MỞ ĐẦU 1. Đặt vẫn đề Trong những năm gan đây sự phát triển của các căn bệnh hiểm nghèo như HIV/AIDS, ung thư, viêm gan, đặc biệt là bệnh đái tháo đường đang trở thành một mối nguy hiểm đối với sức khỏe loài người [1]. Và chúng đã trở thành một mối lo ngại vô cùng lớn của các tô chức y tế thế giới. Việc kiểm soát quá trình phân phối thuốc/protein để điều trị những căn bệnh nghiêm trọng trên là một trong những thử thách trong lĩnh vực Y dược.
Các phương pháp sử dung dược phẩm truyền thống dé điều trị các loại bệnh này có những nhược điểm lớn như: sự tập trung đột ngột của thuốc/protein tại một điểm, lúc đó thuốc/protein trở thành chất độc hại cho cơ thể bởi vì sự tập trung đó làm cho liều lượng thuốc/protein tại đó cao hơn bình thường [2]; Do đó chỉ có một lượng nhỏ dược phẩm có tác dụng hữu hiệu cho việc điều trị, còn phân lớn dược phẩm lại tạo ra các phản ứng phụ khác trong quá trình điều trị; Thêm vào đó, sự suy giảm hình thức (profile) của thuốc/protein đến dưới khoảng liều dùng trong quá trình điều trị đòi hỏi một liều thuốc/protein mới. Những năm từ thập niên 90 trở lại đây, ở nước ngoài, nhiều nhà nghiên cứu đã nhận thấy những nhược điểm của phương pháp sử dụng dược phẩm truyền thống như đã nói trên [3-7]. Và họ đã không ngừng nghiên cứu để tìm ra những phương pháp mới để đưa dược phẩm vào cơ thé dé mang lại hiệu quả chữa trị hơn. Trong số các phương pháp đó, phương pháp vận chuyển thuốc băng hydrogel tiêm được (injectable hydrogel) và các hạt Chitosan đã và đang được quan tâm nghiên cứu rộng rãi.
s* Vật liệu hydrogel nhạy nhiệt độ và pH. Các nhà khoa học đã dựa vào phát hiện này để đưa ra một hướng mới cho việc chữa bệnh: Sử dụng tính nhạy cảm pH và nhiệt độ của polymer y sinh để hình thành cau trúc phân tử dạng micells có chứa dược phẩm trong nhân và mạng lưới hydrogel của chúng dé đưa thuốc vào cơ thé băng phương pháp tiêm vào cơ thé [8-12]. Sau đó, dựa vào sự phân hủy của khối hydrogel mà thuốc được nhả ra từ từ vào hệ tuần hoàn. Luận văn Thạc sĩ GVHD: PGS.TS Huynh Dai Phú Thuốc sau khi nhả ra sẽ tác dụng trực tiếp lên mầm bệnh.
Đây là một trong những phát kiến mang tính đột phá cho ngành y tế thế giới hướng tới mục đích tôi ưu là sử dụng dược phẩm tác dụng tại đích của mầm bệnh mà không gây tác dụng cho các tế bào mạnh khỏe khác. s% Vật liệu được chế tạo băng phương pháp electrospraying: Có khá nhiều bài báo cho thấy quá trình nhả thuốc từ hạt polymer cho kết quả khá tốt, nông độ thuốc đạt được sự cân băn ø trong thời gian tiễn hành nha thuốc. Sau đây là một vài ví dụ về hệ vận chuyên thuốc bằng hat polymer. Chi-Hwa Wang và các cộng sự đã chế tạo thành công hạt Polycaprolactone chứa Paclitaxel nhằm chữa bệnh ung thư vú [13].
Kết quả cho thay hạt tao thành có kích thước khá đồng đều (7-11 um). Quá trình nhả thuốc cũng đạt hiệu quả khá cao. Neha Arya và các cộng sự cũng đã chế tạo hệ vận chuyển Ampicillin bang hat Chitosan, đường kính trung bình khoảng 0.5um, bang phương pháp electrospraying [14]. Quá trình nhả thuốc cũng cho thay su nha thuốc cting dat két qua kha tốt.
Với sự tiễn bộ của khoa học cũng như công nghệ, các nhà nghiên cứu hạt nano đã có thé dé dàng điều khiến được hình thái hat cũng như đường kính hat theo mong muốn của mình. Y tưởng khoa hoc Các nghiên cứu và công bô trên thê giới từ trước đên nay về nghiên cứu và ứng dụng vật liệu hydrogel y sinh và hạt micro-nano y sinh cho mục dich đưa thuôc vào cơ thé cho thay việc sử dụng thực hiện qua các phương pháp sau: s% Đối với vật liệu hydrogel: Tiêm dưới da, bap, mỡ; tiêm trực tiếp vào từng cơ quan trong cơ thé; m6 và cấy; thông qua da ở dạng gel hoặc miếng dán. — Ưu điểm: các phương pháp trên là đa dang và dé dàng sử dụng. Luận văn Thạc sĩ GVHD: PGS.TS Huynh Dai Phú — Nhược điểm: đối với các phương án tiêm, md-cay, các công bố trên thé giới va trong nước đều cho thay có sự chênh nhau giữa thời gian giữ và nha thuốc trong cơ thé (10 ngày) so với thời gian phân hủy của vật liệu hydrogel (5-8 tuần).
Vì vậy, sau khi làm nhiệm vụ nhả thuốc điều trị xong, khối hydrogel vẫn còn tôn tại trong cơ thể sau một thời gian nữa. Điều này ảnh hưởng đến phác đồ điều trị và tính thâm mỹ khi thực hiện phương pháp tiêm dưới da. s% Đối với vật liệu hạt micro-nano: M6 - cay dưới da, thấm qua da ở dạng miếng dán ngoài da. — Ưu điểm: thời gian ngậm va nha thuốc kéo dài vì các loại hạt micro-nano có khả năng giữ thuốc rất tốt, thời gian nhả thuốc sẽ tùy thuộc và kéo dài gần bằng với thời gian phân hủy của polymer tạo ra hạt.
— Nhược điểm: hiện chỉ có hai phương án sử dụng là m6-cay và thắm qua da. Hai phương án này thé hiện một số điểm không thuận tiện như sau: o Đối với phương pháp mồ cấy: Lam hạn chế khả năng ứng dụng của loại vật liệu này và gây vết thương lớn dễ nhiễm trùng, khó khăn trong quá trình sử dụng. o Đối với phương pháp thâm thau qua da: chỉ thích hợp với loại thuốc có thé thâm thấu qua da hoặc chữa bệnh ngoài da. Mặt khác, hàm lượng và liều lượng cũng như tốc độ thuốc thấm thấu qua da cũng có giới hạn, điều này làm hạn chế tính đa dạng của các loại thuốc khi được phối trộn với loại hạt này.
s* Hướng giải quyết: phối hợp hai loại vật liệu này với nhau dé tận dụng những ưu thế của chúng và bồ sung khuyết điểm của nhau. Hệ vật liệu mới này được định hướng ứng dụng để làm hệ vận chuyên va nha thuốc theo phương pháp tiêm theo nguyên lý sau: Chế tạo hạt hạt micro-nano ngậm thuốc băng phương pháp electrospraying. Lúc này hạt sẽ dễ dàng được phân tán trong dung dịch của polymer hydrogel nhạy nhiệt độ và pH. Dung dịch này sẽ chuyển thành khối gel sau khi tiêm vào cơ thé người.
Quá trình nha thuốc từ hạt micro-nano vào cơ thé người sẽ thực hiện thong qua sự phân hủy của hạt, sau đó khuếch tán ra khỏi khối gel. Luận văn Thạc sĩ GVHD: PGS.TS Huynh Dai Phú Polymer git - nhạy nhiệt #ef” déva pil B mm” m& Hòa tan Polymer Phân tan trong thành dung lịch "4 đung địch polymer Hat micro-nano chứa thuốc Sự nhã thuốc tirhat qua quá trình phân Tiêm vào cơ thế Khối gel trong cơ thé hủy và phân tán qua khói gel 3. Tính cấp thiết và tính mới. Việc nghiên cứu thành công dé tài đặt ra góp phan giải quyết những van dé không những trong nước mà thế giới đang quan tâm nghiên cứu: đó là tận dụng các ưu thế của từng loại vật liệu để tạo ra hệ vật liệu mới, hạn chế những nhược điểm của từng loại vật liệu thành phân.
Góp phan đặt viên gạch đầu tiên cho sự phát triển của ngành dược phẩm nước nhà, tránh bị phụ thuộc quá nhiều vào các tập đoàn dược phẩm nước ngoài trong một sô loại dược phâm đặc hiệu. Giải quyết bài toán giá được phẩm đặc hiệu nhập ngoại quá cao, gây khó khăn cho người Việt Nam trong tình trạng kinh tế hạn hẹp khi phải điều trị những căn bệnh hiém nghèo. Luận văn Thạc sĩ GVHD: PGS.TS Huynh Dai Phú 4. Mục tiêu thực hiện.
Kết hợp 2 loại vật liệu mang thuốc gồm hydrogel nhạy pH/nhiệt độ và hạt Chitosan chứa Insulin với mục tiêu chế tạo hệ vận chuyền Insulin có khả năng: - Tiém được - Cai thiện hiện tượng bùng phát thuộc vào thời diém dau. Luận văn Thạc sĩ GVHD: PGS.TS Huynh Dai Phú CHUONG 2: TONG QUAN 2. Hydrogel nhạy pH/nhiệt độ Polymer hydrogel (PHG) là một tổ chức mạng không gian ba chiều của các mạch polymer (có chứa thành phan ưa nước và ky nước), không tan trong nước nhưng ưa nước, có khả năng hấp thụ một lượng nước rất lớn (có thé đến 99% thể tích là nước). Cụ thé là, ở môi trường nước, trong cau trúc có một vai phan bi solvate hóa bởi các phân tử nước và các phan còn lai có liên kết hóa học hoặc vat lý với nhau, dẫn đến làm trương nở thé tích [15-16].
Cấu triic mạng không gian ba chiêu của hydrogel Những hydrogel thông minh (nhạy kích thích) là những hydrogel có khả nang đáp ứng những thay đổi dù là rất nhỏ của môi trường ngoài (do các tác nhân kích thích vật lý, hóa học hay sinh học tạo ra) bang cach thay đối hình dạng (kích thước), mầu sắc hay độ trong suốt,.7] Luận văn Thạc sĩ GVHD: PGS.TS Huynh Dai Phú Light oH eo Ultrasonic radiation lonic strength { , Magnetic fieid ` s > ie Temperature 4 SỐ ~ Electric field eo @——”h: nh, psa I a Inflammation A “1, 44 ng “Ss Swollen ydroge ú Glucose Metal hydrogel Morphine Antibody Stimuli action Drug Discovery Today Figure 3. Stimuli responsive swelling of hydrogeis Hình 2. Su truong cua những hydrogel thông minh nhạy cam các kích thích Bang 2. Một số tác nhân tác động đến kha năng đáp ứng của polymer thông minh Tác nhân Yêu tô tác động Nhiệt Từ trường Ánh sáng Điện Vật lý Luc ion (lực tĩnh điện) Áp suất Ứng suất Các yếu tố khác pH môi trường Các ion có mặt trong môi Hóa học trường Các tác nhân hóa học khác Sinh học Enzym và các chât sinh học Như vậy, tùy theo các loại tác động khác nhau lên polymer thông minh mà ta sẽ có các loại polymer thông minh như: polymer nhạy nhiệt độ, polymer nhạy pH, polymer nhạy anh sang,.
Luận văn Thạc sĩ GVHD: PGS.TS Huynh Dai Phú + Stimulus Reversible GS precipitation 1 Or gelation — Reversible an BR, adsorbtion ERATE Sy ~ Stimulus ona surface I; |10à E =c wt Reversible Surface graft polymer + Stimulus Reversible @ collapse of m————^>_ " "#+-— —— ~ Stimulus hydroge Hình 2. Mot số dap ứng cua hệ polymer thông minh Luận văn này tập trung nghiên cứu tong hợp một loại hydrogel pentablock nhạy pH/nhiệt độ mới ứng dung trong vật liệu Y sinh. Với ly do đó, những phan tiếp theo sẽ tiền hành phân tích sâu rộng cau tạo, tính chat của từng block trong khối pentablock (triblock nhạy nhiệt và oligomer nhạy pH) và ứng dung của loại vật liệu này hiện nay trên thế giới. Polymer nhạy nhiệt độ Hydrogel nhạy nhiệt độ cho thay khả năng chuyền pha sol-gel khi nhiệt độ thay đôi nhờ vào những câu trúc ki nước [17].
Trong các loại copolymer nhạy nhiệt thì poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPAAm) được sử dụng khá phố biến.