Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Dịch tễ học ung thư cổ tử cung 1. Khái niệm ung thư cổ tử cung và sự phát triển của ung thư cổ tử cung UTCTC xảy ra khi các tế bào ở CTC bắt đầu phát triển và nhân rộng một cách bất thường và không kiểm soát được. Các tế bào này bị mất chức năng bình thường và hình thành khối u.
Các khối u ác tính ở CTC có thể di căn và phá huỷ các bộ phận khác của cơ thể [58]. UTCTC hình thành trong mô CTC do nhiễm vi rút sinh u nhú ở người, Human Papilloma Virus (HPV). Hầu hết các trường hợp UTCTC đều bắt đầu từ các tế bào vùng chuyển tiếp giữa cổ trong và cổ ngoài bị tổn thương, nhiễm HPV và biến đổi dần dần, phát triển thành tiền ung thư rồi UTCTC [58]. Nhiễm HPV là nguyên nhân cần thiết gây UTCTC [88],[58], sau lần nhiễm đầu tiên, khoảng 5-10% có thể hình thành các biến đổi [4],[58],[139].
PN bị nhiễm HPV nguy cơ cao và phối hợp thêm các nguy cơ khác, tổn thương ban đầu có thể tồn tại và tiến triển trong 10 - 20 năm để hình thành UTCTC với hệ miễn dịch bình thường [2],[57],[139] và chỉ 5-10 năm nếu bị suy giảm miễn dịch [141]. Cơ chế sinh UTCTC được mô tả tại (Hình 1. Cơ chế sinh ung thư cổ tử cung của Human Papilloma virus [37] 4 Một số yếu tố được xem làm tăng nguy cơ nhiễm HPV và phát triển UTCTC như phụ nữ (PN) có quan hệ tình dục (QHTD) sớm, hoặc quan hệ với nhiều người, sinh nhiều con, vệ sinh sinh dục không đúng cách, viêm CTC mạn tính, mắc các bệnh lây truyền qua đường tình dục STDs, đặc biệt là viêm sinh dục do nhiễm Trichomonas, Chlamydia trachomatis, Herpes simplex virus type 2 (HSV2)…; điều kiện dinh dưỡng kinh tế xã hội thấp, sử dụng thuốc tránh thai đường uống loại phối hợp kéo dài, hút thuốc lá, đái tháo đường, suy giảm miễn dịch như nhiễm HIV [4],[57],[58],[140]. Gánh nặng Ung thư cổ tử cung 1.
Trên thế giới Theo số liệu ung thư toàn cầu (GLOBOCAL 2018) tình hình mắc và tử vong do UTCTC của PN trên toàn thế giới được mô tả chi tiết tại (Hình 1. Tỷ lệ mắc và tử vong UTCTC chuẩn tuổi (thế giới) [91] 5 Khu vực Châu Á và Châu Đại Dương thì tỷ lệ mắc UTCTC (ASR) chung (15,2), thấp nhất Australia (4,9), cao nhất Ấn Độ (27), Campuchia (27,4); Mông Cổ (28,0) và Nepal (32,0) [109]. Tại các nước có thu nhập trung bình và thấp (LMICs) cao nhất là ở Đông Phi (Zimbabwe) và thấp nhất ở Tây Á [128]. Gần 90% trường hợp tử vong do UTCTC trên thế giới xảy ra ở các khu vực đang phát triển trong đó 60.100 trường hợp ở Châu Phi và Châu Mỹ Latin, vùng Caribê (28.600) và Châu Á là 144.
Tại Việt Nam Theo số liệu GLOBOCAL 2018 và thống kê của Cơ quan Quốc tế Nghiên cứu Ung thư (IARC), hiện mỗi năm Việt Nam có hơn 164.000 ca mắc mới và khoảng 114.000 người tử vong vì ung thư [91]. UTCTC là một trong những loại ung thư phổ biến ở nữ giới Việt Nam [13]. Đối với PN trong độ tuổi 15 - 44 tuổi thì UTCTC mắc phổ biến thứ 2 và tử vong xếp thứ 6 [63]. Theo số liệu gần đây nhất của GLOBOCAL 2018 và IARC Việt Nam có 2.420 trường hợp PN bị tử vong do UTCTC với ASR (4,0/100.
Năm 2005 TCYTTG ước tính tỷ lệ mắc UTCTC ở Việt Nam là 16-24/100.000 do đó Việt Nam là một trong các quốc gia có tỷ lệ mắc cao trên thế giới [11].664 trường hợp UTCTC với ASR (13,6/100. Năm 2016, tại Việt Nam có khoảng 36,91 triệu PN từ 15 tuổi trở lên có nguy cơ bị UTCTC [85]. Theo GLOBOCAL 2018 Việt Nam có 4.177 trường hợp UTCTC mắc mới với ASR (7,1/100.000), trung bình mỗi ngày có trên 11 PN được phát hiện bị UTCTC và khoảng gần 7 PN bị tử vong do UTCTC [91]. Thực tế, việc PN Việt Nam bị UTCTC được tiếp cận với cơ sở y tế là rất thấp và phần lớn đến khám và điều trị đều ở giai đoạn muộn.
Bệnh nhân khám và điều trị tại Bệnh viện K (2007-2011) đa số ở giai đoạn muộn gần 70%, riêng UTCTC giai đoạn III và IV chiếm 57,8% [8]. Còn tại Bình Định 100% bệnh nhân UTCTC nhập viện đều ở giai đọan muộn trong đó 53% giai đoạn IV, 29% giai đoạn III và 18% giai đoạn II [20]. Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ gây ung thư cổ tử cung 1. Vi rút gây u nhú ở người: Căn nguyên của ung thư cổ tử cung Vi rút gây u nhú ở người (HPV) là một nhóm vi rút rất phổ biến trên toàn thế giới [141].
Hiện có hơn 150 loại HPV [2],[57] trong đó có ít nhất 13 loại gây loạn sản hoặc ung thư (được xem là loại có nguy cơ cao) [2],[141]. Hầu hết mọi người bị nhiễm HPV không lâu sau khi bắt đầu có QHTD [135],[139]. UTCTC là do nhiễm khuẩn mắc phải với một số loại HPV qua đường tình dục. Hai loại HPV (16 và 18) gây ra khoảng 70% các trường hợp UTCTC và các tổn thương tiền UTCTC [57],[139],[141].
Ngay khi PN nhiễm vi rút HPV, hệ thống miễn dịch của cơ thể thường loại bỏ các vi rút này nhưng nếu không loại trừ được, nó có thể phát triển thành ung thư trong khoảng thời gian nhất định [2],[58]. Walboomers đã phát hiện hầu như tất cả các PN bị UTCTC trên toàn thế giới đều liên quan đến sự hiện diện của HPV, chiếm 99,7% [135]. HPV gây biến đổi các tế bào bị nhiễm dẫn đến diễn tiến tự nhiên của niêm mạc CTC từ viêm nhiễm mãn tính loạn sản nhẹ loạn sản vừa loạn sản nặng UTCTC; nhưng không phải tất cả các trường hợp nhiễm HPV đều tiến triển thành UTCTC [57],[139]. Nhiễm HPV dù bất kỳ nhóm nào cũng đều có khả năng tự lui bệnh và không để lại di chứng.
Hơn 50% các trường hợp loạn sản nhẹ có khả năng tự thoái lui, 10% các trường hợp loạn sản vừa và nặng có khả năng tiến triển nặng hơn trong khoảng 2-4 năm, khoảng 50% loạn sản nặng sẽ trở thành UTCTC [58],[85],[138]. Tỷ lệ mắc UTCTC ở Việt Nam có liên quan chặt chẽ với tỷ lệ hiện mắc HPV, tỷ lệ này ở miền Nam cao hơn so với miền Bắc. Nguyễn Đức Hinh tìm thấy tỷ lệ nhiễm HPV ở bệnh nhân UTCTC (91%) [18] và Võ Văn Kha (92,9%) [22]. Nguyễn Đức Hinh phát hiện nhiễm HPV type 16 (47%), type 18 (21%) [18] và Bùi Diệu và Vũ Thị Hoàng Lan các type HPV nguy cơ (80,6%) [7].
Tại Việt Nam tỷ lệ nhiễm các type HPV nguy cơ thấp thì thấp hơn type HPV nguy cơ cao, type HPV 11 (12%) và type HPV 6 (3%) [4] còn Bùi Diệu và cộng sự tìm thấy nhiễm type HPV nguy cơ thấp (8,7%) [7]. Các yếu tố nguy cơ của ung thư cổ tử cung * Nhóm các yếu tố hành vi tình dục và sức khỏe sinh sản Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng các hành vi tình dục có liên quan đến việc nhiễm HPV bao gồm: QHTD lần đầu sớm, quan hệ ngoài hôn nhân, nhiều bạn tình, viêm CTC mạn tính, mắc các bệnh lây truyền qua đường tình dục (STDs). QHTD sớm làm tăng khả năng viêm nhiễm HPV do CTC chưa phát triển hoàn toàn, lớp biểu mô chưa trưởng thành nên vi rút sẽ dễ dàng xâm nhập và gây bệnh [85],[69]. Tuổi QHTD lần đầu càng sớm thì nguy cơ UTCTC càng cao, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng QHTD lần đầu trước 12 tuổi gấp 3,5 lần sau tuổi 17 [62], trước 15 tuổi gấp 3,5 lần sau 24 tuổi [93], trước 18 tuổi gấp 3,5 lần sau 18 tuổi [62] và gấp 2 lần sau 22 tuổi [127], tổn thương tiền UTCTC gấp 6,6 lần so với QHTD sau 18 tuổi [53].
Nếu QHTD trước 17 tuổi và có nhiều hơn 1 bạn tình nguy cơ UTCTC xâm lấn tăng lên 5,6 lần [93]. Tỷ lệ nhiễm HPV cao hơn nếu QHTD trước 18 tuổi [6] và tỷ lệ hiện mắc HPV cao gấp 2,9 lần so với QHTD sau 18 tuổi [15]. Nhiều bạn tình có liên quan đến tổn thương tiền ung thư và UTCTC, một số nghiên cứu tìm thấy: có từ 2 bạn tình trở lên tổn thương tiền UTCTC cao gấp 2,2 lần [127] và nguy cơ UTCTC cao gấp 2,4 lần so với 1 hoặc không bạn tình [127]. PN có nhiều bạn tình có liên quan đến sự xuất hiện UTCTC xâm lấn gấp 1,8 lần [106].
PN có QHTD ngoài hôn nhân có nguy cơ UTCTC cao gấp 5,5 lần so với 1 vợ 1 chồng [62]. PN kết hôn sớm có nguy cơ UTCTC cao hơn: kết hôn ở tuổi (14-18) cao gấp 2,2 lần so với sau tuổi 28 [97], trước 17 tuổi cao gấp 8,9 lần sau 17 tuổi [73]. Và PN ly thân/góa cũng có nguy cơ UTCTC gấp 1,4 lần so với PN chung sống với chồng [97]. Mang thai lần đầu sớm có liên quan đến UTCTC, một số nghiên cứu cho thấy mang thai dưới 17 tuổi cao gấp đôi sau 25 [58], trước 22 tuổi gấp 1,4 lần sau 22 [45].
Sinh nhiều con thì nguy cơ UTCTC cao hơn: trên 2 con cao gấp 8,1 lần dưới 3 con [69], trên 4 con gấp 5,9 lần dưới 5 con [73] trên 6 con cao gấp 3,8 dưới 7 con [92]. 8 PN bị viêm nhiễm CTC, Herpes âm đạo và nhiễm khuẩn Chlamydia trachomatis sẽ làm tăng nguy cơ UTCTC do có khả năng kết hợp với nhiễm HPV [104]. Một nghiên cứu tìm thấy tỷ lệ nhiễm HPV trên PN viêm CTC là 35% [43]. Có liên quan giữa nhiễm HPV với PN có tiền căn viêm âm đạo hoặc có tổn thương CTC trên lâm sàng [33],[23].
Nhiễm Herpes âm đạo có nguy cơ tiến triển thành UTCTC cao gấp 2-3 lần [125]. PN có tiền sử STDs bị tổn thương tiền UTCTC cao gấp 3,2 lần [127]. PN đã từng mắc bệnh phụ khoa có nguy cơ dương tính với VIA gấp 2,2 lần [53]. Sử dụng bao cao su là yếu tố bảo vệ trong nhiễm HPV do đó giảm hình thành tổn thương tiền UTCTC [53]; nhóm PN sử dụng bao cao su để tránh thai có tỷ lệ nhiễm HPV thấp [6].
Một nghiên cứu tìm thấy luôn luôn sử dụng bao cao su cũng chỉ bảo vệ, phòng được HPV khoảng 70% [31]. Sử dụng viên thuốc uống tránh thai có liên quan đến tổn thương tiền ung thư và UTCTC [58], [100]. Thời gian sử dụng thuốc càng dài thì tổn thương tiền ung thư và UTCTC càng tăng; một nghiên cứu cho thấy những PN sử dụng thuốc tránh thai dưới 5 năm, từ 5 - 9 năm và trên 9 năm bị UTCTC cao hơn so với PN không sử dụng lần lượt là: 1,1; 1,6 và 2,2 [124]. Nếu dùng trên 4 năm thì bị UTCTC xâm lấn cao hơn không dùng là 3,3 lần [54].