Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. ĐỊNH NGHĨA Đái tháo đường thai kỳ (ĐTĐTK) là trình trạng rối loạn dung nạp glucose ở bất kỳ mức độ nào, khởi phát hoặc được phát hiện lần đầu tiên trong lúc mang thai. Định nghĩa này được áp dụng dù người bệnh có cần phải điều trị bằng insulin hay chỉ cần điều chỉnh chế độ ăn và dù cho diễn biến sau đẻ còn tồn tại ĐTĐ hay không [7], [12], [19], [52], [67]. Những đa số trường hợp ĐTĐTK sẽ hết sau khi sinh.
Định nghĩa này không loại trừ trường hợp bệnh nhân đã có rối loạn dung nạp glucose từ trước (nhưng chưa được phát hiện) hay là xảy ra đồng thời với quá trình mang thai. LỊCH SỬ PHÁT HIỆN, NGHIÊN CỨU CHẨN ĐOÁN ĐTĐTK Vào đầu thể kỷ thứ XIX, năm 1828, Bennwitz lần đầu công bố 1 trường hợp ĐTĐ phát hiện trong thời kỳ mang thai. Đó là thai phụ 22 tuổi, mang thai lần thứ 4, có triệu chứng đa niệu vào tháng thứ 5 cùng với triệu chứng khác như: khát nước, da khô…được chẩn đoán ĐTĐ, điều trị bằng chế độ ăn kiêng. Thai phụ đủ tháng nhưng thai nhi chết trong cuộc đẻ và cân nặng của thai to trên 4000g [37].
Đến cuối thể kỷ 19, Matthews Ducan lần đầu tiên công bố công trình nghiên cứu về ĐTĐ ở thai phụ tại hội nghị sản khoa Anh quốc năm 1882. Quan sát 22 lần mang thai ở 15 thai phụ có biểu hiện đái nhiều, ông nhận thấy có 13 thai nhi tử vong. Tác giả nhận định rằng đây là những rối loạn xuất hiện cùng khi mang thai và ĐTĐ được khái niệm một cách đơn giản là những bất thường về số lượng và chất lượng nước tiểu. Tới những năm 1940 – 1950, các nghiên cứu tại Mỹ và Scotland đã khẳng định tăng glucose máu mẹ làm tăng tỷ lệ tử vong sơ sinh.
Ngoài ra các tác giả cũng chỉ ra rằng trong thời mang thai có sự thay đổi tính nhạy cảm với isulin. Năm 1954 nghiên cứu đầu tiên về bất thường chuyển hoá cacbohydrat ở thai phụ được tiến hành tại Boston (Hoa Kỳ). Nghiệm pháp sàng lọc với 50g glucose lần đầu tiên được sử dụng. Năm 1964 O’Sullivan và Mahan đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐTK dựa trên các kết quả khi làm NPDNG trên 752 thai phụ.
Năm 1979 tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐTK của O’Sullivan và Mahan dựa vào kết NPDNG uống 100g trong 3 giờ đã được Hội phụ khoa Hoa Kỳ khuyến cáo sử dụng, uỷ ban quốc gia về ĐTĐ của Hoa Kỳ đã công bố tiêu chuẩn này. Thuật ngữ “ Gestational Diabetes Mellitus ”; ĐTĐTK lần đầu tiên được đưa ra bởi Jorgen Pedersen năm 1967 tại Copenhagen nhưng định nghĩa về ĐTĐTK mới được chính thức công nhận ở hội nghị thế giới lần thứ nhất về ĐTĐTK tại Chicago năm 1980. Cũng trong năm 1980, tổ chức y tế thế giới lần đầu tiên đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐTK. Sau đó nhiều nghiên cứu về chẩn đoán, điều trị, và theo dõi ĐTĐTK ở các nước trên thế giới lần lượt được công bố.
CHUYỂN HOÁ Ở THAI PHỤ BÌNH THƯỜNG 1. Chuyển hoá carbohydrate Chuyển hoá glucose ở thai phụ bình thường có 3 đặc điểm cần chú ý đó là: giảm nhạy cảm với insulin, tăng insulin máu và nồng độ glucose máu lúc đói thấp [3], [27], [35]. Giảm nhạy cảm với insulin Kháng insulin có xu hướng tăng dần trong suốt thời gian mang thai song hành với các hormone. Các mô nhạy cảm với insulin bao gồm gan, cơ vân.
Gan tăng sản xuất glucose khi đói trong khi nồng độ insulin khi đói tăng cao rõ rệt, điều này dẫn đến giảm nhạy cảm của gan với insulin [70].Vào giai đoạn mang thai, các thai phụ giảm 40% sự nhạy cảm của các mô ngoại vi với insulin [28] 1. Tăng insulin máu Nhiều nghiên cứu cho thấy ở thai phụ có hiện tượng tăng insulin máu, tăng nhu cầu insulin để kiểm soát glucose máu. Sự bài tiết insulin đáp ứng tăng dần khi truyền glucose. Nồng độ insulin tăng ở thai phụ là do thay đổi chức năng của tế bào đảo tụy [26].
Ngoài ra ở phụ nữ có thai còn thấy hiện tượng tăng độ thanh thải insulin. Catalano và cộng sự nghiên cứu đã báo cáo vào giai đoạn 3 tháng cuối của thai kỳ có sự tăng 20% độ thanh thải insulin ở người gầy và tăng 30% ở người béo [28] 1. Nồng độ glucose máu lúc đói giảm Trong thời kỳ mang thai, dinh dưỡng bào thai phụ thuộc hoàn toàn vào nguồn nhiên liệu chuyển hoá từ cơ thể. Nguồn năng lượng này được khuyếch tán và vận chuyển thông qua tuần hoàn rau thai.
Sự vận chuyển liên tục nhiên liệu qua rau thai làm tăng các “khoảng trống năng lượng”của cơ thể người mẹ do không được cung cấp thức ăn liên tục. Khi hiện tượng này xẩy ra, cơ thể mẹ xuất hiện các phản ứng thích nghi nhằm đảm bảo hai quá trình: cung cấp liên tục chất dinh dưỡng cho bào thai và đảm bảo năng lượng hoạt động của chính cơ thể của người mẹ [3], [8], [27]. Các hiệu ứng này được đặc trưng bởi sự kháng insulin gây ra “ tình trạng đói tăng dần lên”. Biểu hiện bằng sự dao động glucose từ trạng đói sang trạng thái no, tăng dữ trữ dinh dưỡng ở mô mỡ, tăng phân giải mô mỡ tăng tạo ceton như một nguồn năng lượng của cơ thể người mẹ.
Do thể ceton qua được rau thai dễ dàng nên khi ceton máu mẹ tăng do bất kỳ nguyên nhân nào thì ceton trong máu thai cũng tăng. Thai (tế bào gan, tế bào não…) có thể sử dụng ceton như một cơ chất oxy hoá để tạo năng lượng. Việc sử dụng thể ceton có thể gây ảnh hưởng xấu lên quá trình phát triển tâm thần kinh của bé sau này. Do vậy cần chú ý đến tình trạng tăng ceton máu ở mẹ.
Những thay đổi trong cơ thể mẹ khi mang thai có sự khác biệt giữa trạng thái đói và trạng thái no của mẹ. Freinkel gọi những thay đổi trong trạng thái no là “sự đồng hoá thuận lợi” [34]. Trong trạng thái no, cơ thể mẹ phát triển sự kháng insulin ở ngoại vi. Tổng lượng glucose được sử dụng sẽ giảm 50-70% nhờ có hiện tượng kháng insulin xảy ra trong thời gian mang thai này.
Cơ chế này tạo thuận lợi cho đồng hoá chất béo ở thời kỳ mang thai sớm để chuẩn bị cho những lúc cơ thể mẹ bị đói và có thể cân bằng lại sự giáng hoá chất béo ở giai đoạn muộn của thai kỳ. Khả năng insulin thúc đẩy sử dụng glucose ở mẹ bị giảm do thu nhận glucose vào các mô của mẹ sau khi ăn bị chậm lại,tạo cơ hội thuận lợi để chuyển carbonhydrate tiêu hoá được cho bào thai. Như vậy, hiện tượng kháng insulin ở mẹ tạo thuận lợi cho những nhu cầu cấp thiết của cả cơ thể mẹ, đặc biệt là cơ thể con, đây là một đáp ứng sinh lý [27], [35]. Chuyển hoá lipid Chuyển hoá lipid ở thai phụ bình thường có 2 thay đổi đáng chú ý đó là: - Tăng phân huỷ lipid và tăng tạo thể ceton.
- Tăng nồng độ triglyceride. Khi mang thai, nồng độ triglyceride tăng gấp 2-4 lần, nồng độ cholesterol toàn phần tăng thêm 20-50% [27]. Chuyển hoá protein Protein là nguồn cung cấp năng lượng chủ yếu cho sự phát triển của thai và rau thai. Cả thai và mẹ đều tăng giữ nitrogen.
Điều này làm giảm mạnh một cách có ý nghĩa nồng độ acid amin lúc đói của cơ thể mẹ. Sự thay đổi sớm chuyển hoá acid amin lúc đói ở thai phụ so với người không mang thai giải thích trình trạng mau đói hay gặp ở thai phụ. Ngoài ra, nồng độ acid amin tương quan chặt chẽ với sự phát triển của thai nhi cả giai đoạn đầu và cuối. Các acid amin đi từ mẹ sang thai qua rau thai theo cơ chế tích cực chủ động, cần năng lượng và acid amin vận chuyển.Các acid amin vận chuyển có mặt ở vi lông và mao màng cơ sở [27].
Mẹ Thai nhi Rau thai Glucose Glucose Aminoacid Aminoacid Acid béo tự do Acid béo tự do Ceton Ceton Glycerol Glycerol Insulin Insulin Hình 1. Sơ đồ các chất vận chuyển từ mẹ – thai qua rau thai [38] 1. SINH LÝ BỆNH CỦA ĐÁI THÁO ĐƯỜNG THAI KỲ Mang thai là yếu tố thuận lợi thúc đẩy sự xuất hiện các rối loạn điều hoà đường máu do tăng tình trạng kháng insulin. ĐTĐTK có thể xảy ra khi tình trạng kháng insulin sinh lý này tăng kịch phát và cùng xuất hiện song song sự thiếu hụt tương đối.
Sinh lý bệnh của ĐTĐK tương tự như sinh lý bệnh của ĐTĐ typ II bao gồm kháng insulin và bất thường về tiết insulin. Bài tiết hormon trong thời kỳ mang thai Sản xuất các hormon có khuynh hướng tăng trong thời kỳ mang thai và phần lớn các hormon này đều góp phần kháng insulin và gây rối loạn chức năng tế bào beta của tụy. Nữa đầu thời kỳ thai nghén có sự tăng nhạy cảm với insulin tạo điều kiện cho tích trữ mỡ của cơ thể mẹ, sự tích mỡ đạt mức tối đa vào giữa thời kỳ mang thai. Vào nữa sau của thai kỳ có hiện tượng kháng insulin, đồng thời nhu cầu insulin của các thai phụ cũng tăng khi thai càng phát triển gây thiếu hụt insulin tương đối.
Sự kết hợp của hai yếu tố trên làm cho thai phụ có xu hướng dần tới ĐTĐ ở nửa sau của thai kỳ. Nồng độ của progesteron, estrogen, HPL, do rau thai tiết ra tăng song song với đường cong phát triển thai. Nồng độ các hormon rau thai tăng dần theo trọng lượng rau thai sẽ làm tăng bài tiết của đảo tụy, giảm đáp ứng với insulin và tăng tạo ceton. ĐTĐTK xuất hiện vào khoảng tuần thứ 24 của thai kỳ, khi mà rau thai sản xuất một lượng đủ các hormon gây kháng insulin.
Sự bài tiết các hormon trong thời gian mang thai [23] 1. Vai trò của estrogen và progesteron với sự kháng insulin Vào giai đoạn sớm của thai kỳ, cả hai hormon này tác động trên hoạt động của insulin lại khác nhau. Estrogen có thể tăng đáp ứng của cơ với insulin trong khi progesteron thì lại chất đối kháng nhẹ với insulin, giảm nhạy cảm của mô với insulin, vì vậy hai hormon này có thể trung hoà cho nhau [59], [70]. Nếu người bình thường sử dụng cả 2 hormon này sẽ làm tăng nồng độ ceton, tăng triglycerit và tăng acid béo tự do mà không làm thay đổi nồng độ glucose máu.
Vai trò của cortisol với sự kháng insulin Nồng độ cortisol tăng khi mang thai, vào giai đoạn cuối thai kỳ, nồng độ cortisol tăng gấp 3 lần ở người không mang thai [70]. Rizza và cộng sự sử dụng kỹ thuật clamp trong nghiên cứu ở những người được truyền liều cao cortisol, tác giả nhận thấy rằng có sự tăng sản xuất glucose ở gan và giảm nhạy cảm insulin [58].