Tổng quan nghiên cứu

Tổng hợp hữu cơ đóng vai trò then chốt trong ngành công nghiệp hóa chất, dược phẩm và nông nghiệp, đặc biệt là trong việc tạo ra các hợp chất phức tạp từ nguyên liệu đơn giản. Trong đó, các dẫn xuất γ-lactone là nhóm hợp chất có cấu trúc vòng ester 5 cạnh, xuất hiện phổ biến trong tự nhiên và sở hữu nhiều tính chất sinh học, dược học quan trọng. Ước tính, các hợp chất chứa lactone được ứng dụng rộng rãi trong thuốc trừ sâu, kháng sinh và các vật liệu chức năng. Tuy nhiên, các phương pháp tổng hợp γ-lactone hiện nay vẫn còn nhiều hạn chế như sử dụng xúc tác kim loại đắt tiền, quy trình phức tạp, hoặc yêu cầu nhiều bước chuyển hóa phụ trợ.

Luận văn này tập trung nghiên cứu phát triển phương pháp tổng hợp các dẫn xuất γ-lactone từ nguyên liệu đơn giản là dẫn xuất styrene và dẫn xuất α-bromoacetic acid bằng xúc tác cobalt, một kim loại chuyển tiếp chu kỳ 4 có giá thành thấp, độ bền cao và khả năng xúc tác đa dạng. Nghiên cứu được thực hiện trong giai đoạn từ tháng 8/2019 đến tháng 12/2020 tại Trường Đại học Bách Khoa, Đại học Quốc gia TP. Hồ Chí Minh. Mục tiêu chính là khảo sát điều kiện phản ứng tối ưu, mở rộng quy mô và đa dạng hóa các dẫn xuất lactone thu được, đồng thời đề xuất cơ chế phản ứng dựa trên các kết quả thực nghiệm.

Việc phát triển phương pháp tổng hợp γ-lactone sử dụng xúc tác cobalt không chỉ góp phần giảm chi phí và tăng hiệu quả quy trình tổng hợp mà còn mở ra hướng tiếp cận mới trong tổng hợp hữu cơ xanh, thân thiện môi trường. Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong việc ứng dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp rẻ tiền cho các phản ứng tạo liên kết C–C mới, đồng thời cung cấp nền tảng khoa học cho các nghiên cứu tiếp theo trong lĩnh vực kỹ thuật hóa học và tổng hợp hữu cơ.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên các lý thuyết và mô hình tổng hợp hữu cơ hiện đại, tập trung vào phản ứng ghép đôi tạo liên kết carbon-carbon (C–C) và đóng vòng nội phân tử để tạo thành γ-lactone. Hai lý thuyết chính được áp dụng gồm:

  1. Phản ứng ghép đôi kim loại chuyển tiếp: Sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp như cobalt(II) acetylacetonate (Co(acac)2) để hoạt hóa liên kết C–Br trong dẫn xuất α-bromoacetic acid, tạo gốc tự do trung gian và thúc đẩy phản ứng cộng hợp với dẫn xuất styrene. Mô hình này dựa trên cơ chế dị li liên kết cacbon-halogen, theo sau là bước cộng hợp ái điện tử vào alkene.

  2. Cơ chế đóng vòng nội phân tử tạo lactone: Sau khi tạo thành liên kết C–C mới, phản ứng tiếp tục đóng vòng nội phân tử giữa nhóm carboxyl và vị trí thích hợp trên chuỗi carbon để hình thành vòng γ-lactone. Cơ chế này được hỗ trợ bởi sự có mặt của base và phối tử làm bền trạng thái trung gian cobalt(III).

Các khái niệm chuyên ngành quan trọng bao gồm: phối tử (ligand) dạng 1,3-diketone (dipivaloylmethane), base vô cơ (K2CO3), dung môi phân cực aprotic (DMF, CH3CN), và các loại muối cobalt với các trạng thái oxi hóa khác nhau (Co(II), Co(III)).

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu chính là các thí nghiệm tổng hợp hữu cơ được thực hiện trong phòng thí nghiệm trọng điểm ĐHQG-HCM, sử dụng các hóa chất thương mại có độ tinh khiết cao. Phương pháp nghiên cứu bao gồm:

  • Khảo sát điều kiện phản ứng: Thí nghiệm được thiết lập theo phương pháp luân phiên từng biến, thay đổi nhiệt độ, loại muối cobalt, phối tử, lượng xúc tác, base và dung môi để xác định điều kiện tối ưu cho phản ứng tổng hợp γ-lactone. Hiệu suất sản phẩm được xác định bằng sắc ký khí (GC) với nội chuẩn diphenyl ether.

  • Cô lập và tinh chế sản phẩm: Sản phẩm được tách chiết bằng dung môi hữu cơ, làm khan bằng Na2SO4, sau đó tinh chế bằng sắc ký cột silica gel với hệ dung môi hexane/ethyl acetate.

  • Xác định cấu trúc sản phẩm: Sử dụng phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR), sắc ký khí khối phổ (GC-MS) và khối phổ phân giải cao (HR-MS) để xác nhận cấu trúc và độ tinh khiết của các dẫn xuất γ-lactone.

  • Timeline nghiên cứu: Nghiên cứu được tiến hành từ tháng 8/2019 đến tháng 12/2020, trong đó khảo sát điều kiện phản ứng chiếm khoảng 6 tháng đầu, tiếp theo là mở rộng quy mô và đa dạng hóa sản phẩm trong 6 tháng tiếp theo, cuối cùng là phân tích cơ chế và hoàn thiện luận văn.

Cỡ mẫu thí nghiệm thường là 0.1 mmol cho khảo sát điều kiện và 0.5 mmol cho các thí nghiệm cô lập sản phẩm. Phương pháp chọn mẫu là lựa chọn các dẫn xuất styrene và α-bromoacetic acid phổ biến, có nhóm chức đa dạng để đánh giá tính ứng dụng rộng rãi của phương pháp.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

  1. Ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng: Phản ứng giữa 1,1-diphenylethylene và α-bromophenylacetic acid không xảy ra ở 80 ºC, hiệu suất chỉ 12% ở 100 ºC, tăng lên 37% ở 120 ºC và đạt 69% ở 140 ºC. Nhiệt độ 140 ºC được chọn làm điều kiện tối ưu do hiệu suất cao và giới hạn nhiệt độ sôi dung môi CH3CN.

  2. Ảnh hưởng của loại muối cobalt: Muối Co(acac)2 (cobalt(II) acetylacetonate) cho hiệu suất cao nhất 69%, trong khi Co(acac)3 (cobalt(III) acetylacetonate) và các muối halogenua như CoCl2, CoBr2 không tạo sản phẩm hoặc hiệu suất rất thấp. Co(OAc)2 cho hiệu suất 57%. Muối Co(NO3)2.6H2O không hiệu quả khi dùng trực tiếp nhưng có thể tạo phức với ligand để cải thiện hoạt tính.

  3. Ảnh hưởng của phối tử (ligand): Phối tử dipivaloylmethane (L2) kết hợp với Co(NO3)2.6H2O cho hiệu suất cao nhất 78%, vượt trội so với acetylacetone (70%), hexafluoroacetylacetone (27%) và 1-methyl-3-phenyl propan-1,3-dione (52%). Phối tử có tính cồng kềnh và khả năng cho điện tử cao giúp làm bền trạng thái trung gian cobalt(III).

  4. Ảnh hưởng của lượng muối cobalt: Không có xúc tác thì phản ứng không xảy ra. Tăng lượng Co2+ từ 5 mol% lên 20 mol% làm tăng hiệu suất từ 52% lên 78%. Tăng thêm lên 50 mol% không cải thiện mà còn giảm hiệu suất do hạn chế độ tan.

  5. Ảnh hưởng của base và dung môi: K2CO3 là base hiệu quả nhất, cho hiệu suất 78%. Kết hợp K2CO3 với DMF làm dung môi phụ trợ tăng hiệu suất lên 84%. Các base khác như Na2CO3, KHCO3 cho hiệu suất thấp hơn, còn các base hữu cơ amine không tạo sản phẩm. Dung môi CH3CN và DMF được ưu tiên do khả năng hòa tan và hỗ trợ phản ứng.

Thảo luận kết quả

Nhiệt độ phản ứng cao giúp tăng động năng và thúc đẩy quá trình hoạt hóa liên kết C–Br, phù hợp với cơ chế tạo gốc tự do trung gian. Việc lựa chọn muối cobalt(II) acetylacetonate là do khả năng ổn định trạng thái oxi hóa trung gian Co(III) và độ tan tốt trong dung môi phân cực. Phối tử dipivaloylmethane có cấu trúc cồng kềnh giúp bảo vệ trung tâm kim loại, làm tăng độ bền và hiệu quả xúc tác.

Sự kết hợp base K2CO3 và dung môi DMF không chỉ cung cấp môi trường kiềm để trung hòa acid tạo thành mà còn có thể phối hợp với cobalt, làm bền phức trung gian, từ đó nâng cao hiệu suất phản ứng. Kết quả này tương đồng với các nghiên cứu trước đây về xúc tác kim loại chuyển tiếp trong phản ứng ghép đôi và đóng vòng lactone, đồng thời mở rộng ứng dụng của cobalt trong tổng hợp hữu cơ.

Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ cột thể hiện hiệu suất sản phẩm theo từng điều kiện nhiệt độ, loại muối cobalt, phối tử và base, giúp trực quan hóa ảnh hưởng của từng yếu tố lên hiệu quả tổng hợp.

Đề xuất và khuyến nghị

  1. Tối ưu hóa điều kiện phản ứng: Áp dụng nhiệt độ 140 ºC, sử dụng 20 mol% Co(NO3)2.6H2O phối hợp với 50 mol% dipivaloylmethane, base K2CO3 và dung môi hỗn hợp CH3CN/DMF để đạt hiệu suất tối ưu trên 80%. Thời gian phản ứng đề xuất là 24 giờ.

  2. Mở rộng quy mô và đa dạng hóa nguyên liệu: Thử nghiệm với các dẫn xuất styrene và α-bromoacetic acid có nhóm chức khác nhau như ester, nitro, halogen để đánh giá tính ứng dụng rộng rãi của phương pháp trong vòng 6-12 tháng.

  3. Nghiên cứu cơ chế phản ứng chi tiết: Sử dụng các kỹ thuật phổ hiện đại và thử nghiệm đánh dấu đồng vị để làm rõ cơ chế tạo gốc tự do và vai trò phối tử trong việc ổn định trung gian cobalt(III). Thời gian thực hiện dự kiến 6 tháng.

  4. Phát triển xúc tác cobalt mới: Thiết kế và tổng hợp các phối tử mới có khả năng tăng cường hiệu quả xúc tác, giảm lượng xúc tác cần thiết, hướng tới quy trình xanh và tiết kiệm chi phí. Thời gian nghiên cứu 12-18 tháng.

  5. Ứng dụng trong tổng hợp dược phẩm và vật liệu: Áp dụng phương pháp tổng hợp γ-lactone trong quy trình sản xuất các hợp chất sinh học có hoạt tính, mở rộng sang tổng hợp các vật liệu chức năng. Chủ thể thực hiện là các phòng thí nghiệm nghiên cứu và doanh nghiệp hóa chất.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

  1. Nghiên cứu sinh và học viên cao học ngành Kỹ thuật Hóa học và Hóa hữu cơ: Có thể áp dụng phương pháp và kết quả nghiên cứu để phát triển đề tài liên quan đến xúc tác kim loại chuyển tiếp và tổng hợp lactone.

  2. Giảng viên và nhà nghiên cứu trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ và xúc tác kim loại: Tham khảo để cập nhật các tiến bộ trong xúc tác cobalt và ứng dụng trong tổng hợp vòng lactone.

  3. Doanh nghiệp sản xuất hóa chất và dược phẩm: Áp dụng quy trình tổng hợp γ-lactone hiệu quả, tiết kiệm chi phí, thân thiện môi trường vào sản xuất quy mô công nghiệp.

  4. Các tổ chức nghiên cứu phát triển công nghệ xanh và bền vững: Sử dụng kết quả để thúc đẩy phát triển các phương pháp tổng hợp hữu cơ xanh, giảm thiểu sử dụng kim loại quý và hóa chất độc hại.

Câu hỏi thường gặp

  1. Phương pháp tổng hợp γ-lactone sử dụng xúc tác cobalt có ưu điểm gì so với các phương pháp khác?
    Phương pháp này sử dụng xúc tác cobalt rẻ tiền, bền vững, giảm thiểu bước chuyển hóa phụ trợ và cho hiệu suất cao (đến 84%). So với các xúc tác đắt tiền như palladium hay iridium, cobalt là lựa chọn kinh tế và thân thiện môi trường hơn.

  2. Tại sao cần phối tử dipivaloylmethane trong phản ứng?
    Dipivaloylmethane giúp làm bền trạng thái trung gian cobalt(III), tăng hiệu quả hoạt hóa liên kết C–Br và ổn định xúc tác trong quá trình phản ứng, từ đó nâng cao hiệu suất tổng hợp lactone.

  3. Có thể sử dụng các loại styrene và α-bromoacetic acid khác nhau trong phản ứng không?
    Có, nghiên cứu cho thấy nhiều dẫn xuất styrene và α-bromoacetic acid chứa các nhóm chức như ester, nitro, halogen đều tương thích và cho sản phẩm lactone với hiệu suất tốt.

  4. Vai trò của base K2CO3 và dung môi DMF trong phản ứng là gì?
    K2CO3 cung cấp môi trường kiềm giúp trung hòa acid tạo thành, còn DMF có thể phối hợp với cobalt làm bền phức trung gian, đồng thời dung môi phân cực giúp hòa tan các thành phần phản ứng hiệu quả.

  5. Phản ứng có thể mở rộng quy mô sản xuất công nghiệp không?
    Có, phương pháp sử dụng nguyên liệu thương mại, xúc tác rẻ tiền và điều kiện phản ứng đơn giản, phù hợp để mở rộng quy mô sản xuất với hiệu suất cao và tính tái lập tốt.

Kết luận

  • Đã phát triển thành công phương pháp tổng hợp các dẫn xuất γ-lactone từ dẫn xuất styrene và α-bromoacetic acid sử dụng xúc tác cobalt(II) phối hợp với dipivaloylmethane.
  • Điều kiện tối ưu gồm nhiệt độ 140 ºC, 20 mol% Co(NO3)2.6H2O, 50 mol% dipivaloylmethane, base K2CO3 và dung môi hỗn hợp CH3CN/DMF, cho hiệu suất sản phẩm lên đến 84%.
  • Phương pháp có khả năng ứng dụng với nhiều dẫn xuất có nhóm chức đa dạng, mở rộng phạm vi tổng hợp lactone.
  • Cơ chế phản ứng dự kiến thông qua hoạt hóa liên kết C–Br tạo gốc tự do trung gian cobalt(III), sau đó đóng vòng nội phân tử tạo lactone.
  • Đề xuất các hướng nghiên cứu tiếp theo bao gồm tối ưu xúc tác, mở rộng quy mô, nghiên cứu cơ chế chi tiết và ứng dụng trong tổng hợp dược phẩm.

Khuyến khích các nhà nghiên cứu và doanh nghiệp tiếp tục phát triển và ứng dụng phương pháp này nhằm nâng cao hiệu quả tổng hợp hữu cơ, giảm chi phí và thân thiện môi trường.