CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. GIỚI THIỆU VỀ BỆNH BẠCH CẦU 1. Tình hình bệnh bạch cầu trên thế giới và ở Việt Nam 1.
Trên thế giới Bệnh bạch cầu là bệnh ung thư được chẩn đoán phổ biến thứ 15 và là nguyên nhân gây tử vong do ung thư đứng hàng thứ 11 trên toàn thế giới. Trong năm 2018, ước tính có tổng cộng 437 nghìn ca mắc mới và 309 nghìn ca tử vong do ung thư bạch cầu trên toàn thế giới [6]. Tỷ lệ mắc bệnh bạch cầu cao nhất ở người da trắng và thấp nhất ở người Trung Quốc, Nhật Bản và Hàn Quốc. Tỷ lệ mắc bệnh ở nam giới cao hơn nữ giới khoảng 50% đối với tất cả các nhóm chủng tộc/dân tộc ngoại trừ người Việt Nam, trong đó tỷ lệ nam giới cao hơn không đáng kể.
Tỷ lệ mắc bệnh bạch cầu ở nhóm tuổi trưởng thành (30-54 tuổi) thấp hơn so với nhóm tuổi lớn hơn. Người ta thấy rằng tỷ lệ bệnh bạch cầu ở trẻ em cao nhất ở người Philippines, tiếp theo là người gốc Tây Ban Nha da trắng, người da trắng không phải gốc Tây Ban Nha và người da đen [7]. Nguyên nhân của bệnh bạch cầu và các dạng phụ của nó vẫn chưa được hiểu rõ, một phần là do sự đa dạng của các kiểu đột biến và nhiều yếu tố nguy cơ có thể liên quan. Tiếp xúc với bức xạ, với một số loại hóa trị liệu hoặc với một số hóa chất nhất định (như benzen, một số thuốc trừ sâu và hóa chất trong khói thuốc lá) làm tăng nguy cơ phát triển một số loại bệnh bạch cầu, mặc dù bệnh bạch cầu chỉ phát triển ở một số rất ít người bị phơi nhiễm.
Các hội chứng di truyền có liên quan đến khả năng mắc bệnh bạch cầu ở người trẻ, bao gồm hội chứng Down và Li-Fraumeni và bệnh u sợi thần kinh [8]. Ở một số người, bệnh bạch cầu là do một số bất thường của nhiễm sắc thể gây ra. Một loại virus được gọi là virus lympho T ở người 1 (HTLV-1), tương tự như virus (HIV-1) gây ra bệnh AIDS, bị nghi ngờ gây ra một loại bệnh bạch cầu tế bào lympho hiếm gặp gọi là bệnh bạch cầu tế bào T trưởng thành. Nhiễm virus Epstein-Barr (cũng gây tăng bạch cầu đơn nhân) có liên quan đến một dạng bệnh bạch cầu lymphocytic hiếm xảy ra ở châu Á và châu Phi.
Luan van 9 Hình 1.1: Hình ảnh so sánh tế bào máu bình thường và bệnh bạch cầu 1. Ở Việt Nam Bệnh bạch cầu là một bệnh lý ác tính có tỷ lệ tử vong cao trong số các loại bệnh ung thư. Theo thống kê tại Viện Huyết học – Truyền máu trung ương, Bệnh viện Bạch Mai, tỷ lệ bệnh bạch cầu cấp chiếm 32.1%, cao nhất trong số các bệnh liên quan đến máu được khám và điều trị tại Bệnh viện Bạch Mai. Ở Việt Nam, các nghiên cứu chuyên sâu về bệnh ung thư máu vẫn còn rất hạn chế.
Các nghiên cứu mới chỉ dừng lại ở mức độ mô tả các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng của bệnh. Nguyễn Quốc Thành và cộng sự đã khảo sát các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, sinh học đồng thời đánh giá hiệu quả điều trị bệnh bạch cầu dòng tủy mạn tính ở trẻ em với Imatinib [9]. Cũng trong năm 2013, tiến sĩ Nguyễn Lê Xuân Trường và bác sĩ Beverly S. Mitchell đã nghiên cứu thành công việc ức chế sự phát triển của tế bào ung thư máu bằng cách tác động trực tiếp vào con đường truyền tín hiệu Phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/Akt.
Từ kết quả của nghiên cứu này đã mở ra một hướng đi mới trong việc điều trị bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính [10]. Nghiên cứu của Nguyễn Hữu Phúc và cộng sự đã mô tả hiệu quả và độc tính của các tác nhân nhắm vào đường dẫn tín hiệu Luan van 10 PI3K/AKT/mTOR trong bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (AML). Sự phát triển của các hợp chất chống lại PI3K/Akt và mTORC và các bộ điều biến của chúng như là các tác nhân mới và mạnh để điều trị AML [11]. Phân loại bệnh bạch cầu Có hai loại bệnh bạch cầu chính là: bệnh bạch cầu cấp tính và mạn tính, tùy thuộc vào tốc độ tiến triển của bệnh.
Trong bệnh bạch cầu cấp tính, tế bào bạch cầu bị nhiễm không hoạt động hoặc hoạt động như tế bào bạch cầu bình thường; trong khi ở bệnh bạch cầu mạn tính, nó có thể hoạt động như tế bào bạch cầu bình thường. Do đó, bệnh bạch cầu mạn tính có thể nghiêm trọng vì nó không thể phân biệt với tế bào bạch cầu bình thường. Hơn nữa, có hai phân nhóm của mỗi loại bệnh bạch cầu tùy thuộc vào kích thước và hình dạng của tế bào bạch cầu: dòng lympho và dòng tủy. Nhìn chung, bệnh bạch cầu được chia thành bốn phân nhóm chính bao gồm: Bệnh bạch cầu dòng lympho cấp tính (ALL – chiếm 10%), Bệnh bạch cầu dòng lympho mạn tính (CLL – chiếm 35%), Bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (AML – chiếm 33%) và Bệnh bạch cầu dòng tủy mạn tính (CML – chiếm 14%).
Các loại bệnh bạch cầu khác nhau về cơ chế bệnh sinh, nguồn gốc, tỷ lệ mắc và tiên lượng. Bệnh bạch cầu dòng lympho cấp tính (ALL) Bệnh bạch cầu dòng lympho cấp tính là loại ung thư máu phổ biến nhất ở trẻ em và người trẻ tuổi, đặc biệt là trẻ trong độ tuổi 2 – 5 [12, 13]. ALL là một bệnh lý ác tính của tế bào gốc tạo máu có nguồn gốc từ dòng tế bào tiền thân lympho B hoặc T và được thúc đẩy bởi một loạt các sai lệch di truyền bao gồm đột biến, chuyển đoạn nhiễm sắc thể và dị bội trong các gen liên quan đến sự phát triển của tế bào lympho và điều hòa diễn biến chu kỳ tế bào [14]. Ở những bệnh nhân mắc ALL, tủy xương tạo ra quá nhiều tế bào lympho chưa trưởng thành.
Những tế bào lympho này không hoạt động như các tế bào lympho bình thường và không có khả năng chống nhiễm trùng. Các dấu hiệu thường gặp nhất là sưng hạch bạch huyết, gan lách to, sốt, thiếu máu, dấu hiệu xuất huyết và đau xương. Yếu tố di truyền có thể gây bệnh bao gồm hội chứng Luan van 11 Down, thiếu máu Fanconi, hội chứng Bloom, ataxia-telangiectasia và hội chứng gãy Nijmegen [15-18]. Các yếu tố ảnh hưởng khác bao gồm tiếp xúc với bức xạ ion hóa, thuốc trừ sâu, một số dung môi hoặc vi rút như virus Epstein-Barr và virus gây suy giảm miễn dịch ở người [19-21].
Bệnh ALL đã ảnh hưởng đến khoảng 876.000 người trên toàn cầu vào năm 2015 và dẫn đến khoảng 111.000 ca tử vong [22, 23]. Tại Hoa Kỳ, ALL là bệnh ung thư phổ biến nhất và gây tỷ lệ tử vong cao nhất do ung thư ở trẻ em. Tỷ lệ mắc ALL ở Hoa Kỳ được ước tính là 1,6 trên 100. Chỉ riêng trong năm 2016, ước tính có khoảng 6590 trường hợp mới được chẩn đoán, với hơn 1400 trường hợp tử vong do ALL (theo Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ).2: Hình ảnh tế bào bạch cầu dòng lympho trong bệnh ALL (Nguồn: [24]) 1.
Bệnh bạch cầu dòng lympho mạn tính (CLL) Bệnh bạch cầu dòng lympho mạn tính (CLL) được đặc trưng bởi sự tăng sinh và tích lũy các tế bào lympho B trưởng thành, điển hình là tế bào lympho B CD5+ trong máu ngoại vi, tủy xương, hạch bạch huyết, lách và gan, dẫn đến suy giảm chức năng của tủy xương và phì đại của các cơ quan trên [25]. Các yếu tố rủi ro bao gồm có tiền sử gia đình mắc bệnh [26]. Những người tiếp xúc với chất độc màu da cam và một số loại thuốc trừ sâu cũng có nguy cơ mắc bệnh [27]. Cũng có bằng chứng yếu chỉ ra rằng viêm gan C và các bệnh truyền Luan van 12 nhiễm khác có thể làm tăng nguy cơ phát triển bệnh [28].
Cơ chế bệnh sinh của CLL được giải thích là do sai lệch di truyền mắc phải, phát triển theo nhiều bước. Thông thường, CLL có liên quan đến sự phá hủy các phần lớn của vật chất nhiễm sắc thể; ví dụ, sự mất đoạn của nhánh dài của nhiễm sắc thể 13 là bất thường nhiễm sắc thể phổ biến nhất, hiện diện ở một nửa số bệnh nhân CLL. Các triệu chứng của CLL có thể bao gồm các hạch bạch huyết to, nhưng không đau; mệt mỏi; sốt; đau ở phần trên bên trái của bụng; đổ mồ hôi đêm; giảm cân và nhiễm trùng thường xuyên. CLL là loại bệnh bạch cầu phổ biến nhất ở người trưởng thành ở các nước phương Tây, chiếm khoảng 25 – 30% trong tất cả các loại bệnh bạch cầu [25, 29, 30] và nó ít phổ biến hơn ở những người từ châu Á [27].
CLL đã ảnh hưởng đến khoảng 904.000 người trên toàn cầu trong năm 2015 và dẫn đến 60.700 người chết [31]. Tỷ lệ mắc CLL tăng theo tuổi; 75% trường hợp được chẩn đoán ở tuổi > 60. CLL phổ biến ở nam giới hơn nữ giới, với tỷ lệ giới tính khoảng 1,5–2: 1 [25]. Gần đây, sự gia tăng tỷ lệ mắc bệnh ở những người trẻ hơn đã được báo cáo, vì một phần ba số ca mắc mới được chẩn đoán trước 55 tuổi [32].
Mặc dù vậy, xu hướng này không dẫn đến sự thay đổi đáng kể về tỷ lệ mắc bệnh nói chung [33].3: Hình ảnh tế bào bạch cầu dòng lympho trong bệnh CLL (Nguồn: [24]) Luan van 13 1. Bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (AML) Bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (AML) là một rối loạn không đồng nhất được đặc trưng bởi sự nhân bản vô tính của các tế bào tiền thân myeloid (tế bào non) trong tủy xương và máu ngoại vi với khả năng biệt hóa giảm dần [34]. AML là bệnh bạch cầu cấp tính phổ biến nhất ở người lớn tuổi. Hiện nay, AML được chữa khỏi ở khoảng 35 – 40% bệnh nhân dưới 60 tuổi [35].
Đối với bệnh nhân trên 60 tuổi, tiên lượng vẫn được cải thiện nhưng còn thấp. Loại ung thư này bắt đầu từ tủy xương (mô mềm trong xương gây ra những bất thường trong toàn bộ tủy, hồng cầu hoặc tiểu cầu) và nó nhanh chóng di chuyển vào máu. Nó cũng đôi khi có thể lan đến các bộ phận khác nhau của cơ thể như gan, hạch bạch huyết, lá lách, hệ thống thần kinh trung ương (não và tủy sống) và tinh hoàn. Hậu quả là hội chứng suy tủy xương, gây ra thiếu máu, giảm bạch cầu hạt và giảm tiểu cầu, với các biểu hiện lâm sàng đặc trưng là khó thở và suy nhược, nhiễm trùng và chảy máu [36, 37].
Nếu không được điều trị, AML thường gây tử vong trong vòng vài tuần kể từ khi thời gian chẩn đoán [36-38].