Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về các thành phần của dung dịch acid ascorbic 10% 1.1 Công thức cấu tạo • Công thức phân tử: C6H8O3 • Trọng lượng phân tử: 176,13 g/mol • Tên IUPAC: 2-oxo-L-threo-hexono-1,4-lactone-2,3-enediol- hoặc (R)- 3,4-dihydroxi-5-((S)-1,2dihydroxiethyl)furan-2(5H)-one • Tên khác: Cevitamic acid, vitamin C.2 Đặc tính lý hóa • Là bột tinh thể hay tinh thể không màu, màu trắng hay vàng ngà, không mùi, không hút ẩm, vị chua khé, bị sẫm màu dần khi để ngoài ánh sáng. • Hằng số phân ly: pka1= 4,17 ; pka2= 11,57 • Điểm chảy 190oC ( kèm phân hủy) • Độ tan: 1/3,5 nước, 1/20 propylen glycol.3 Tác dụng dược lý Vitamin C tồn tại trong cơ thể chúng ta dưới 2 dạng D và L, tham gia vào các hoạt động khác nhau của cơ thể. Dạng D không có hoạt tính sinh học. Dạng L khi bị oxi hóa lần đầu chuyển thành acid dehydroascorbic (hơi ngả màu) vẫn còn hoạt tính sinh học của vitamin C.[23], [33] 4 Chức năng chủ yếu của acid ascorbic là sự sản xuất collagen, một protein chính của cơ thể.
Đặc biệt, acid ascorbic giúp nối kết một phần của phân tử amino acid prolin để hình thành hydroxiprolin. Kết quả là, sự cấu trúc nên collagen rất ổn định. Bên cạnh đó, Vitamin C còn ức chế sinh tổng hợp elastin và có thể qua đó nó hữu ích trong việc làm giảm sự tích lũy elastin, tác nhân liên quan đến tình trạng lão hóa da do ánh nắng. Da có hệ thống các chất chống oxi hóa gây hại.
Những chất chống oxi hóa có trọng lượng phân tử thấp như L-ascorbic acid (vitamin C) trong phase nước, glutathion trong gian bào, vitamin E trong màng và ubiquinol ở ti lạp thể sẽ giúp dọn các gốc tự do. Các chất chống oxi hóa có thể được cung cấp đến da qua đường ăn uống. Nhưng các tiến trình sinh lý liên quan đến hấp thu, khả năng hòa tan và vận chuyển giới hạn sự hiện hữu của vitamin C trên mô da. Do đó, việc đưa vitamin C đến được mô đích sẽ cho kết quả tuyệt vời trong điều trị các bệnh da liên quan.
Trong những nghiên cứu in vitro, để đến da tốt, vitamin C sẽ được bào chế trong sản phẩm có pH <3,5, thời gian bán hủy tại mô là 4 ngày. Thêm vào đó, acid ascorbic còn có chức năng miễn dịch, tham gia sản xuất một số chất dẫn truyền thần kinh và hormon, tổng hợp carnitin, hấp thụ và sử dụng các yếu tố dinh dưỡng khác. Acid ascorbic cũng là một chất dinh dưỡng chống oxi hóa rất quan trọng.2 Natri hydrocarbonat • Công thức phân tử: NaHCO3 • Khối lượng phân tử: 84,01 g/mol • Là bột kết tinh trắng, không mùi, vị mặn hơi kiềm. • Điểm chảy: 2700C( có phân hủy) • Độ hòa tan: thực tế không tan trong ethanol 95%, ether, tan 1/11 trong nước.3 Propylen glycol • Công thức phân tử: C3H8O2 • Khối lượng phân tử: 76,1 g/mol • Tên hóa học: 1,2-propandiol • Là chất lỏng trong, nhớt, không màu, thực tế không mùi, vị hơi ngọt nóng như glycerin • Điểm sôi: 1880C • Khối lượng riêng ở 200C: 1,038 g/cm3 • Điểm chảy: -590C • Độ hòa tan: phân tán được với aceton, cloroform, ethanol 95%, glycerin và nước, tan trong 1/6 phần ether, không tan trong dầu nhưng tan được trong một số tinh dầu.
[12], [34], [37] • Chức năng: chất bảo quản kháng khuẩn, chất sát khuẩn, chất hóa dẻo, dung môi, chất ổn định cho vitamin, đồng dung môi hòa tan trong nước.4 Dietylen glycol (DEG) • Công thức cấu tạo: (HOCH2CH2)2O • Công thức phân tử: C4H10O3 • Khối lượng phân tử: 106 g/mol • Tên IUPAC: 2-(2-hydroethoxi) ethan-1-ol • Tên khác: 2,2’-oxibisethanol, 2,2’-oxidiethanol, 3-oxa-1,5- penthanediol, dihydroxi diethyl ether. • Là chất lỏng không màu, không mùi, hút ẩm, vị hơi ngọt, có thể trộn 6 với nước, rượu, ether, aceton, etylen glycol. • Chức năng: dung môi, chất giữ ẩm, chất làm mát. Đại cương về chất chống oxi hóa 1.1 Định nghĩa phản ứng oxi hóa Phản ứng oxi hóa là phản ứng của 1 chất bất kì với oxi phân tử.
Các phản ứng này có thể được xúc tác bởi các kim loại nặng, pH, nhiệt độ… các chất xúc tác đóng vai trò làm tăng tỷ lệ hình thành các gốc tự do, làm tăng tỷ lệ phản ứng oxi hóa.2 Cơ chế phản ứng oxi hóa • Cơ chế phản ứng tự oxi hóa Cơ chế này nhằm giải thích các hiện tượng tự oxi hóa trong môi trường sống của chúng ta. Đó là sự phân hủy các hợp chất hữu cơ nhờ oxi trong không khí. Dưới tác dụng của ánh sáng, nhiệt độ hay tác nhân tạo gốc tự do, các phân tử hữu cơ bị kích thích tạo thành các gốc tự do. Sau đó, gốc tự do này phản ứng với oxi không khí theo phản ứng dây chuyền: [3] RH RH• RH• R• + H• R• + O2 ROO• ROO• +RH ROOH + R• ROO• + R• ROOR ROOR 2RO• RO• alcol , hợp chất carbonyl • Cơ chế oxi hóa có xúc tác Phản ứng oxi hóa xúc tác chia thành 2 loại: oxi hóa xúc tác đồng thể và oxi hóa xúc tác dị thể.
Oxi hóa xúc tác đồng thể thường ở thể lỏng, còn hóa xúc tác dị thể thực hiện ở thể hơi rắn hay lỏng rắn. [3] 7 ➢ Oxi hóa xúc tác đồng thể Nguồn tác nhân oxi và xúc tác là ion kim loại hòa tan trong chất lỏng, tham gia phản ứng RH + Me3+ R• + Me2+ + H+ R• + O2 ROO• ROO• + RH ROOH + R• ROOH + Me3+ ROO• + Me2+ + H+ ROOH + Me2+ RO• + Me3+ + OH- ROO• + RO• Sản phẩm oxi hóa ➢ Oxi hóa xúc tác dị thể: với xúc tác là kim loại và xúc tác oxid kim loại. Cơ chế quá trình này đến nay vẫn chưa được chứng minh.3 Phản ứng oxi hóa hoạt chất acid ascorbic: Nếu không có chất oxi hóa thì acid ascorbic bền vững. Ở dạng dung dịch, khi có mặt không khí thì acid ascorbic dễ bị oxi hóa.
Dạng L-acid ascorbic khi bị oxi hóa lần đầu chuyển thành acid dehydroascorbic (hơi ngả màu) vẫn còn hoạt tính sinh học của vitamin C. Nếu tiếp tục oxi hóa nữa sẽ thành 2,3- dicetogulonic acid mất hoạt tính sinh học [18], [32] O C O C COOH C OH O C O O H2O C O 2H C OH C O C O 2H HC HC HC OH HO CH HO CH HO CH CH2OH CH2OH CH2OH Acid ascorbic Acid Acid 2,3- dehydroascorbic dicetogulonic 1.2 Khái niệm chất chống oxi hóa: Các chất chống oxi hóa là những chất khử mạnh và có hoạt tính với oxi cao hơn so với dược chất mà nó bảo vệ. Chất chống oxi hóa là chất được thêm vào hệ thống dược phẩm để tăng 8 cường sự ổn định thể chất. Nó được thêm vào để giảm thiểu hoặc làm chậm quá trình oxi hóa xảy ra với 1 số loại thuốc hoặc tá dược sau khi tiếp xúc với oxi hay trong sự hiện diện của các gốc tự do.
Quá trình này được xúc tác bởi ánh sáng, nhiệt độ, kim loại nặng, peroxid. Yêu cầu đối với chất chống oxi hóa: [9],[14] • Có hiệu thế khử càng thấp càng tốt so với dược chất được bảo vệ • Có cấu trúc đã xác định và độ tinh khiết cao • Hóa hợp với oxi dễ dàng hơn so với thuốc cần bảo vệ • Dễ trùng hợp hoặc phản ứng với các gốc tự do. Quá trình oxi hóa có thể biểu hiện như là sản phẩm có mùi vị khó chịu, sự thay đổi màu hay sự giảm hàm lượng hoạt chất.3 Phân loại chất chống oxi hóa 1.1 Những chất ngắt mạch Định nghĩa: là những chất có khả năng phản ứng với các gốc trong dung dịch để cho những dạng mới. Gốc ngắt mạch không trở lại gốc của dây chuyền.
Do đó gốc mới thực chất là bền vững hoặc có thể dimer hóa để tạo thành một phân tử trơ. [14], [30] Có 2 loại chất chống oxi hóa tác động như chất ngắt mạch: • Các chất chống oxi hóa chủ yếu tan trong nước có thể tác động như chất ngắt mạch: gồm chất chứa nhóm –SH như thiol, thiosorbitol. • Các chất chống oxi hóa tan chủ yếu trong lipid đều tác động như những chất ngắt mạch ➢ -Tocoferol ➢ BHA: để ngăn ngừa hay trì hoãn sự ôi thiu của các chất dầu mỡ, chất béo, thường sử dụng kết hợp BHT và các tác nhân tạo chelat. ➢ BHT: tương tự BHA ➢ Alkyl gallat: ngăn ngừa ôi thiu của dầu mỡ.2 Tác nhân khử Nếu tác nhân oxi hóa hiện diện, tác nhân khử này sẽ bị oxi hóa trước hoạt chất.
Chúng sẽ bảo vệ hoạt chất cho đến khi chúng được dùng hết, Chúng cũng có thể phản ứng với gốc tự do để biến phân tử gốc tự do thành phân tử không còn gốc tự do. Chúng rất hữu ích trong việc ngăn chặn phản ứng tự oxi hóa. [14] Các hợp chất sulfit vô cơ: là những chất có chứa nhóm SO2 • Sodium metabisulfit: thường sử dụng ở nồng độ 0,01- 1 %, thích hợp cho thuốc tiêm có pH thấp • Sodium bisulfit: sử dụng tốt hơn sodium metabisulfit, thích hợp cho thuốc tiêm có pH trung bình. • Sodium formaldehyd sulfoxilat • Rongalit: tác dụng tốt ở pH cao (9-11) [7],[10] 1.3 Tác nhân chelat hóa Cơ chế: có khả năng tạo phức với các ion kim loại nặng, khả năng phức hợp phụ thuộc vào trạng thái ion hóa, tác động nhiều nhất khi các nhóm carboxilic của chúng đã được ion hóa hoàn toàn.
Tăng cường hiệu quả chống oxi hóa nhưng ít sử dụng như tác nhân độc nhất mà thường kết hợp với chất chống oxi hóa khác để ngăn chặn phản ứng tự oxi hóa. • Acid citric: vừa là tác nhân chống oxi hóa vừa là tác nhân đệm, vừa làm tác nhân acid. Nồng độ thường sử dụng để chống oxi hóa là 0,3-2% • Acid citric monohydrat: như acid citric • Disodium edetat (EDTA): nồng độ thường sử dụng 0,01-0,1%, chất này có tác dụng khóa các ion kim loại hóa tri II,III và làm tăng khả năng sát khuẩn của benzalkonium chlorid, chlohexidin acetat. • Acid tartaric: nồng độ thường sử dụng 0,01-0,02% [7], [9], [10] 10 1.4 Phối hợp 2 chất chống oxi hóa: Phối hợp 2 chất chống oxi hóa hay tác nhân chelat hóa để tạo phức với ion kim loại (ngăn cản phản ứng tự oxi hóa) thường đạt kết quả tốt hơn Sự kết hợp: thường có quan hệ hợp đồng: chất chelat hóa và các chất ngắt mạch.4 Một số chất chống oxi hóa thường gặp 1.1 Sodium metabisulfit • Công thức cấu tạo: • Tên khác: natri disulfit, natri pyrosulfit • Tính chất vật lý: màu trắng, hơi vàng, kết tinh dạng bột, có mùi khí lưu huỳnh • Công thức hóa học: Na2S2O5 • Khối lượng phân tử: 190,1 g/mol • Tính chất vật lý: màu trắng hay ngà hoặc tinh thể hình lăng kính không màu với mùi sulfur dioxid và vị mặn, acid.