế tiết nhiều loại hormon khác nhau, trong đó có các tế bào bài tiết hormon hƣớng sinh dục: FSH và LH, trực tiếp điều hoà quá trình bài tiết hormon sinh dục ở buồng trứng và prolactin kích thích tuyến vú. FSH và LH có bản chất là glycoprotein, mỗi hormon mang 1 đặc tính tác dụng riêng nhƣng có liên quan đến tác dụng hiệp lực.
Vai trò của FSH FSH kích thích các nang noãn của buồng trứng phát triển và trƣởng thành, kích thích phát triển lớp tế bào hạt của nang noãn [19], [20]. LH có tác dụng Phối hợp với FSH làm phát triển nang noãn. • Phối hợp với FSH gây hiện tƣợng phóng noãn vào ngày thứ 14 của vòng kinh sinh lý 28 ngày. • Kích thích tế bào hạt và lớp vỏ còn lại phát triển thành hoàng thể đồng thời duy trì sự tồn tại của hoàng thể.
• Kích thích lớp tế bào hạt của nang noãn và hoàng thể bài tiết progesteron và tiếp tục bài tiết estrogen. 6 Phóng noãn Chu kỳ nội tiết Pha nang Pha hoàng thể noãn Phát triển nang Hoàng thể Nang trội Pha chế tiết Pha tăng sinh Nội mạc TC Kỳ kinh Chu kỳ kinh Hình 1.2: Chu kỳ kinh nguyệt [18] Trong chu kỳ kinh nguyệt, nồng độ FSH và LH thay đổi, chúng ở mức độ thấp khi bắt đầu chu kỳ kinh nguyệt, sau đó tăng dần lên và đạt đỉnh cao trƣớc phóng noãn khoảng 1 ngày [19], [20]. Tuy nhiên đỉnh FSH không cao đột ngột nhƣ đỉnh LH, cũng không tăng nhiều nhƣ đỉnh LH. Vào ngày phóng noãn LH cao gấp 5-10 lần so với trƣớc đó, vào nửa sau của vòng kinh, FSH hơi thấp hơn so với nửa đầu của vòng kinh.
Buồng trứng Buồng trứng là tuyến sinh dục nữ, trọng lƣợng trung bình 8-15g. Kích thƣớc mỗi buồng trứng trƣởng thành là 2,5 x 2 x 1cm. Buồng trứng có 2 chức năng: Chức năng ngoại tiết tạo noãn chín và chức năng nội tiết tạo các hormon sinh dục. Buồng trứng có rất nhiều nang noãn.
Số lƣợng các nang noãn này giảm rất nhanh theo thời gian. Ở tuần thứ 30 của thai nhi, cả 2 buồng trứng có khoảng 6.000 nang noãn nguyên thuỷ. Nhƣng khi bé gái ra đời, số lƣợng các nang noãn đã giảm xuống rất nhiều, chỉ còn khoảng 2. Vào tuổi dậy thì, số lƣợng nang noãn chỉ còn 300.
Tuy tốc độ giảm có chậm hơn, số lƣợng nang noãn còn lại rất hạn chế. Sự giảm số lƣợng các nang noãn là do các nang noãn thoái triển và teo đi, số nang còn lại cũng trên đà thoái triển, tuy tốc độ chậm hơn.