Tổng quan luận án

Vật liệu kim loại tương thích sinh học sử dụng trong phẫu thuật chỉnh hình và nha khoa đóng vai trò thiết yếu trước xu hướng già hóa dân số và nhu cầu duy trì chất lượng sống. Thị trường vật liệu cấy ghép (implant) y sinh toàn cầu ghi nhận quy mô 94,1 tỷ USD vào năm 2012 và tăng lên 134,3 tỷ USD vào năm 2017. Trong số các kim loại cấy ghép, titan và hợp kim titan sở hữu nhiều ưu điểm cơ học, khả năng chống ăn mòn và có mô đun đàn hồi (110 GPa) cùng khối lượng riêng ($4,506\text{ g/cm}^3$) gần với xương tự nhiên hơn so với thép không gỉ hay hợp kim Coban-Crom. Tuy nhiên, bề mặt titan có bản chất trơ sinh học, thiếu khả năng liên kết hóa học trực tiếp với mô xương và có nguy cơ giải phóng các ion kim loại như $\text{Al}^{3+}$, $\text{V}^{5+}$ gây kích ứng mô xung quanh.

Để khắc phục hạn chế trên, các lớp phủ có hoạt tính sinh học như hydroxyapatit ($\text{HA} - \text{Ca}_{10}(\text{PO}_4)_6(\text{OH})2$) và dẫn xuất fluor-hydroxyapatit ($\text{FHA} - \text{Ca}{10}(\text{PO}_4)6(\text{OH}){2-x}\text{F}_x$) được nghiên cứu nhằm tạo liên kết sinh học với xương và ngăn cản sự khuếch tán ion từ kim loại nền. Tại Việt Nam, các nghiên cứu trước đây chủ yếu tổng hợp HA dạng bột, gốm xốp hoặc phủ điện hóa trên thép không gỉ; việc nghiên cứu chế tạo lớp phủ HA và FHA trên nền titan bằng phương pháp sol-gel chưa được công bố. Đồng thời, các quy trình sol-gel quốc tế thường dùng tiền chất photpho đắt tiền như trietyl photphit ($\text{TEP}$) hoặc $\text{P}_2\text{O}_5$ dễ gây bỏng, đặt ra yêu cầu phải tìm kiếm quy trình công nghệ phù hợp với điều kiện hóa chất sẵn có trong nước.

Mục tiêu tổng quát của luận án là chế tạo các lớp phủ trên cơ sở HA lên nền vật liệu titan bằng phương pháp sol-gel đạt độ tương thích sinh học cao, xác định các thông số công nghệ thích hợp gồm pH của sol, nhiệt độ nung, thời gian nung và các biện pháp xử lý bề mặt kim loại nền.

Các nhiệm vụ nghiên cứu cụ thể được xác định gồm:

  1. Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp lớp phủ HA bằng phương pháp sol-gel như giá trị pH, nhiệt độ nung và thời gian nung.
  2. Đánh giá đặc trưng tính chất của lớp phủ HA về hình thái bề mặt, cấu trúc pha, thành phần hóa học, chiều dày và độ bền bám dính.
  3. Nghiên cứu các giải pháp nâng cao độ bền bám dính của lớp phủ HA thông qua việc tạo lớp trung gian $\text{TiO}_2$, sử dụng nền titan xốp hoặc thay thế nhóm $\text{OH}^-$ bằng $\text{F}^-$ để tạo lớp FHA.
  4. Đánh giá khả năng tương thích sinh học in-vitro của vật liệu titan phủ HA và FHA trong môi trường dịch giả cơ thể người (SBF).
  5. Thử nghiệm cấy ghép in-vivo nẹp vít titan xốp có và không có lớp phủ HA trên xương đùi thỏ trong thời gian 3 tháng.

Đối tượng nghiên cứu của luận án là vật liệu cấy ghép y sinh nền titan được phủ các lớp HA và FHA bằng phương pháp sol-gel từ các tiền chất ban đầu $\text{Ca}(\text{NO}_3)_2\cdot 4\text{H}_2\text{O}$ và $\text{H}_3\text{PO}_4$. Phạm vi nghiên cứu bao gồm việc khảo sát đặc tính hóa lý, cơ học, ăn mòn trong phòng thí nghiệm, đánh giá sự hình thành khoáng apatit in-vitro trong dung dịch SBF ở $37^\circ\text{C}$ và khảo sát đáp ứng sinh học in-vivo trên mô hình động vật thực nghiệm (thỏ).

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án tổng hợp hệ thống tư liệu về các nhóm vật liệu kim loại y sinh chính:

  • Kim loại phân hủy sinh học (Biodegradable Metals - BM): Điển hình là Magie và các hợp kim $\text{Mg-Ca}$, $\text{Mg-Sr}$, $\text{Mg-Zn}$, $\text{Mg-Si}$, $\text{Mg-Sn}$, $\text{Mg-Zr}$, hợp kim công nghiệp $\text{AZ31}$, $\text{AZ61}$, $\text{AZ91D}$, $\text{WE43}$. Nhóm này có ưu điểm tự tiêu biến, không cần phẫu thuật lần hai nhưng tốc độ ăn mòn trong môi trường dịch thể sinh lý ($\text{pH} = 7,2 - 7,4$) diễn ra nhanh, dễ làm suy giảm cơ tính trước khi mô xương kịp phục hồi hoàn toàn.
  • Kim loại vĩnh cửu sinh học (Permanent Metallic Implants): Gồm thép không gỉ 316L, hợp kim Coban ($\text{Co-Cr-Mo}$, Vitallium) và titan cùng các hợp kim titan ($\text{Ti-6Al-4V}$, $\text{Ti-6Al-7Nb}$, $\text{Ti-13Nb-13Zr}$, $\text{Ti-35Nb-7Zr-5Ta}$). Titan có khả năng chống ăn mòn nhờ lớp màng thụ động $\text{TiO}_2$ mỏng ở điều kiện thường, mật độ khối thấp ($4,506\text{ g/cm}^3$) và mô đun đàn hồi $110\text{ GPa}$, thấp hơn nhiều so với hợp kim Co-Cr ($210 - 230\text{ GPa}$) và thép không gỉ ($200\text{ GPa}$).

Về cấu trúc vật liệu nền, Cheng và cộng sự đã khảo sát hợp kim $\text{Ti-6Al-4V}$ có độ xốp từ 15% đến 70% với cấu trúc lỗ xốp ngẫu nhiên, chỉ ra kích thước lỗ lớn hơn $100\ \mu\text{m}$ thích hợp cho sự phát triển của tế bào xương. Lopez-Heredia và cộng sự chứng minh titan xốp có kích thước lỗ $800 - 1200\ \mu\text{m}$ cho phép mô xương thỏ ăn sâu và định vị vững chắc.

Về lớp phủ canxi photphat, các hợp chất phổ biến gồm $\text{MCPM}$, $\text{DCPA}$ (Monetite), $\text{DCPD}$ (Brushite), $\text{OCP}$, $\alpha/\beta\text{-TCP}$, $\text{ACP}$, $\text{CDHA}$, $\text{HA}$ và $\text{TTCP}$. Trong đó, HA có tỷ lệ $\text{Ca/P} = 1,67$, thuộc hệ tinh thể lục phương nhóm không gian $P6_3/m$, là pha có độ ổn định nhiệt động học cao nhất và độ tan thấp nhất trong môi trường sinh lý. Để cải thiện độ bền hóa học và tăng tính sát khuẩn, Hae-Won Kim đã tổng hợp lớp phủ FHA trên nền Zirconia ở nhiệt độ $400 - 800^\circ\text{C}$ bằng sol-gel với tiền chất $\text{NH}_4\text{F}$ hoặc $\text{HPF}_6$. Nghiên cứu của J. Tredwin chỉ ra ion $\text{F}^-$ thúc đẩy quá trình kết tinh khoáng photphat và hỗ trợ kháng khuẩn trong nha khoa.

Các phương pháp chế tạo lớp phủ HA được tổng quan gồm:

  1. Phun plasma: Tốc độ tạo màng nhanh nhưng nhiệt độ plasma (> 10.000 K) làm HA bị phân hủy thành các pha kém bền ($\text{TTCP}$, $\text{TCP}$, $\text{ACP}$), lớp phủ dày và ứng suất dư lớn.
  2. Phún xạ magnetron: Nieh và cộng sự chế tạo màng HA mỏng $0,35 - 0,65\ \mu\text{m}$ trên đế Si và Ti/Si nhưng màng dễ xuất hiện vết nứt; Dunya Abdulsahib Hamdi và cộng sự khắc phục bằng hệ 3 lớp $\text{HA/Al}_2\text{O}_3/\text{TiO}_2$.
  3. Phương pháp điện hóa: Adrian Nu và cộng sự (2018) tổng hợp màng HA nano dạng hoa bằng điện phân catốt có màng ngăn; phương pháp oxy hóa plasma điện phân (PEO/anốt hóa) tạo lớp $\text{TiO}_2$ xốp bám dính cao.
  4. Phương pháp ngâm y sinh (SBF): Hình thành màng apatit ở $37^\circ\text{C}$ nhưng thời gian kéo dài và độ bám dính yếu.
  5. Phương pháp sol-gel: Kim và cộng sự nghiên cứu tối ưu hóa thông số sol bằng phụ gia $\text{NH}_4\text{OH}$; E. Mohseni đề xuất lớp trung gian $\text{TiO}_2$ xốp để tăng độ bám dính.

Khoảng trống nghiên cứu được luận án lựa chọn giải quyết là: nghiên cứu quy trình công nghệ sol-gel chế tạo màng phủ HA và FHA trên nền titan sử dụng tiền chất photpho dạng $\text{H}_3\text{PO}_4$ thay thế cho $\text{TEP}$ hay $\text{P}_2\text{O}_5$; đồng thời giải quyết triệt để vấn đề độ bám dính thấp của màng phủ sol-gel bằng cách kết hợp anốt hóa tạo lớp $\text{TiO}_2$ trung gian, sử dụng nền titan xốp và biến tính mạng tinh thể bằng ion $\text{F}^-$.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và khung phân tích

  • Quá trình sol-gel diễn ra qua 4 giai đoạn cơ bản: (1) Hòa tan tiền chất $\text{Ca}(\text{NO}_3)_2$ và $\text{H}_3\text{PO}_4$ trong dung môi ethanol tạo hệ phân tán keo sol; (2) Phủ màng sol lên nền titan bằng phương pháp nhúng kéo; (3) Quá trình thủy phân và trùng ngưng tạo mạng lưới không gian gel vô cơ; (4) Xử lý nhiệt (nung thiêu kết) nhằm loại bỏ dung môi, phân hủy gốc hữu cơ, nitrat và kết tinh pha HA/FHA.
  • Hiện tượng chắn ứng suất (stress shielding): Sự chênh lệch mô đun đàn hồi giữa kim loại cấy ghép khối đặc ($110\text{ GPa}$) và xương tự nhiên ($17,6 - 28,0\text{ GPa}$) làm suy giảm kích thích cơ học lên xương, gây tiêu xương. Cấu trúc titan xốp được sử dụng để hạ thấp mô đun đàn hồi của vật liệu cấy ghép tương thích với mô xương.

Phương pháp thực nghiệm và kỹ thuật phân tích

  • Chế tạo sol: Sol HA được tổng hợp từ $\text{Ca}(\text{NO}_3)_2\cdot 4\text{H}_2\text{O}$ và $\text{H}_3\text{PO}_4$ theo tỷ lệ mol $\text{Ca/P} = 1,67$, dung môi ethanol, điều chỉnh pH bằng dung dịch $\text{NH}_4\text{OH}$. Sol FHA được bổ sung tiền chất chứa ion $\text{F}^-$.
  • Xử lý bề mặt nền: Nền titan thương mại và titan xốp được gia công, làm sạch, tẩm thực hóa học hoặc anốt hóa trong bể điện hóa ở điện thế $40\text{ V}$ trong $2\text{ giờ}$ để tạo lớp oxit $\text{TiO}_2$ xốp dạng ống nano trung gian.
  • Phân tích nhiệt: Phương pháp phân tích nhiệt vi sai (DTA) và phân tích nhiệt trọng lượng (TGA) xác định khoảng nhiệt độ bay hơi dung môi, phân hủy muối nitrat và nhiệt độ kết tinh pha HA.
  • Phân tích cấu trúc và hình thái:
    • Nhiễu xạ tia X (XRD) xác định thành phần pha tinh thể và mức độ kết tinh.
    • Kính hiển vi điện tử quét (SEM) và phổ tán sắc năng lượng tia X (EDS) đánh giá hình thái bề mặt, vi cấu trúc mặt cắt ngang và định lượng thành phần nguyên tố, tỷ lệ $\text{Ca/P}$.
    • Kính hiển vi 3D quang học (Keyence VR-3000) đo độ nhám bề mặt và hình thái học vùng phá hủy.
  • Đo cơ tính và độ bền bám dính: Sử dụng phương pháp kéo đứt và phương pháp rạch màng theo tiêu chuẩn.
  • Khảo sát điện hóa ăn mòn: Sử dụng hệ đo 3 điện cực (điện cực làm việc WE là mẫu thử, điện cực đối CE là Pt, điện cực so sánh RE là Calomel bão hòa - SCE) trong dung dịch Ringer và SBF; ghi nhận đường cong phân cực anốt (Potentiodynamic) xác định dòng ăn mòn ($i_{\text{corr}}$), thế ăn mòn ($E_{\text{corr}}$), điện trở phân cực ($R_p$) và phổ tổng trở điện hóa Nyquist mô phỏng bằng mạch tương đương.
  • Đánh giá in-vitro: Ngâm mẫu trong dung dịch dịch giả cơ thể người (SBF) có thành phần ion tương đương huyết tương ở nhiệt độ ổn định $37^\circ\text{C}$; theo dõi động học thay đổi pH dung dịch, độ hao hụt khối lượng mẫu và sự phát triển màng khoáng canxi photphat bằng SEM-EDS theo các mốc thời gian từ 1 đến 21 ngày.
  • Đánh giá in-vivo: Phẫu thuật cấy ghép nẹp vít titan xốp có phủ HA và không phủ HA vào vị trí xương đùi thỏ thực nghiệm; theo dõi phản ứng viêm tại chỗ, phân tích các chỉ số huyết học tế bào máu trước và sau phẫu thuật; đánh giá hình thái đại thể và vi cấu trúc mặt cắt mô xương - implant sau 3 tháng cấy ghép.

Nội dung chính theo từng chương

Chương I: Giới thiệu về vật liệu cấy ghép kim loại

Chương I trình bày tổng quan lý thuyết về vật liệu cấy ghép y sinh, so sánh chi tiết giữa kim loại vĩnh cửu và kim loại phân hủy sinh học:

Đặc tính Vật liệu kim loại vĩnh cửu Vật liệu phân hủy sinh học (BM)
Tính chất cơ học Ổn định theo thời gian Suy giảm theo thời gian
Ion giải phóng Nguy cơ gây độc/kích ứng nếu ăn mòn Ít hoặc không gây độc hại
Tương tác mô Trơ sinh học Hoạt tính sinh học cao
Phẫu thuật Cần phẫu thuật lần hai để lấy ra (nẹp vít tạm thời) Tự tiêu, không cần phẫu thuật lấy ra
Nhược điểm Thiếu liên kết sinh học, chắn ứng suất Tốc độ phân hủy quá nhanh
Khắc phục Xử lý bề mặt, tạo lớp phủ hoạt tính sinh học Phủ bảo vệ làm chậm tốc độ ăn mòn

Chương này cũng phân loại các phương pháp xử lý bề mặt nền titan trong y sinh:

Phương pháp xử lý Đặc điểm công nghệ Mục đích và vai trò
Tẩm thực axit Dung dịch $\text{HNO}_3$ và $\text{HF}$ Loại bỏ tạp chất, tạo độ nhám vi mô, tăng bám dính tế bào
Phun cát Bắn hạt $\text{Al}_2\text{O}_3$ Tăng độ nhám bề mặt, cải thiện khả năng lưu giữ cơ học
Xử lý kiềm nóng Ngâm dung dịch $\text{NaOH}$ nóng ($60^\circ\text{C}$ và $600^\circ\text{C}$) Tạo lớp natri titanat hỗ trợ hình thành màng apatit
Xử lý plasma Oxy hóa hồ quang plasma Tạo năng lượng tự do bề mặt cao, nâng cao tính tương thích
Cấy ion Gia tốc ion ($\text{Ag}^+$, $\text{Zn}^{2+}$) bắn phá bề mặt Tăng mật độ khoáng hóa xương, bổ sung hoạt tính kháng khuẩn
Lớp phủ apatit Phủ hợp chất canxi photphat Tạo bề mặt tương đồng khoáng xương, kích thích tạo xương

Đồng thời, chương tổng hợp các pha canxi photphat tiêu biểu:

Tên hợp chất Ký hiệu Công thức hóa học Tỷ lệ Ca/P
Mono canxi photphat mono hydrat MCPM $\text{Ca}(\text{H}_2\text{PO}_4)_2\cdot\text{H}_2\text{O}$ 0,50
Dicanxi photphat khan (Monetite) DCPA $\text{CaHPO}_4$ 1,00
Dicanxi photphat dihydrat (Brushite) DCPD $\text{CaHPO}_4\cdot 2\text{H}_2\text{O}$ 1,00
Octacanxi photphat OCP $\text{Ca}_8(\text{HPO}_4)_2(\text{PO}_4)_4\cdot 5\text{H}_2\text{O}$ 1,33
Tri-canxi photphat $\alpha, \beta\text{-TCP}$ $\text{Ca}_3(\text{PO}_4)_2$ 1,50
Canxi photphat vô định hình ACP $\text{Ca}_x\text{H}_y(\text{PO}_4)_z\cdot n\text{H}_2\text{O}$ 1,20 - 2,20
Hydroxyapatit HA $\text{Ca}_{10}(\text{PO}_4)_6(\text{OH})_2$ 1,67
Tetra-canxi photphat TTCP $\text{Ca}_4(\text{PO}_4)_2\text{O}$ 2,00

Thành phần khoáng hóa và thông số mạng tinh thể của HA so với các mô cứng trên cơ thể người được đối chiếu:

Chỉ tiêu phân tích Men răng Ngà răng Xương người Hydroxyapatit (HA)
Hàm lượng Ca (%) 36,5 35,1 34,8 39,6
Hàm lượng P (%) 17,1 16,9 15,2 18,5
Tỷ lệ Ca/P 1,63 1,61 1,71 1,67
Chất vô cơ (%) 97 70 65 100
Chất hữu cơ (%) 1,5 20 25 0
Nước (%) 1,5 10 10 0
Thông số mạng a (Å) 9,441 9,421 9,410 9,430
Thông số mạng c (Å) 6,880 6,887 6,890 6,891
Độ tinh thể (%) 70 - 75 33 - 37 33 - 37 100

Chương II: Thực nghiệm và phương pháp nghiên cứu

Chương II mô tả chi tiết quy trình thực nghiệm và hệ thống thiết bị:

  • Nguyên liệu: $\text{Ca}(\text{NO}_3)_2\cdot 4\text{H}_2\text{O}$, $\text{H}_3\text{PO}_4$, $\text{NH}_4\text{OH}$, ethanol tuyệt đối, muối tạo dung dịch SBF ($\text{NaCl}$, $\text{NaHCO}_3$, $\text{KCl}$, $\text{K}_2\text{HPO}_4\cdot 3\text{H}_2\text{O}$, $\text{MgCl}_2\cdot 6\text{H}_2\text{O}$, $\text{CaCl}_2$, $\text{Na}_2\text{SO}_4$, Tris-hydroxymethyl aminomethane). Nền kim loại là titan tấm thương mại và nẹp vít titan xốp.
  • Quy trình tổng hợp: Pha trộn dung dịch $\text{Ca}(\text{NO}_3)_2$ và $\text{H}_3\text{PO}_4$ trong ethanol, khuấy đều ở nhiệt độ phòng, thêm dung dịch $\text{NH}_4\text{OH}$ để đạt các giá trị pH khảo sát ($3, 5, 7, 9, 11$). Quá trình già hóa sol (aging time) được duy trì trước khi phủ lên đế titan.
  • Chế độ phủ và nung: Màng sol được phủ lên nền bằng phương pháp nhúng kéo với tốc độ kiểm soát, sau đó sấy khô và nung thiêu kết ở các nhiệt độ $500^\circ\text{C}$, $800^\circ\text{C}$, $900^\circ\text{C}$ với thời gian giữ nhiệt từ 1 đến 4 giờ.
  • Quy trình anốt hóa: Thực hiện trong dung dịch điện ly chứa florua ở điện thế $40\text{ V}$ trong $2\text{ giờ}$ nhằm tạo màng ống nano $\text{TiO}_2$.
  • Thiết kế in-vivo: Sử dụng thỏ đực trưởng thành khỏe mạnh, phẫu thuật bộc lộ xương đùi, cố định nẹp vít titan xốp có phủ HA và đối chứng không phủ HA. Theo dõi phản ứng lâm sàng tại vết mổ, lấy máu xét nghiệm công thức bạch cầu, hồng cầu trước mổ và sau 3 tháng; sau 3 tháng phẫu thuật thu hồi mẫu xương đùi để kiểm tra hình thái đại thể và cắt lát vi thể.

Chương III: Kết quả và thảo luận

Chương III trình bày toàn bộ các phát hiện thực nghiệm của luận án:

  1. Đặc tính của sol và màng HA theo pH và nhiệt độ:

    • Giá trị pH ảnh hưởng quyết định đến độ nhớt của dung dịch sol và quá trình keo hóa. Khi pH tăng từ axit sang kiềm ($\text{pH} = 9 - 11$), độ nhớt sol tăng, thúc đẩy phản ứng trùng ngưng tạo hạt keo kích thước nano đồng nhất.
    • Giản đồ DTA/TGA của gel HA cho thấy các hiệu ứng thu nhiệt và mất khối lượng dưới $200^\circ\text{C}$ (bay hơi nước và cồn), khoảng $300 - 550^\circ\text{C}$ (phân hủy gốc nitrat và hợp chất hữu cơ), và hiệu ứng tỏa nhiệt trên $600^\circ\text{C}$ tương ứng với quá trình kết tinh pha HA.
    • Chiều dày lớp phủ tăng tỷ lệ thuận với số lần nhúng phủ sol.

  2. Ảnh hưởng của chế độ nung đến cấu trúc và tính chất lớp phủ:

    • Ở $500^\circ\text{C}$, lớp phủ có độ kết tinh thấp, tồn tại pha vô định hình. Khi tăng nhiệt độ nung lên $800^\circ\text{C}$ và $900^\circ\text{C}$ với thời gian giữ nhiệt 4 giờ, giản đồ XRD ghi nhận các pic nhiễu xạ đặc trưng của HA sắc nét, độ kết tinh hoàn thiện cao.
    • Tuy nhiên, khi nung ở $900^\circ\text{C}$, xuất hiện các vết vi nứt (microcracks) trên bề mặt do sự sai lệch hệ số giãn nở nhiệt giữa màng gốm HA và nền titan kim loại.
    • Kết quả đo điện hóa trong dung dịch Ringer cho thấy mẫu phủ HA nung ở $800^\circ\text{C}$ có mật độ dòng ăn mòn ($i_{\text{corr}}$) thấp nhất và thế ăn mòn ($E_{\text{corr}}$) dịch chuyển về phía dương hơn so với titan nền chưa phủ, chứng minh khả năng che chắn bảo vệ của lớp phủ.

  3. Nâng cao độ bền bám dính của lớp phủ:

    • Lớp trung gian $\text{TiO}_2$ anốt hóa: Quá trình anốt hóa ở $40\text{ V}$ trong $2\text{ giờ}$ tạo ra lớp oxit $\text{TiO}_2$ có cấu trúc xốp vi mô bám chặt trên nền titan. Khi phủ HA lên lớp trung gian này ($\text{HA/TiO}_2/\text{Ti}$), dung dịch sol thâm nhập sâu vào các ống xốp $\text{TiO}_2$, tạo liên kết ngàm cơ học và liên kết hóa học chuyển tiếp, giúp tăng độ bền bám dính kéo đứt so với mẫu phủ trực tiếp $\text{HA/Ti}$. Ảnh chụp kính hiển vi 3D Keyence VR-3000 và SEM mặt cắt ngang xác nhận vùng phá hủy không bị bong tróc toàn phần tại mặt phân giới.
    • Nền titan xốp: Ảnh vi cấu trúc quang học ở độ phóng đại 25x và 100x thể hiện màng HA bám đều vào thành vách của các lỗ xốp liên thông bên trong khối titan xốp, tạo cấu trúc khóa liên động cơ học vững chắc.
    • Biến tính bằng FHA: Sự thay thế một phần ion $\text{OH}^-$ bằng $\text{F}^-$ trong mạng tinh thể apatit làm tăng độ bền liên kết mạng, giảm ứng suất vi mô và cải thiện độ bền bám dính của màng phủ FHA.

  4. Đánh giá tương thích sinh học in-vitro và in-vivo:

    • Thử nghiệm in-vitro trong dung dịch SBF: Giá trị pH của dung dịch SBF biến thiên theo thời gian ngâm mẫu phản ánh quá trình trao đổi ion giữa bề mặt mẫu và dung dịch. Phổ tổng trở Nyquist qua các ngày ngâm ($1, 7, 14, 21\text{ ngày}$) thể hiện sự thay đổi bán kính vòng điện trở phân cực tương ứng với sự hình thành lớp khoáng mới. Sau 21 ngày ngâm, ảnh SEM và phân tích EDS tại điểm/vùng ghi nhận sự kết tinh dày đặc của các hạt cầu khoáng apatit mới với tỷ lệ $\text{Ca/P}$ xấp xỉ 1,67 che phủ toàn bộ bề mặt.
    • Thử nghiệm in-vivo trên thỏ: Sau 3 tháng phẫu thuật cấy ghép nẹp vít titan xốp phủ HA, vết mổ liền tốt, không có hiện tượng mưng mủ hay đào thải vật liệu. Bảng phân tích công thức tế bào máu trước và sau phẫu thuật không ghi nhận sự sai lệch bất thường ở số lượng bạch cầu, hồng cầu và tiểu cầu. Ảnh chụp đại thể và vi cấu trúc mặt cắt mô xương sau 3 tháng cho thấy các bè xương mới hình thành phát triển ăn sâu vào mạng lưới lỗ xốp của nẹp vít titan xốp phủ HA, tạo sự tích hợp xương hoàn chỉnh.

Kết quả và những đóng góp mới

Những đóng góp mới của luận án

  1. Đóng góp về công nghệ: Đã xây dựng thành công quy trình công nghệ chế tạo lớp phủ HA và FHA trên nền vật liệu titan bằng phương pháp sol-gel từ nguồn tiền chất $\text{Ca}(\text{NO}_3)_2\cdot 4\text{H}_2\text{O}$ và $\text{H}_3\text{PO}_4$. Việc sử dụng $\text{H}_3\text{PO}_4$ thay thế cho tiền chất hữu cơ đắt tiền $\text{TEP}$ hoặc $\text{P}_2\text{O}_5$ đã mang lại hiệu quả kinh tế và chủ động nguồn nguyên liệu trong nước.
  2. Đóng góp về khoa học vật liệu: Làm sáng tỏ mối quan hệ giữa các thông số công nghệ (giá trị pH sol, nhiệt độ nung, thời gian nung) với quá trình chuyển pha, hình thái bề mặt, mức độ vi nứt, độ kết tinh và tính năng chống ăn mòn điện hóa của lớp phủ HA trên titan.
  3. Giải pháp nâng cao độ bám dính: Đề xuất và chứng minh tính hiệu quả của 3 giải pháp cải thiện độ bền bám dính của lớp phủ HA gồm: tạo lớp oxit trung gian $\text{TiO}_2$ bằng phương pháp anốt hóa, sử dụng cấu trúc nền titan xốp tạo ngàm cơ học liên thông, và tổng hợp màng dẫn xuất FHA.
  4. Đóng góp về thực nghiệm y sinh: Cung cấp đầy đủ bằng chứng thực nghiệm về hoạt tính sinh học in-vitro (khả năng kết tinh màng khoáng apatit trong SBF sau 21 ngày) và khả năng tích hợp xương in-vivo của nẹp vít titan xốp phủ HA trên xương đùi thỏ sau 3 tháng cấy ghép.

Kiến nghị và đề xuất

  • Tiếp tục nghiên cứu thử nghiệm độ bền mỏi cơ học của nẹp vít titan xốp phủ HA trong điều kiện chịu tải trọng động đa trục mô phỏng chuyển động thực của cơ thể người.
  • Tối ưu hóa công nghệ chế tạo chi tiết titan xốp định hình phức tạp phục vụ trực tiếp cho các ca phẫu thuật tạo hình chấn thương chỉnh hình và cấy ghép nha khoa trong nước.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

  • Hạn chế: Thử nghiệm in-vivo mới dừng lại trên mô hình động vật nhỏ (thỏ) với thời gian theo dõi 3 tháng; chưa mở rộng khảo sát trên động vật lớn hoặc thử nghiệm lâm sàng dài hạn. Khảo sát cơ học chưa bao quát hết các điều kiện ăn mòn mỏi dưới tác động cơ sinh học chu kỳ phức tạp.
  • Hướng nghiên cứu tiếp: Mở rộng nghiên cứu độ bền liên kết màng trong môi trường sinh lý chịu tải chu kỳ dài hạn, hoàn thiện quy trình kiểm soát vi nứt khi gia nhiệt màng kích thước lớn, và chuẩn bị hồ sơ tiền lâm sàng cho các sản phẩm cấy ghép titan xốp phủ HA.

Giá trị tham khảo

  • Đối tượng thụ hưởng: Cán bộ nghiên cứu, giảng viên, nghiên cứu sinh và học viên cao học thuộc các chuyên ngành Khoa học vật liệu, Kim loại học, Vật liệu y sinh, Kỹ thuật cơ khí y tế; các bác sĩ và phẫu thuật viên chuyên ngành Chấn thương chỉnh hình và Răng Hàm Mặt.
  • Nội dung giá trị:
    • Quy trình tổng hợp sol-gel sử dụng tiền chất vô cơ $\text{H}_3\text{PO}_4$ kinh tế và an toàn.
    • Bộ số liệu thực nghiệm về mối quan hệ giữa chế độ xử lý nhiệt với cấu trúc tinh thể, vi nứt và tính chất điện hóa ăn mòn màng phủ.
    • Phương pháp kết hợp anốt hóa tạo lớp $\text{TiO}_2$ xốp ống nano để cải thiện độ bền bám dính màng gốm trên nền kim loại.
    • Quy trình thiết kế và thực hiện đánh giá in-vitro (SBF) và in-vivo (xương đùi thỏ) phục vụ đánh giá tính tương thích sinh học của vật liệu cấy ghép.

Câu hỏi thường gặp

1. Vì sao tác giả lựa chọn tiền chất axit photphoric ($\text{H}_3\text{PO}_4$) thay cho trietyl photphit ($\text{TEP}$) khi chế tạo sol HA?

Trong các nghiên cứu sol-gel quốc tế, $\text{TEP}$ ($\text{P}(\text{C}_2\text{H}_5\text{O})_3$) hoặc $\text{P}_2\text{O}_5$ thường được sử dụng làm nguồn photpho. Tuy nhiên, $\text{TEP}$ là hóa chất hiếm, giá thành cao tại thị trường Việt Nam, còn $\text{P}_2\text{O}_5$ dễ gây bỏng nguy hiểm khi thao tác. Bản chất hóa học của quá trình sol-gel cho thấy cả $\text{TEP}$ và $\text{P}_2\text{O}_5$ đều chuyển hóa thành $\text{H}_3\text{PO}_4$ trong phản ứng trung gian. Do đó, tác giả sử dụng trực tiếp $\text{H}_3\text{PO}_4$ sẵn có, rẻ tiền và an toàn hơn để tổng hợp màng HA đạt độ tinh khiết và tỷ lệ $\text{Ca/P} = 1,67$.

2. Hiện tượng chắn ứng suất (stress shielding) ở vật liệu titan được giải quyết như thế nào trong luận án?

Hiện tượng chắn ứng suất xảy ra do mô đun đàn hồi của titan khối ($110\text{ GPa}$) cao hơn nhiều so với xương tự nhiên ($17,6 - 28,0\text{ GPa}$), khiến vật liệu cấy ghép gánh hết tải trọng, làm mô xương xung quanh thiếu kích thích cơ học dẫn đến tiêu xương. Luận án giải quyết vấn đề này bằng cách sử dụng vật liệu nền titan xốp có cấu trúc lỗ rỗng mở liên thông, giúp hạ thấp mô đun đàn hồi về gần với xương, đồng thời tạo không gian cho mô xương và mạch máu phát triển ăn sâu vào bên trong.

3. Lớp trung gian $\text{TiO}_2$ tạo bằng phương pháp anốt hóa có vai trò gì trong việc cải thiện độ bền bám dính của lớp phủ HA?

Màng HA phủ trực tiếp trên titan phẳng thường có độ bám dính kém do chênh lệch hệ số giãn nở nhiệt. Việc anốt hóa ở $40\text{ V}$ trong $2\text{ giờ}$ tạo ra lớp màng $\text{TiO}_2$ có cấu trúc xốp vi mô bám chặt trên kim loại nền. Khi phủ sol HA lên trên, dung dịch keo len lỏi và điền đầy vào các ống xốp nano $\text{TiO}_2$, tạo thành mạng lưới ngàm khóa cơ học và lớp chuyển tiếp hóa học vững chắc, giúp ngăn ngừa hiện tượng bong tróc và nâng cao độ bền bám dính kéo đứt.

4. Lớp phủ fluor-hydroxyapatit (FHA) mang lại những đặc tính ưu việt nào so với HA thuần túy?

Lớp phủ FHA ($\text{Ca}_{10}(\text{PO}_4)6(\text{OH}){2-x}\text{F}_x$) được hình thành nhờ sự thay thế một phần nhóm $\text{OH}^-$ bằng ion $\text{F}^-$. Sự hiện diện của ion $\text{F}^-$ trong mạng tinh thể apatit làm giảm độ hòa tan trong môi trường axit, nâng cao độ bền hóa học và độ ổn định cơ học của màng nung, đồng thời cung cấp hoạt tính sát khuẩn tự nhiên và kích thích quá trình khoáng hóa xương tại giao diện cấy ghép.

5. Kết quả thử nghiệm cấy ghép in-vivo trên xương đùi thỏ sau 3 tháng ghi nhận những dữ kiện gì?

Sau 3 tháng cấy ghép nẹp vít titan xốp phủ HA trên xương đùi thỏ, vết mổ hồi phục tốt, không có biểu hiện viêm nhiễm; các chỉ số huyết học tế bào máu (hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu) duy trì ổn định trong giới hạn sinh lý bình thường. Hình ảnh đại thể và cấu trúc vi thể mặt cắt ngang chứng minh mô xương mới đã sinh trưởng, bám chắc và ăn sâu vào hệ thống lỗ xốp của nẹp vít titan xốp phủ HA, xác nhận khả năng tích hợp xương của vật liệu.

Kết luận

Luận án của tác giả Ngô Thị Ánh Tuyết đã nghiên cứu toàn diện quy trình công nghệ chế tạo lớp phủ tương thích sinh học hydroxyapatit (HA) và fluor-hydroxyapatit (FHA) trên nền titan và titan xốp bằng phương pháp sol-gel từ tiền chất vô cơ $\text{Ca}(\text{NO}_3)_2$ và $\text{H}_3\text{PO}_4$. Công trình đã xác định các thông số công nghệ nhiệt độ, pH và giải quyết hiệu quả bài toán độ bền bám dính màng phủ thông qua việc tạo lớp trung gian $\text{TiO}_2$ anốt hóa, sử dụng cấu trúc titan xốp và pha tạp flo. Các thử nghiệm in-vitro trong dung dịch SBF và in-vivo trên xương đùi thỏ sau 3 tháng đã kiểm chứng khả năng khoáng hóa và tích hợp xương của vật liệu, tạo cơ sở khoa học và thực tiễn cho việc phát triển các sản phẩm cấy ghép chỉnh hình và nha khoa trong nước.