Mô Hình Mạng Phân Tích Tương Tác Protein

Khóa luận trình bày mô hình mạng phân tích sự tương tác giữa các protein trong hệ thống thông tin ứng dụng, góp phần vào nghiên cứu sinh học.

• Tác giả: Le Trinh Thanh Thuy
• Người hướng dẫn: ThS. GVC Nguyen Thi Kim Phung
• Trường học: Đại Học Quốc Gia TP. Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Kỹ Sư Ngành Hệ Thống Thông Tin
• Đề tài: Mô Hình Mạng Phân Tích Tương Tác Protein
• Loại tài liệu: Khóa Luận Tốt Nghiệp
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: TP. Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CÁM ƠN
• 2. CHƯƠNG 2: VỀ BỆNH PARKINSON
• 2.1. Bệnh Parkinson là gì?
• 2.2. Cơ sở lý thuyết về Sinh học
• 2.2.1. Amino Axit
• 2.2.2. Liên kết giữa Amino Axit và sự hình thành Protein
• 2.2.3. Phân loại và cấu trúc của Protein
• 2.2.4. Chức năng của Protein
• 2.2.5. Tương tác Protein — Protein (Protein-Protein interactions)
• 2.3. Cơ sở lý thuyết về Tin học
• 2.3.1. Mạng noron và noron nhân tạo
• 2.3.2. Kiến trúc mô hình mạng
• 2.4. Connected components
• 3. CHƯƠNG 3: NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM
• 3.1. Môi trường và ngôn ngữ cài đặt
• 3.2. Bộ dữ liệu lấy về
• 3.3. Tiền xử lý dữ liệu
• 3.4. Mô phỏng đồ thị gốc và đồ thị con hoàn chỉnh
• 3.5. Các thông số độ đo trung tâm
• 3.6. Phát hiện cấu trúc cộng đồng trong mạng
• 3.7. Kết quả gom cụm sử dụng thuật toán phát hiện cộng đồng Leiden
• 4. CHƯƠNG 4: TỔNG KẾT VÀ HƯỚNG PHÁT TRIỂN
• 4.1. Kết quả đã đạt được
• 4.2. Hạn chế và hướng phát triển tiếp theo
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về Mô Hình Mạng Phân Tích Tương Tác Protein

Mô hình mạng phân tích tương tác protein là một công cụ mạnh mẽ trong sinh học phân tử. Nó cho phép các nhà nghiên cứu hiểu rõ hơn về cách các protein tương tác với nhau trong các quá trình sinh học. Việc áp dụng mô hình này giúp phát hiện các mối quan hệ phức tạp giữa các protein, từ đó hỗ trợ trong việc phát triển thuốc và điều trị bệnh. Mô hình mạng không chỉ đơn thuần là một công cụ phân tích mà còn là một phương pháp trực quan hóa các tương tác protein, giúp dễ dàng nhận diện các mẫu tương tác.

1.1. Định nghĩa và Ý nghĩa của Mô Hình Mạng

Mô hình mạng là một cách tiếp cận để mô tả các mối quan hệ giữa các đối tượng, trong trường hợp này là các protein. Mỗi nút trong mạng đại diện cho một protein, trong khi các cạnh thể hiện sự tương tác giữa chúng. Việc sử dụng mô hình mạng giúp các nhà nghiên cứu dễ dàng hình dung và phân tích các tương tác protein-protein.

1.2. Lịch sử Phát triển Mô Hình Mạng trong Sinh Học

Mô hình mạng đã được phát triển từ những năm 2000, khi công nghệ sinh học và tính toán tiến bộ. Các nghiên cứu đầu tiên đã chỉ ra rằng việc phân tích tương tác protein bằng mô hình mạng có thể cung cấp thông tin quý giá về chức năng sinh học của protein. Sự phát triển này đã mở ra nhiều hướng nghiên cứu mới trong lĩnh vực sinh học phân tử.

II. Vấn đề và Thách thức trong Phân Tích Tương Tác Protein

Mặc dù mô hình mạng mang lại nhiều lợi ích, nhưng vẫn tồn tại nhiều thách thức trong việc phân tích tương tác protein. Các phương pháp truyền thống thường gặp khó khăn trong việc xử lý dữ liệu lớn và phức tạp. Hơn nữa, việc thiếu dữ liệu chính xác có thể dẫn đến những kết quả không đáng tin cậy. Các nhà nghiên cứu cần phải tìm ra các giải pháp để vượt qua những thách thức này.

2.1. Hạn chế của Phương Pháp Phân Tích Truyền Thống

Các phương pháp phân tích truyền thống thường yêu cầu nhiều thời gian và nguồn lực. Chúng cũng có thể không cung cấp thông tin chi tiết về cơ chế tương tác protein, dẫn đến những hiểu biết hạn chế về chức năng của chúng.

2.2. Thiếu Dữ Liệu và Độ Chính Xác

Một trong những thách thức lớn nhất là việc thiếu dữ liệu chính xác và đầy đủ. Dữ liệu không chính xác có thể dẫn đến những kết quả sai lệch, ảnh hưởng đến khả năng dự đoán và phân tích tương tác protein.

III. Phương Pháp Mới trong Mô Hình Mạng Phân Tích Tương Tác Protein

Để giải quyết các thách thức hiện tại, nhiều phương pháp mới đã được phát triển. Các phương pháp này bao gồm việc sử dụng học máy và các thuật toán phân tích đồ thị để cải thiện độ chính xác và hiệu quả trong việc phân tích tương tác protein. Những tiến bộ này không chỉ giúp tăng cường khả năng dự đoán mà còn mở rộng khả năng ứng dụng của mô hình mạng.

3.1. Ứng Dụng Học Máy trong Phân Tích Tương Tác

Học máy đã trở thành một công cụ quan trọng trong việc phân tích tương tác protein. Các thuật toán học máy có khả năng xử lý lượng lớn dữ liệu và phát hiện các mẫu tương tác phức tạp mà các phương pháp truyền thống không thể làm được.

3.2. Các Thuật Toán Phân Tích Đồ Thị Hiện Đại

Các thuật toán phân tích đồ thị như Louvain và Leiden đã được áp dụng để phát hiện cấu trúc cộng đồng trong mạng protein. Những thuật toán này giúp xác định các nhóm protein có chức năng tương tự, từ đó hỗ trợ trong việc nghiên cứu và phát triển thuốc.

IV. Ứng Dụng Thực Tiễn của Mô Hình Mạng trong Nghiên Cứu Protein

Mô hình mạng không chỉ có giá trị trong lý thuyết mà còn có nhiều ứng dụng thực tiễn trong nghiên cứu y sinh. Việc phân tích tương tác protein có thể giúp phát hiện ra các mục tiêu điều trị mới và hiểu rõ hơn về cơ chế bệnh lý. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng mô hình mạng có thể dự đoán chính xác các tương tác protein, từ đó hỗ trợ trong việc phát triển các phương pháp điều trị hiệu quả.

4.1. Khám Phá Các Mẫu Tương Tác Protein

Mô hình mạng giúp các nhà nghiên cứu khám phá các mẫu tương tác protein, từ đó phát hiện ra các mối liên hệ chưa được biết đến. Điều này có thể dẫn đến những hiểu biết mới về chức năng của protein trong các quá trình sinh học.

4.2. Ứng Dụng trong Phát Triển Thuốc

Việc hiểu rõ các tương tác protein có thể giúp phát triển các loại thuốc mới. Các nhà nghiên cứu có thể xác định các mục tiêu điều trị tiềm năng và phát triển các phương pháp điều trị hiệu quả hơn cho các bệnh lý phức tạp.

V. Kết Luận và Hướng Phát Triển Tương Lai của Mô Hình Mạng

Mô hình mạng phân tích tương tác protein đã chứng minh được giá trị của nó trong nghiên cứu sinh học. Tuy nhiên, vẫn còn nhiều thách thức cần phải vượt qua. Hướng phát triển tương lai có thể bao gồm việc cải thiện độ chính xác của dữ liệu và phát triển các phương pháp mới để phân tích tương tác protein. Sự kết hợp giữa công nghệ mới và mô hình mạng sẽ mở ra nhiều cơ hội nghiên cứu mới trong lĩnh vực sinh học phân tử.

5.1. Cải Thiện Độ Chính Xác Dữ Liệu

Để nâng cao độ chính xác trong phân tích tương tác protein, cần có các phương pháp thu thập và xử lý dữ liệu tốt hơn. Việc sử dụng công nghệ mới có thể giúp cải thiện chất lượng dữ liệu đầu vào.

5.2. Hướng Nghiên Cứu Mới trong Tương Lai

Hướng nghiên cứu tương lai có thể tập trung vào việc phát triển các mô hình mạng phức tạp hơn, cho phép phân tích sâu hơn về các tương tác protein. Điều này sẽ giúp mở rộng hiểu biết về chức năng của protein trong các quá trình sinh học.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Khóa luận tốt nghiệp tập trung vào bài toán ứng dụng mô hình mạng trong lĩnh vực sinh tin học để phân tích tương tác giữa các protein (Protein-Protein Interactions - PPI), cụ thể hóa trên mô hình mạng bệnh thoái hóa thần kinh Parkinson.

• Lý do chọn đề tài: Protein là đại phân tử sinh học tham gia vào hầu hết các quá trình sống và chức năng tế bào. Protein hiếm khi hoạt động đơn lẻ mà thường tạo thành các liên kết tạm thời hoặc ổn định để thực hiện các chức năng sinh học phức tạp. Việc nghiên cứu mạng lưới tương tác protein đóng vai trò quyết định trong việc giải mã cơ chế bệnh sinh và hỗ trợ phát triển thuốc điều trị. Tuy nhiên, các phương pháp y sinh thực nghiệm truyền thống đối mặt với 5 rào cản lớn:

  • Sự phức tạp và tốn kém: Thí nghiệm y sinh đòi hỏi lượng lớn tài nguyên, công sức, thời gian và trang thiết bị chuyên dụng.
  • Hạn chế dữ liệu: Dữ liệu thực nghiệm dễ bị thiếu sót, dẫn đến bất định và thiếu chính xác.
  • Thiếu cơ chế chi tiết: Phương pháp thí nghiệm thường chỉ dừng lại ở việc xác định có tương tác hay không mà không làm rõ cơ chế tương tác ở mức độ hệ thống.
  • Hạn chế khả năng áp dụng: Nhiều kỹ thuật thực nghiệm chỉ áp dụng được trên một số hệ thống tế bào hoặc nhóm protein nhất định, khó tổng quát hóa.
  • Giới hạn của mô hình thực nghiệm: Các giả định thực nghiệm cứng nhắc có thể dẫn đến sai lệch kết quả. Từ thực trạng đó, việc áp dụng khoa học dữ liệu, mô hình mạng đồ thị và các phương pháp học máy mở ra giải pháp phân tích quy mô lớn, tự động hóa và trực quan hóa tương tác protein với hiệu quả cao và chi phí tối ưu.

• Mục tiêu nghiên cứu:

  1. Xây dựng và chọn lọc các tập dữ liệu đầu vào phù hợp từ các cơ sở dữ liệu sinh học mở cho bài toán phân tích mạng protein bệnh Parkinson.
  2. Ứng dụng mô hình mạng đồ thị để mô phỏng trực quan cấu trúc mạng liên kết protein của bệnh Parkinson từ kho dữ liệu phân tử IntAct.
  3. Khai phá các mẫu tương tác, phát hiện cấu trúc cộng đồng và phân nhóm vai trò chức năng sinh học của các protein dựa trên các thuật toán phân cụm và độ đo đồ thị.

• Đối tượng nghiên cứu: Các protein và liên kết tương tác giữa chúng liên quan đến bệnh lý Parkinson, được trích xuất từ 2 bộ dữ liệu có thời điểm thu thập khác nhau trên cơ sở dữ liệu mở IntAct (trong đó tập dữ liệu thực nghiệm chính được thu thập vào tháng 11 năm 2021).

• Phạm vi nghiên cứu:

  • Không gian nghiên cứu: Dữ liệu phân tử protein người trong bệnh Parkinson từ cơ sở dữ liệu IntAct và UniProt.
  • Phạm vi kỹ thuật: Tính toán các độ đo trung tâm mạng (Betweenness Centrality, Closeness Centrality, Eigenvector Centrality, Subgraph Centrality, HITS Hubs and Authorities Centrality); phát hiện đồ thị con hoàn chỉnh (cliques); phân cụm phát hiện cấu trúc cộng đồng mạng (Louvain, Clauset-Newman-Moore, Leiden); phân tích cấu trúc vai trò (detect role) và đối chiếu vai trò sinh học.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khóa luận tích hợp liên ngành giữa kiến thức y sinh học phân tử và lý thuyết mô hình mạng trong khoa học máy tính:

• Cơ sở bệnh học và sinh học phân tử:
  • Bệnh Parkinson: Bệnh thoái hóa thần kinh tiến triển mạn tính, được bác sĩ James Parkinson mô tả lần đầu năm 1817. Triệu chứng vận động cốt lõi gồm run rẩy khi nghỉ, cứng cơ, vận động chậm chạp và mất thăng bằng; kèm theo các triệu chứng phi vận động như rối loạn giấc ngủ, suy giảm trí nhớ, trầm cảm và rối loạn tiêu hóa. Bệnh phổ biến ở độ tuổi 60–65; dạng đột biến di truyền khởi phát sớm (juvenile-onset Parkinson's disease) xuất hiện trước tuổi 21, thường gặp ở độ tuổi 12–14.
  • Cấu trúc protein: Phân tử hình thành từ 21 loại amino acid (phân thành các nhóm: gốc R không phân cực kị nước, gốc R nhân thơm, gốc R bazơ tích điện dương, gốc R phân cực không tích điện, và gốc R acid tích điện âm). Các amino acid liên kết với nhau qua liên kết peptit (-CO-NH-) tạo thành 4 bậc cấu trúc (bậc 1 chuỗi polypeptide, bậc 2 xoắn alpha và phiến gấp beta, bậc 3 cấu trúc không gian 3D, bậc 4 phức hợp đa chuỗi).
  • Chức năng protein: Đảm nhận 6 vai trò chính gồm cấu trúc tế bào (collagen, keratin), chuyển vận (hemoglobin, myoglobin, albumin), bảo vệ miễn dịch (kháng thể), truyền tin tế bào (thụ thể receptor), xúc tác phản ứng (enzyme) và điều chỉnh sinh học.
  • Tương tác PPI: Sự liên kết vật lý tạm thời hoặc ổn định nhờ lực hút tĩnh điện và hiệu ứng kỵ nước để thực hiện các chức năng sinh hóa.

Phân loại gốc R của Amino Acid	Danh sách Amino Acid theo bảng phân loại của khóa luận
Gốc R không phân cực, kị nước	Glycine, Alanine, Valine, Leucine, Isoleucine, Selenocysteine, Proline
Gốc R là nhân thơm	Phenylalanine, Tyrosine, Tryptophan
Gốc R bazơ, tích điện dương	Lysine, Arginine, Histidine
Gốc R phân cực, không tích điện	Serine, Threonine, Cysteine, Methionine, Asparagine, Glutamine
Gốc R acid, tích điện âm	Aspartate, Glutamate

• Khung lý thuyết mô hình mạng và lý thuyết đồ thị:

  • Thành phần liên thông (Connected Components): Xác định các tập hợp đỉnh liên thông để phân tích tính liên kết và sự phân mảnh của mạng lưới.
  • Đồ thị con hoàn chỉnh (Cliques): Khái niệm Maximum Clique, Clique Coverage và Clique Percolation Method để phát hiện các khối protein liên kết chặt chẽ tối đa.
  • Các độ đo trung tâm mạng:
    • Betweenness Centrality ($C_{bet}$): Đo tần suất một protein nằm trên đường đi ngắn nhất giữa mọi cặp nút khác trong mạng lưới.
    • Closeness Centrality ($C_{clos}$): Đo nghịch đảo tổng khoảng cách ngắn nhất từ một nút đến tất cả các nút còn lại.
    • Eigenvector Centrality ($C_{eig}$): Đánh giá tầm quan trọng của protein dựa trên mức độ kết nối với các protein quan trọng khác.
    • Subgraph Centrality ($SC$): Đánh giá sự tham gia của một nút trong toàn bộ các đồ thị con của mạng lưới.
    • HITS (Hyperlink-Induced Topic Search): Thuật toán xếp hạng lặp gồm 5 bước nhằm xác định điểm đầu mối (Hubs) và điểm uy tín (Authorities).
  • Các độ đo đồ thị con (Subgraph metrics): Mật độ đồ thị con (Subgraph Density), đường kính đồ thị con (Subgraph Diameter) và hệ số gom cụm đồ thị con (Subgraph Clustering Coefficient).
  • Hàm mục tiêu Modularity ($Q$): Phương pháp định lượng chất lượng phân chia cộng đồng do Mark Newman và Michelle Girvan (2004) đề xuất, đo lường sự khác biệt giữa số liên kết nội bộ cụm thực tế và số liên kết ngẫu nhiên kỳ vọng.
  • Các thuật toán phân cụm cộng đồng:
    • Thuật toán Louvain: Tối ưu hóa modularity qua hai giai đoạn lặp (kết hợp phân cấp agglomeration và chia tách division).
    • Thuật toán Clauset-Newman-Moore (CNM): Phân cụm mạng dựa trên việc hợp nhất từng cặp cụm đem lại mức tăng modularity lớn nhất.
    • Thuật toán Leiden: Khắc phục nhược điểm của Louvain, đảm bảo các cộng đồng được kết nối tốt thông qua tối ưu hóa cục bộ và tối ưu hóa toàn cục.

• Nguồn dữ liệu và môi trường thực nghiệm:

  • Dữ liệu tương tác phân tử: IntAct Molecular Interaction Database (EMBL-EBI).
  • Dữ liệu trình tự và chú giải chức năng protein: Cơ sở dữ liệu UniProt.
  • Công cụ trực quan hóa và định dạng dữ liệu: Phần mềm Cytoscape, bảng tính dữ liệu Excel.

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Giới thiệu tổng quan và mục tiêu nghiên cứu

Chương 1 thiết lập bài toán tổng thể của đề tài kỹ sư hệ thống thông tin. Tác giả trình bày các hạn chế cốt lõi của nghiên cứu tương tác protein bằng phương pháp y sinh học truyền thống, từ đó đặt ra nhu cầu cấp thiết của việc áp dụng mô hình mạng và thuật toán tính toán. Chương xác định mục tiêu nghiên cứu là phân tích mạng lưới tương tác protein liên quan đến bệnh thoái hóa thần kinh Parkinson, xác định rõ nguồn dữ liệu thu thập từ IntAct và giới hạn phạm vi đề tài vào việc tính toán các độ đo mạng, phát hiện cộng đồng và gán vai trò chức năng sinh học cho protein.

Chương 2: Cơ sở lý thuyết về bệnh lý Parkinson, sinh học phân tử và lý thuyết mô hình mạng

Chương 2 cung cấp toàn bộ nền tảng lý thuyết cho hai trụ cột của khóa luận:

• Trụ cột y sinh: Định nghĩa bệnh học Parkinson, các mốc dịch tễ (tuổi 60–65 và thể di truyền thanh thiếu niên 12–14 tuổi), triệu chứng lâm sàng; bản chất hóa học của 21 loại amino acid; cơ chế hình thành liên kết peptit; 4 bậc cấu trúc không gian của protein; 6 nhóm chức năng tế bào và bản chất của liên kết PPI.
• Trụ cột mạng đồ thị: Trình bày kiến trúc mạng nơ-ron (mạng truyền thẳng, mạng tái lập xử lý chuỗi); các khái niệm đồ thị (thành phần liên thông, clique, maximum clique); công thức toán học và mã giả của 5 độ đo trung tâm ($C_{bet}$, $C_{clos}$, $C_{eig}$, $SC$, HITS); các độ đo đặc trưng của đồ thị con (mật độ, đường kính, hệ số phân cụm); định nghĩa bài toán phân cụm, ý nghĩa của việc phân cụm PPI trong việc phát hiện mô-đun chức năng và tìm kiếm dược chất; nguyên lý toán học của hàm Modularity và cơ chế hoạt động kèm mã giả của 3 thuật toán phát hiện cộng đồng (Louvain, Clauset-Newman-Moore, Leiden).

Chương 3: Nghiên cứu thực nghiệm

Chương 3 trình bày toàn bộ quá trình triển khai thực nghiệm và phân tích dữ liệu:

• Thiết lập môi trường cài đặt và chuẩn bị dữ liệu mẫu của bệnh Parkinson lấy từ IntAct và UniProt.
• Tiền xử lý dữ liệu: Xử lý file dữ liệu Excel, cấu trúc hóa dữ liệu bảng thuộc tính, chuẩn bị file đầu vào cho mạng và tiền xử lý cấu trúc chuỗi sequence 2D (minh họa trên protein SGC2), thực hiện các bước tăng cường dữ liệu.
• Xây dựng mô phỏng đồ thị gốc (đồ thị một phía) và trích xuất đồ thị con hoàn chỉnh có số lượng nút lớn nhất (maximum clique) trong mạng protein Parkinson.
• Tính toán chi tiết các thông số độ đo trung tâm trên toàn bộ mạng lưới dữ liệu Parkinson.
• Thực nghiệm phân cụm mạng lưới: Đánh giá so sánh 3 thuật toán Louvain, CNM và Leiden trên 3 tiêu chí: số lượng cụm tạo ra, thời gian thực thi và độ chính xác phân cụm.
• Trích xuất chi tiết kết quả phân cụm của thuật toán Leiden, lập bảng tổng hợp phân bố danh sách protein trên từng cụm.
• Khám phá vai trò cấu trúc mạng (detect role) và phân tích đối chiếu vai trò sinh học cụ thể cho từng nhóm role (Role 0, Role 1, Role 2, Role 3, Role 4) thông qua hệ thống biểu đồ Pivot Chart.

Chương 4: Tổng kết và hướng phát triển

Tổng kết toàn diện các kết quả kỹ thuật đã đạt được: hoàn thiện quy trình phân tích mạng tương tác protein bệnh Parkinson, xây dựng thành công mô hình trích xuất cộng đồng và phân loại vai trò chức năng sinh học. Chương đồng thời đánh giá các hạn chế về mặt dữ liệu tĩnh và đề xuất các định hướng nghiên cứu mở rộng trong tương lai.

---

Kết quả và đóng góp

Khóa luận đạt được các kết quả cụ thể thông qua quá trình tính toán và thực nghiệm trên tập dữ liệu protein bệnh Parkinson:

Hạng mục thực nghiệm	Phương pháp / Thuật toán áp dụng	Kết quả và phát hiện kỹ thuật trong khóa luận
Xây dựng đồ thị mạng	Mô hình mạng một phía (One-mode graph)	Mô phỏng trực quan toàn bộ mạng lưới tương tác protein Parkinson; trích xuất thành công đồ thị con hoàn chỉnh có số nút lớn nhất.
Phân tích độ đo trung tâm	Betweenness, Closeness, Eigenvector, Subgraph, HITS	Tính toán bảng thông số định lượng cho từng protein; xác định các nút giữ vai trò truyền tin chính và các nút trung tâm liên kết cao.
So sánh phát hiện cộng đồng	Louvain, CNM (Clauset-Newman-Moore), Leiden	Đánh giá so sánh trực tiếp trên bộ dữ liệu Parkinson về: (1) Số lượng cụm tạo ra, (2) Thời gian thực thi, (3) Độ chính xác/chất lượng Modularity. Thuật toán Leiden được chọn để phân tích chi tiết.
Phân tích cụm chi tiết	Thuật toán tối ưu Modularity Leiden	Gom toàn bộ mạng protein thành các phân cụm độc lập; lập danh sách chi tiết các protein thuộc từng cụm chức năng.
Phân tích vai trò cấu trúc	Phương pháp phát hiện vai trò (Role Detection)	Phân chia cấu trúc mạng thành 5 nhóm vai trò riêng biệt (Role 0, Role 1, Role 2, Role 3, Role 4).
Khám phá ý nghĩa sinh học	Chú giải dữ liệu UniProt & Pivot Chart	Ánh xạ từng nhóm Role (từ Role 0 đến Role 4) với các chức năng sinh học cụ thể của protein trong cơ chế bệnh Parkinson.

• Giải pháp và kiến nghị tác giả đề xuất:

  • Đề xuất quy trình phân tích tính toán bằng mô hình mạng và thuật toán gom cụm để sàng lọc sơ bộ tương tác protein trước khi tiến hành thử nghiệm sinh học, giúp giảm thiểu chi phí và thời gian nghiên cứu.
  • Sử dụng kết quả phân cụm Leiden và phân bố vai trò Role 0–Role 4 như một nguồn tham chiếu định hướng tìm kiếm protein đích và dược chất tiềm năng cho bệnh Parkinson (chẳng hạn các protein kinase như LRRK2 hoặc các protein liên kết chuỗi SGC2).

• Đóng góp của khóa luận:

  • Hệ thống hóa hoàn chỉnh quy trình chuyển đổi dữ liệu tương tác y sinh thô từ IntAct và UniProt thành mô hình đồ thị có thể xử lý toán học.
  • Cung cấp mã giả chi tiết và kiểm nghiệm thực tế các thuật toán tính toán độ đo trung tâm mạng và phân cụm tối ưu Modularity trên dữ liệu bệnh học thần kinh thực tế tại Việt Nam.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế được ghi nhận:

  • Nghiên cứu tập trung trên các lát cắt dữ liệu tĩnh thu thập theo thời điểm (cụ thể là tập dữ liệu thu thập tháng 11/2021), chưa phản ánh được tính động học theo thời gian thực của các tương tác sinh hóa trong tế bào.
  • Mạng tương tác chỉ giới hạn trên các dữ liệu đã được công bố trên IntAct và UniProt, do đó phụ thuộc vào độ đầy đủ của các cơ sở dữ liệu mở này.

• Hướng phát triển tiếp theo:

  • Cập nhật và mở rộng dữ liệu tương tác protein mới nhất trên các cơ sở dữ liệu quốc tế.
  • Nghiên cứu ứng dụng các mô hình học sâu tiên tiến (như Graph Neural Networks - GNN) để nâng cao độ chính xác trong việc dự đoán các liên kết tương tác protein - protein mới chưa từng được phát hiện qua thực nghiệm.
  • Mở rộng phạm vi ứng dụng mô hình mạng sang các bệnh lý thoái hóa thần kinh phức tạp khác hoặc bài toán dự đoán tương tác thuốc - protein (Drug-Target Interaction).

---

Giá trị tham khảo

• Đối tượng thụ hưởng:

  • Sinh viên và học viên ngành Hệ thống thông tin, Khoa học máy tính, Khoa học dữ liệu: Tài liệu tham khảo hữu ích về kỹ thuật tiền xử lý dữ liệu đồ thị, cài đặt thuật toán phân tích mạng và đánh giá các thuật toán phát hiện cộng đồng mạng (Louvain, CNM, Leiden).
  • Nhà nghiên cứu lĩnh vực Sinh tin học (Bioinformatics) và Y tin học: Cung cấp phương pháp tiếp cận tính toán để phân tích dữ liệu phân tử, phân cụm mô-đun protein và khai phá vai trò chức năng của protein trong bệnh Parkinson.

• Các nội dung có giá trị tham khảo cao nhất:

  • Hệ thống mã giả chi tiết cho các độ đo trung tâm ($C_{bet}$, $C_{clos}$, $C_{eig}$, $SC$, HITS) và các độ đo đồ thị con (mật độ, đường kính, hệ số gom cụm).
  • Khung phương pháp luận kết hợp giữa phân cụm tối ưu hóa Modularity Leiden và phương pháp phân tích vai trò cấu trúc mạng (Role Detection) liên kết dữ liệu sinh học UniProt.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Khóa luận sử dụng các nguồn dữ liệu sinh học mở nào để phân tích mạng protein bệnh Parkinson?

Tác giả sử dụng cơ sở dữ liệu IntAct (thu thập vào tháng 11 năm 2021) để trích xuất các tương tác phân tử giữa các protein, kết hợp với cơ sở dữ liệu UniProt để lấy thông tin chú giải chức năng, thuộc tính sinh học và cấu trúc chuỗi trình tự 2D của protein. Phần mềm Cytoscape cũng được sử dụng để hỗ trợ trực quan hóa mạng lưới.

2. Những thuật toán phát hiện cộng đồng nào được cài đặt và so sánh trong nghiên cứu thực nghiệm?

Khóa luận cài đặt và so sánh 3 thuật toán phân cụm dựa trên việc tối ưu hóa độ đo Modularity: thuật toán Louvain (Vincent Blondel), thuật toán Clauset-Newman-Moore (CNM), và thuật toán Leiden. Các thuật toán được đánh giá dựa trên 3 chỉ số: số lượng cụm tạo ra, thời gian thực thi và chất lượng/độ chính xác phân cụm.

3. Những độ đo trung tâm mạng (Centrality) nào được tính toán trong đề tài?

Nghiên cứu tính toán 5 độ đo trung tâm mạng bao gồm: Độ trung tâm trung gian (Betweenness Centrality), Độ trung tâm gần (Closeness Centrality), Vector đặc trưng trung tâm (Eigenvector Centrality), Độ đo trung tâm đồ thị con (Subgraph Centrality) và thuật toán HITS (xác định điểm Hubs và điểm Authorities).

4. Kết quả phân tích vai trò cấu trúc mạng (Role Detection) được phân chia như thế nào?

Dựa trên cấu trúc liên kết mạng sau khi phân cụm, nghiên cứu đã tiến hành phát hiện vai trò và phân loại các protein thành 5 nhóm vai trò riêng biệt từ Role 0 đến Role 4, sau đó sử dụng biểu đồ Pivot Chart để phân tích chi tiết vai trò và chức năng sinh học đặc trưng cho từng nhóm này.

---

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Lê Trịnh Thanh Thúy và Nguyễn Thị Thủy Nga đã ứng dụng thành công các mô hình mạng đồ thị và thuật toán học máy vào việc giải quyết bài toán phân tích tương tác protein trong bệnh lý thoái hóa thần kinh Parkinson. Bằng việc kết hợp dữ liệu phân tử từ IntAct và UniProt với các thuật toán phân cụm tiên tiến như Leiden và các độ đo trung tâm mạng, đề tài đã chứng minh tính hiệu quả của phương pháp tiếp cận sinh tin học tính toán so với các thí nghiệm y sinh truyền thống. Công trình cung cấp quy trình phân tích có cấu trúc chặt chẽ, đóng góp tài liệu tham khảo giá trị cho việc nghiên cứu mạng sinh học và phát triển các hướng điều trị bệnh Parkinson trong tương lai.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẠI HỌC QUOC GIA TP. HO CHÍ MINH TRƯỜNG ĐẠI HỌC CÔNG NGHỆ THÔNG TIN KHOA HỆ THÓNG THÔNG TIN LE TRINH THANH THUY - 19522325 NGUYEN THI THUY NGA - 19521881 KHOA LUAN TOT NGHIEP UNG DUNG MO HINH MANG VAO PHAN TICH SU TƯƠNG TAC GIỮA CAC PROTEIN Network graph model for analyzing protein — protein interactions KY SU NGANH HE THONG THONG TIN GIANG VIEN HUONG DAN THS. GVC NGUYEN THI KIM PHUNG TP. HO CHi MINH, NAM 2023 LỜI CÁM ƠN Đầu tiên, cho phép nhóm em bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đối với Cô Nguyễn Thị Kim Phụng vì đã tận tâm và tận tụy hướng dẫn nhóm trong suốt quá trình nghiên cứu và thực hiện khóa luận tốt nghiệp.

Sự kiên nhẫn, kiến thức sâu rộng và sự tận tâm của Cô đã giúp nhóm em vượt qua những khó khăn trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành đề tài đúng thời gian quy định của nhà trường. Tiếp theo, Nhóm em cũng xin chân thành cảm ơn các Thay/C6 giảng dạy tại Trường Dai Học Công Nghệ Thông Tin - Dai Học Quốc Gia Thành Phó Hồ Chí Minh đã truyền dạy những kiến thức quý báu cần thiết dé Nhóm em có thé hoàn thành luận văn, cũng như phục vụ tốt cho công việc sau này. Nhóm em cũng muốn gửi lời cảm ơn đến Trường Đại Học Công Nghệ Thông Tin — Đại Học Quốc Gia Thành Phố Hồ Chí Minh đã tạo điều kiện học tập, thực hành dé nhóm em hoàn thành luận văn cũng như khóa học của mình. Cuối cùng, nhóm chúng em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến gia đình và những người đã giúp đỡ, ủng hộ, động viên dé nhóm em yên tâm nghiên cứu và hoàn thành luận văn.

TOM TAT KHOA LUAN00110157. Ly do Chon na. Mục đích đề tài. - cv ng HH 3 1.

Đối tượng của đề tài. Phạm vi nghiÊn CỨU.--- c6 6311839118393 1E 11 11911 911 9 HH ng 3 CHƯƠNG 2. Về Bệnh Parkinson. Bệnh Parkinson là Øì?.

-- -- + c1 1111211119111 1119 111 ng ng ng net 4 PA 001177. Cơ sở lý thuyết về Sinh học. c1 99T TH TH HH HT hư 6 2. Liên kết giữa Amino Axit và sự hình thành Protein.

Phân loại và cấu trúc của Protein. Chức năng của PTO(€1T1. Tương tac Protein — Protein (Protein-Protein interactions). Cơ sở lý thuyết về Tin hỌC.

Mạng nơron và noron nhân tạO. Kiến trúc mô hình mạng. 2-2-2 222 EE+EE+EE£+EE+EE+EE£E+zEE+Exerxerree 15 2. Connected COmpOT€TIS .-- c6 + E221 1111121 91 KH ng kg ệt 15 2.- Q9 HH HH TH TH HH HH Hệ 17 2.

Độ đo trong mô hình mạng. Độ trung tâm trung gian (Betweenness Centrality). Độ trung tâm gần (Closeness Centrality). Vector đặc trưng trung tâm (Eigenvector Centrality).

Độ đo trung tâm đồ thị con (Subgraph Centrality). Ung dụng của mô hình mạng. DO thi ốố. Độ do trong AG thị COM.5: tt 3S 2EEEE1212111215151115111111111 1xx xe.

Bài toán phân CỤIM. Định nghĩa phân cụm. Ý nghĩa và ứng dụng của phân cụm trong bài toán phân tích tương tấC protein — DTO(€ITI.- cece 1k HH HH, 35 2. Thuật toán phan cụm.-- s11 9v 9v ng ng 36 CHƯƠNG 3.

NGHIÊN CUU THỰC NGHIỆM. Môi trường và ngôn ngữ cải đặt. Sn SH Hy Hệ, 43 3. BO dit ligu thurc nghiém Ca).

Nuon dit HOU. Trang web ÏntÁC. TH TH ng ng vệ 43 3. Bộ dit liệu lẫy về.

Trang web UnPTO(.-- -- c1 v31 9 1 1v vn ng ng 45 3. Tiền xử lý đữ liệu. BO dit GU SOC an ẽẽsa. Dữ liệu dưới dạng file eXCeÌ.

Xử lý file đầu vào cho mạng noron. Tăng cường dữ LGU. Mô phỏng đồ thị gốc và đồ thị con hoàn chỉnh. Mô phỏng đồ thị gỐc .----22- 22+ 2S+‡EE+2EE2EEEEEEEEEESEEEExerrrerkrerkee 49 3.

Mô phỏng đồ thị con hoàn chỉnh .-:--2¿ 2 5+22++2zx2s++zs++zse2 50 3. Các thông số độ đo trung tam. Phát hiện cấu trúc cộng đồng trong mạng. Thời gian thực tHịĩ.---:-- + +c Sc 21 2115315313111 11 11 1 H1 11 HH HH ng re53 3.

DG Chinh ch. Kết qua gom cum sử dụng thuật toán phát hiện cộng đồng Leiden. Khám phá vai trò cau trúc mạng (detect TOÏ€). Vai trò sinh học cho từng TOÏ€.- - -- ¿+ 5 + *+**E+*eEvseeseeerseeerree 117 CHƯƠNG 4.

TONG KET VÀ HƯỚNG PHÁT TRIÊN. Kết quả đã đạt được. Hạn chế và hướng phát triển tiếp theo. Hướng phát triỀn.----- 2 2 ¿St +E+EE+EE£EE2EE2EEEEEEEEEEEEEEEEEEErEkrrerreeg 121 CHUONG 5.

TÀI LIEU THAM KHẢO.--- ¿6 St x+E‡EEEE+EEEeEtzkerererxereree 122 DANH MỤC HÌNH Hình 2.1 — Triệu chứng bệnh Parkinson (Nguồn: https://www.2 — Cau trúc chung của amino axit (Nguồn: https://diamonddrugs.3- Liên kết peptit (Nguồn: https://www.4 — Cấu trúc protein bậc 1 (Nguồn: https://ompz-ka.5 — Cau trúc protein bậc 2 (Nguôn: https://ompz-ka.6 — Cau trúc protein bậc 3 (Nguôn: https://ompz-ka.7 — Cau trúc protein bậc 4 (Nguôn: https://ompz-ka.8 — Cau trúc mạng noron nhân tao đơn giản.--- 2-2 s2s£+s+zx+zxzsz 14 Hinh 29 - Mô phỏng kiến tric mô hình mạng (Nguồn: https:/wwwW.- -- c kg TH HH 15 Hình 2.10 — Đồ thị có 2 thành phan liên thông.11 — Clique trong 46 thi .------ 2 2 2S E£SE£EEEEEEEEEEEEEEEEEEEerkerkerkerkrree 17 Hình 2.12 — Minh hoa phân cum (Nguồn: https://www.1 — Logo Intact oe .2 — Logo UniProt (Nguồn: https://www.3 — Logo Cytoscape (Nguồn https://cytoscape.-----¿-cs-cscs=sz 46 Hình 3.4 — Đồ thị một phía bộ dữ liệu Parkinson.- 55525 +ssc+sseeesee 49 Hình 3.5 — Đồ thị con hoàn chỉnh có số node nhiều nhất của đồ thị một phía của bộ Air 1G Parkinson.6 — Đồ thi phân cụm cua bộ dữ liệu Parkinson sử dung thuật toán Louvain 54 Hình 3.7 — Đồ thi phân cụm của bộ dữ liệu Parkinson sử dụng thuật toán CNM .8 — Đồ thi phân cụm của bộ dữ liệu Parkinson sử dụng thuật toán Leiden .9 — Số lượng protein trên từng cụm sử dụng thuật toán Leiden .10 — Biểu diễn pivot chart gán role cho bộ dữ liệu Parkinson.11 — Pivot chart biểu diễn role sinh hoc của từng protein thuộc Role 0.12 — Pivot chart biểu diễn role sinh học của từng protein thuộc Role 1.13 — Pivot chart biéu diễn role sinh học của từng protein thuộc Role 2.14 — Pivot chart biêu diễn role sinh học của từng protein thuộc Role 3.15 — Pivot chart biéu diễn role sinh học của từng protein thuộc Role 4. 1 19 DANH MỤC BANG Bảng 2.1 — Bảng phân loại 21 loại amino aCId.2 — Bang chức năng các 1oai DTOf1H.- - <5 2< SE SeeEseeeeeerereere 12 Bảng 3.1 — Dữ liệu mẫu của bộ dit liệu Parkinson.-- - - + sex £££t+xzx+xzxe 47 Bang 3.3 — Mô tả thuộc tính bộ dữ liệu.4 — Mô ta cấu trúc chuỗi sequence 2D của protein SGC2.5 — Số lượng đồ thị con hoàn chỉnh và đồ thị con hoàn chỉnh có số node MSU MAA 0.6 — Các thông số độ đo trung tâm của bộ dit liệu Parkinson.7 — Số cụm được tao ra từ các thuật toán Louvain, CMN, Leiden.8 — Thời gian thực thi cua các các thuật toán Louvain, CMN, Leiden.9 — Độ chính xác của các thuật toán Louvain, CMN, Leiden .10 — Bảng tổng hợp danh sách protein thuộc từng cụm sử dụng thuật toán phát hiện cộng đồng Leiden.- ¿2-22 22 22S£22E£2EE2EE£EEESEEESEEEEEEEEEEerkrrrkrrrrsree 56 Bảng 3.11 — Role cho bộ dữ liệu Parkinson. - -- <5 5 + + + £++kE+eeEeeeeerseereee 88 DANH MỤC TỪ VIET TAT Số thứ tự Thuật ngữ Mô tả 1 CNM Clauset Newman Moore 2 HITS Hyperlink-Induced Topic Search 4 LRRK2 Leucine-rich repeat kinase 2 TÓM TAT KHÓA LUẬN Protein là đại phân tử sinh học tham gia vào các quá trình sinh học cũng như chức năng chính của tế bào. Protein ít khi thực hiện nhiệm của chúng một cách độc lập mà thường tương tác với các protein khác có trong môi trường xung quanh dé hoàn thành các hoạt động sinh học của protein.

Việc phân tích tương tác giữa các protein bằng các phương pháp y sinh cho kết quả cao nhưng còn gặp khá nhiều hạn chế như tôn kém tài nguyên, nguôn lực,. Từ thực trạng đó, mục tiêu của khóa luận là ứng dụng mô hình mạng nhằm phân tích và dự đoán tương tác giữa các protein một cách trực quan. Ngoài ra, để có thé đánh giá bài toán một cách hoàn chỉnh thì việc chọn và xây dựng bộ dữ liệu là không thé thiếu. Đó cũng là mục tiêu là khóa luận này hướng tới — xây dựng và chọn ra các dữ liệu đầu vào phù hợp cho bai toán đặt ra.

Lý do chọn đề tài Tương tác protein — protein đóng vai trò quan trọng trong hầu hết các quá trình sinh học và có thé ảnh hưởng đến sự phát triển, chức năng và bệnh tật của cơ thé. Việc nghiên cứu và hiểu sự tương tác này giúp chúng ta tìm hiểu về cơ chế hoạt động của protein và các mạng tương tác phức tạp trong cơ thê, từ đó có thể mở ra cánh cửa cho việc phát trién thuốc mới và các phương pháp điều trị. Tuy nhiên, khi phân tích tương tác protein bằng các phương pháp y sinh, có rất nhiêu hạn chê: - Phitc tạp và tốn kém: Các phương pháp y sinh đòi hỏi nhiều công sức, thời gian và nguồn lực để thực hiện, với các thí nghiệm phức tạp và phân tích dữ liệu phức tạp. - Han chế dữ liệu: Dữ liệu thực nghiệm không luôn day đủ và chính xác, có thể gây ra sự thiếu chính xác và bất định trong kết quả phân tích.

- _ Thiếu cơ chế chi tiết: Phương pháp y sinh thường không cung cấp thông tin chi tiết về cơ chế tương tác protein - protein, chỉ tập trung vào việc xác định sự tương tác mà không tiết lộ cơ chế tương tác chỉ tiết. - Han chế áp dụng: Một số phương pháp y sinh chỉ áp dung cho một số loại protein hoặc hệ thống sinh học cụ thé, giới han khả năng áp dụng và tổng quát hóa kết quả phân tích. - _ GIới han của mô hình: Các phương pháp y sinh dựa trên mô hình và giả định nhất định, có thể gây ra sự chính xác không đủ do giả định không phù hợp hoặc hạn chê của mô hình. Với sự phát trién công nghệ trong lĩnh vực học máy và tính toán đã cho phép chúng ta xử ly và phân tích lượng lớn dữ liệu protein và tương tác protein — protein.

Sự tiến bộ này cung cấp cơ hội dé áp dung mô hình mạng và các phương pháp học máy đê nghiên cứu và dự đoán tương tác protein — protein một cách hiệu quả và nhanh chóng, mang lại nhiều lợi thế về khả năng xử lý dữ liệu, tính tự động, dự đoán mới và khám phá cơ chế tương tác, so với các phương pháp y sinh truyền thống. Mục đích đề tài Phân tích cấu trúc mạng liên kết protein của bệnh Parkinson từ bộ dữ liệu mở phân tử IntAct nhằm khai phá các mẫu tương tác giữa các protein — protein và sử dụng một số phương pháp học máy nhằm tìm sự tương đồng giữa các protein — protein, giúp các nhà nghiên cứu có thê sử dụng kêt quả này cho các nghiên cứu về sau.