Lời mở đầu Nhiệm vụ trọng tâm của hóa học trong thế kỉ 21 là phát triển các phân tử có thể điều chỉnh theo ý muốn để từ đó cung cấp nguyên liệu ban đầu tạo ra vật liệu, ứng dụng trong các lĩnh vực công nghệ cao [7]. Đặc biệt là hóa học polyme, đây là lĩnh vực bị chi phối nhiều nhất bởi quá trình tổng hợp các monome ban đầu cũng như các phương pháp tổng hợp polyme có tính chất như mong muốn. Trong suốt 20 năm qua, một số lượng các nghiên cứu cốt lỗi trong hóa học polyme tập trung vào việc phát triển các phương pháp polyme hóa cho phép tạo ra các (co)polyme có khối lượng phân tử xác định trước, phân bố khối lượng phân tử hẹp, kiến trúc phân tử polyme tiên tiến.v…ngày nay, với một “bộ” các kỹ thuật polyme hóa điều khiển gốc tự do (polyme hóa gốc tự do ổn định, ATRP - Atom Transfer Radical Polymerization, RAFT - Reversible Addition–Fragmentation chain Transfer, polyme hóa gốc tự do trung gian xúc tác Telua.v…) cùng với những tiến bộ trong kỹ thuật truyền thống, hóa học polyme có thể dễ dàng tạo ra các (co)polyme có chức năng mới lạ với mức độ kiểm soát quá trình tuyệt vời [8]. Tuy nhiên, với những thành công cũng như tính linh hoạt của các phương pháp kỹ thuật đó, chúng ta cũng đang gặp thách thức với nhiều trường hợp chuẩn bị trực tiếp vật liệu phức tạp, cũng như chức hóa nó.
Vấn đề này được giải quyết khi vào năm 2001, Sharpless và cộng sự đã đưa ra khái niệm hóa học “Click” để tổng hợp các cấu trúc polyme. Trong công trình công bố của mình ông ghi nhận một số loại phản ứng được xếp vào phản ứng “Click”, trong đó có phản ứng của thiol vào nối đôi. Phản ứng của thiol vốn không mới, nó đã được biết từ rất lâu, và nó đã được ứng dụng trong polyme và lĩnh vực vật liệu từ trước năm 2001. Và sau năm 2001, nó thực sự trở thành chủ đề được quan tâm nhiều.
Có nhiều công trình nghiên cứu về phản ứng của thiol và người ta nhận thấy đa số các phản ứng thiol có tính chất đặc trưng của hóa học “click” mà Sharpless đã đưa ra: phản ứng thiol-ene, phản ứng thiol-yne, phản ứng Luận văn thạc sĩ Lê Lâm -2- thiol−cyanate.Ngày nay, các phản ứng của thiol được ứng dụng rất nhiều trong các lĩnh vực từ lĩnh vực polyme nói riêng cho tới vật liệu nói chung và các lĩnh vực y sinh khác. Trong luận văn này, chúng tôi tổng hợp polyme nhiệt rắn bằng phương pháp nối mạng thông qua phản ứng thiol-maleimide giữa bismaleimide và thiol. Phản ứng thiol- maliemide là một phản ứng “Click” đặc trưng đại diện cho nhóm phản ứng thiol-ene. Đây là một phản ứng đặc biệt vì nó vừa có tính chất của thiol-ene vừa có tính chất của phản ứng cộng Michael và lại thỏa các yêu cầu của hóa học “Click”.
Phản ứng thiol-ene Nhóm chức ene Nhóm chức thiol Chất nhận Michael Chất cho Michael Phản ứng cộng Michael (Michael acceptor) (Michael donor) 1. Mục tiêu của luận văn Trong luận văn này, các nội dung chính được nghiên cứu bao gồm: Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng phản ứng thiol-maleimide: cụ thể khảo sát sự thay đổi của các yếu tố tỉ lệ tác chất, xúc tác, dung môi ảnh hưởng đến phản ứng. Khảo sát các tính chất cơ, quang, nhiệt của sản phẩm vật liệu polyme tạo thành trên cơ sở hóa học thiol-maleimide. Luận văn thạc sĩ Lê Lâm -3- CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN LÝ THUYẾT 2.
Hóa học “Click” Khái niệm về hóa học “Click” được Sharpless và các cộng sự giới thiệu trong nghiên cứu của mình vào năm 2001. Bằng việc khảo sát các hợp chất thông dụng trong tự nhiên ông đã nhận thấy rằng các hợp chất có sẵn trong tự nhiên đã tiết lộ sự ưu tiên cho sự hình thành liên kết C-nguyên tử khác hơn là sự hình thành liên kết C-C, chính vì thế giải thích cho việc CO2 là nguyên liệu ban đầu của tự nhiên và hầu hết các phản ứng được thực hiện trong môi trường nước. Các axit nucleic, protein, polysaccharide là các polyme được hình thành đầu tiên từ các bằng các tiểu phân nhỏ ghép lại bằng liên kết C-nguyên tử khác [9]. Từ những gợi ý từ tự nhiên, nhóm nghiên cứu của ông đã cố gắng tạo ra các chất bằng cách liên kết các phân tử nhỏ bằng liên kết dị thể (C-X-C).
Mục tiêu là để phát triển một tập hợp mở rộng các phản ứng có: tính mạnh mẽ, tính hiệu quả, tính chọn lọc lập thể phục vụ cho việc tổng hợp chất hữu cơ mới hoặc tổ hợp các chất có sẵn bằng liên kết dị thể C-X-C. Ông gọi chung là “hóa học Click” và các phản ứng thuộc hóa học Click được xác định các tiêu chuẩn nghiêm ngặt. Phản ứng phải có tính môđun (cho phép tạo nên các cấu trúc rắn tổ hợp từ các đơn vị phân tử, với sự linh hoạt và hiệu quả trong việc tạo ra các cấu trúc) Phạm vi ứng dụng rộng Hiệu suất phản ứng cao Ít sản phẩm phụ vô hại có thể dễ dàng loại bỏ bằng các phương pháp kết tinh, chưng cất. Theo như phân loại trong công trình công bố của Sharpless, các phản ứng “Click” chia làm 3 loại sau: Luận văn thạc sĩ Lê Lâm -4- + Phản ứng mở vòng bằng tác nhân ái nhân của các vòng có sức căng lớn: Cụ thể là phản ứng mở vòng theo cơ chế SN2 của epoxides, aziridines, cyclic sulfates, cyclic sulfamidates, aziridinium ions + Phản ứng cộng vòng: điển hình là Hetero Diels-Alder, 1,3 dipolar cycloadditions.1: Phản ứng 1,3 dipolar cycloadditions Hình 2.2: Phản ứng Hetero Diels-Alder + Phản ứng của “những nhóm bảo vệ”: Đặc trưng là hóa học thuận nghịch của các nhóm cacbonyl.
Hiện đã có hơn 700 bài báo nghiên cứu về hóa học “Click” theo các hướng khác nhau. Trong đó có một số bài nằm trong “top 10” được quan tâm nhất Top 2 : The growing impact of click chemistry on drug discovery 2004 Sharpless in Drug Discovery Today (2003) Top 7 : Click Chemistry : diverse chemical function from a few good reaction Luận văn thạc sĩ Lê Lâm -5- Sharpless in Angew. (2001) Top 8 : Towards organo-click chemistry : Development of organocatalytic multicomponent reaction through combinations of Aldol, Wittig, Knoevenagel, Michael, Diels-Alder, and Huisgen cycloaddition reactions. 2005 Barbas in Chem.
Top 9 : Click Chemistry : diverse chemical function from a few good reaction Sharpless in Angew. (2001) Top 8 : Click Chemistry : diverse chemical function from a few good reaction 2006 Sharpless in Angew. (2001) Với việc đưa ra khái niệm hóa học “Click” Sharpless, Knowles và Noyori đã giành được giải thưởng Nobel hóa học vào năm 2001.3: Hình ảnh các nhà khoa học đoạt giải Nobel hóa học năm 2001 Ngày nay, các phản ứng thuộc hóa học “Click” ngày càng được mở rộng và ứng dụng rộng rãi. Một trong các phản ứng quan trọng được quan tâm và ứng dụng rộng rãi trong lĩnh vực y học cũng như trong khoa học vật liệu đó là phản ứng cộng Thiol-Michael.
Luận văn thạc sĩ Lê Lâm -6- Phản ứng này có thể coi là kết quả chung từ hai hướng nghiên cứu phản ứng cộng Michael và phản ứng Thiol-ene. Phản ứng cộng Michael Hình 2.4: Arthur Michael (1855-1942) Được đặt tên theo nhà khoa học đã tìm ra Arthur Michael (1855-1942), phản ứng cộng Michael ban đầu thường được miêu tả như là quá trình cộng (với xúc tác bazơ) của tác nhân ái nhân như là một anion enolate (Michael donor) vào hợp chất có liên kết không no được hoạt tính bằng nhóm cacbonyl hút điện tử (Michael acceptor) [10], như hình 2. EWG: Nhóm hút điện tử (Electron withdrawing group) Nu: Nhóm ái nhân (nucleophile) BH: Bazơ xúc tác Hình 2.5: Sơ đồ miêu tả phản ứng cộng Michael. Luận văn thạc sĩ Lê Lâm -7- Vài năm sau đó, phản ứng Michael tiếp tục thu hút sự quan tâm và phát triển của các nhà khoa học.
Đa số các công trình công bố thường theo xu hướng mở rộng khái niệm các Michael donor và các loại Michael acceptor không phải cacbon. Cho đến nay có nhiều loại phản ứng Michael được phát triển nhưng chủ yếu được chia làm 4 loại chính: Phản ứng cacbon-Michael: Được biết đến như là điển hình nhất là phản ứng cộng với xúc tác bazơ của ethyl acetoacetate vào methyl acrylate [11], và cơ chế của nó được miêu tả như sau: Hình 2.6: Cơ chế phản ứng cacbon-Michael Đầu tiên các ethyl acetoacetate bị loại proton bằng các bazơ tạo ra các enolate anion (Michael donor).7: Quá trình tạo ra các enolate Các enolate anion này tấn công vào nối đôi liên hợp (do nhóm C=O nằm vị trí gần nối đôi) của acrylate (Michael acceptor) hình thành anion của carbonyl của acrylate. Luận văn thạc sĩ Lê Lâm -8- Hình 2.8: Sự hình thành anion của carbonyl Anion của carbonyl của acrylate này nằm cân bằng cho đến khi xảy ra sự chuyển proton tái tạo bazơ và trở thành sản phẩm cộng. Tốc độ phản ứng của cả quá trình được xác định: ả ứ Các yếu tố ảnh hưởng của phản ứng này: o Độ mạnh bazơ chọn làm xúc tác o Dung môi lựa chọn: methanol, ethanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, benzene, xylene, dioxane.
o Chất tham gia phản ứng Phản ứng aza-Michael: là phản ứng cộng Michael với Michael donor là hợp chất chứa nitơ. Với các amin, được coi là hợp chất Michael donor chứa nitơ được quan tâm và khảo sát nhiều nhất. Các hợp chất amin có thể đóng cả vai trò của một bazơ và một tác nhân ái nhân. Các amin bậc 1 thường phản ứng với 2 đương lượng Michael aceeptor đề tạo thành amin bậc 3.
Các amin bậc 2 thường hoạt tính ái nhân cao hơn các amin bậc một nhưng đi kèm với điều đó là bất lợi về việc cản trở không gian của các nhóm thế trên nitơ làm cho khả năng phản ứng của chúng giảm đi. Do đó động học của chúng chủ yếu phụ thuộc vào giai đoạn đầu: Luận văn thạc sĩ Lê Lâm -9- Hình 2.9: Phản ứng cộng Aza-Michael của dimethyalmine và ethyl acrylate Hình 2.10: Phản ứng cộng Aza-Michael của methyl amine và 2 phân tử ethyl acrylate Theo như một vài công bố thì axit cũng được sử dụng như là xúc tác cho các phản ứng aza-Michael. Phản ứng thiol-Michael: Phản ứng aza-Michael và phản ứng thiol-Michael được gọi chung là phản ứng cộng Michael trong đó donor Michael là dị nguyên tử (trong thiol-Michael là lưu huỳnh-S, trong phản ứng aza-Michael là Nitơ-N). Trong các phản ứng thiol thường sử dụng bazơ để loại proton dù rằng tính axit của chúng tương đối cao.
Các anion thiol và cả các phân tử thiol ở dạng nhóm chức hoạt động trong phản ứng cộng Michael. Về mặt nhiệt động, các phản ứng cộng Michael là phương pháp dễ dàng để tạo ra các liên kết C-C, C-N, C-S, C-O hoặc các liên kết C-X khác trong sản phẩm cộng.
