Khóa luận: Tổng hợp 2-chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline

Khóa luận trình bày tổng hợp hợp chất 2-chloro-3,4-nitrophenylethynylquinoxaline qua phản ứng Sonogashira, khám phá ứng dụng và tiềm năng.

• Đề tài: Khóa Luận Tốt Nghiệp Tổng Hợp Hợp Chất 2Chloro34 Nitrophenylethynylquinoxaline Bằng Phản Ứng Sonogashira
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
• DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. GIỚI THIỆU VỀ PHẢN ỨNG SONOGASHIRA
• 1.1.1. Sơ lược về phản ứng Sonogashira
• 1.1.2. Điều kiện phản ứng
• 1.1.3. Một số công trình nghiên cứu ứng dụng trên phản ứng Sonogashira
• 1.2. GIỚI THIỆU VỀ TÁC CHẤT VÀ CHẤT NỀN
• 1.2.1. Giới thiệu về 2,3-dichoroquinoxaline
• 1.2.2. Giới thiệu về Ethynyltrimethylsilane
• 1.2.3. Giới thiệu về 1-Bromo-4-nitrobenzene
• 1.3. GIỚI THIỆU VỀ SIÊU ÂM
• 1.3.1. Vai trò của siêu âm trong tổng hợp
• 1.3.2. Thiết bị siêu âm
• 2. CHƯƠNG 2: NGHIÊN CỨU
• 2.1. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1.1. Nội dung nghiên cứu
• 2.1.2. Phương pháp nghiên cứu
• 2.1.3. Quy trình tổng hợp 1-Ethynyl-4-nitrobenzene
• 2.1.4. Quy trình tổng hợp 2-Chloro-3-(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline
• 2.1.5. Thực hiện khảo sát các điều kiện tiến hành phản ứng
• 2.1.5.1. Thay đổi thời gian của phản ứng
• 2.2. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 2.2.1. Tổng hợp và khảo sát 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline bằng máy khuấy từ
• 2.2.2. Tổng hợp và khảo sát 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline bằng phương pháp siêu âm
• 2.2.3. Xác định cấu trúc
• 3. CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM
• 3.1. DỤNG CỤ, THIẾT BỊ, HÓA CHẤT VÀ NGUYÊN LIỆU
• 3.1.1. Pha chế hóa chất
• 3.2. TỔNG HỢP 2-CHLORO-3-[(4-NITROPHENYL)ETHYNYL]QUINOXALINE
• 3.2.1. Quy trình thực hiện phản ứng
• 3.2.2. Xử lý và cô lập sản phẩm
• 3.2.3. Xác định cấu trúc sản phẩm
• 4. CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về tổng hợp quinoxaline bằng phản ứng Sonogashira

Trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ hiện đại, việc tạo ra các liên kết carbon-carbon mới là một trong những mục tiêu trọng tâm. Phản ứng ghép cặp chéo Sonogashira nổi lên như một công cụ mạnh mẽ và hiệu quả bậc nhất để hình thành liên kết giữa một nguyên tử carbon sp2 (từ aryl hoặc vinyl halide) và một nguyên tử carbon sp (từ alkyne đầu mạch). Được Kenkichi Sonogashira và Nobue Hagihara công bố lần đầu vào năm 1975, phản ứng này đã mở ra một kỷ nguyên mới cho việc tổng hợp các hợp chất alkyne đa dạng. Điểm đặc trưng của phương pháp này là việc sử dụng hệ xúc tác kép palladium và đồng(I) iodide (CuI) trong môi trường bazơ, thường là các amin. Hệ xúc tác này cho phép phản ứng diễn ra trong điều kiện ôn hòa với hiệu suất phản ứng cao và độ chọn lọc vị trí tốt, tương thích với nhiều nhóm chức khác nhau.

Trong số các hợp chất được quan tâm, dẫn xuất quinoxaline là một lớp hợp chất dị vòng chứa nitơ có giá trị cao. Khung cấu trúc quinoxaline là nền tảng của nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học đáng chú ý, bao gồm các ứng dụng trong hóa dược như kháng sinh, kháng ung thư và kháng virus. Việc gắn một nhóm thế (4-nitrophenyl)ethynyl vào vị trí số 3 của vòng 2-chloroquinoxaline không chỉ tạo ra một hợp chất mới mà còn mở ra tiềm năng tổng hợp các phân tử phức tạp hơn. Hợp chất 2-chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline là một eneyne trung gian quan trọng, có thể được biến đổi để tạo ra các diyne mới, phục vụ cho các nghiên cứu sâu hơn về cấu trúc và hoạt tính. Do đó, việc nghiên cứu và tối ưu hóa quy trình tổng hợp hợp chất này bằng phản ứng Sonogashira có ý nghĩa khoa học và thực tiễn to lớn, góp phần vào sự phát triển của ngành hóa học hữu cơ và hóa dược.

1.1. Lịch sử và tầm quan trọng của phản ứng ghép cặp chéo Sonogashira

Phản ứng Sonogashira là một phản ứng ghép cặp của alkyne đầu mạch với vinyl hay aryl halide, được đề xuất bởi Kenkichi Sonogashira và Nobue Hagihara vào năm 1975. Đây được xem là một trong những phương pháp hiệu quả nhất để tạo liên kết carbon-carbon (sp2-sp). Phản ứng này có tầm quan trọng to lớn trong nhiều lĩnh vực, từ khoa học vật liệu, hóa học polymer đến hóa dược. Khả năng tạo ra các hợp chất aryl-alkyne và eneyne với hiệu suất cao đã cho phép các nhà khoa học tổng hợp các phân tử có cấu trúc phức tạp, các tiền chất cho thuốc và các vật liệu hữu cơ chức năng. Luận văn của Phạm Nữ Anh Hoa (2012) nhấn mạnh: "Phản ứng Sonogashira là một trong những phản ứng ghép cặp quan trọng và hiệu quả nhất để hình thành liên kết carbon - carbon (sp2 - sp) trong tổng hợp hữu cơ".

1.2. Dẫn xuất quinoxaline Cấu trúc và tiềm năng hoạt tính sinh học

Quinoxaline là một hợp chất dị vòng chứa nitơ, có cấu trúc gồm một vòng benzene ngưng tụ với một vòng pyrazine. Các dẫn xuất quinoxaline đã được chứng minh có phổ hoạt tính sinh học rộng rãi, bao gồm kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virus, chống viêm và đặc biệt là kháng ung thư. Hợp chất mục tiêu của nghiên cứu, 2-chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline, kết hợp khung quinoxaline với nhóm (4-nitrophenyl)ethynyl. Cấu trúc này không chỉ có tiềm năng hoạt tính riêng mà còn là một khối xây dựng linh hoạt (building block) để tạo ra các hợp chất enediyne phức tạp hơn, vốn được biết đến với khả năng gây tổn thương DNA của tế bào ung thư.

II. Các thách thức trong tổng hợp hợp chất quinoxaline dị vòng

Mặc dù phản ứng Sonogashira có nhiều ưu điểm, việc áp dụng nó để tổng hợp hợp chất 2-chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline vẫn đối mặt với nhiều thách thức cần được tối ưu hóa. Thách thức lớn nhất nằm ở việc kiểm soát độ chọn lọc của phản ứng trên chất nền 2,3-dichloroquinoxaline. Chất nền này có hai nguyên tử clo hoạt động tương đương, do đó phản ứng có thể tạo ra sản phẩm thế một lần (mono-substitution) hoặc thế hai lần (di-substitution). Để thu được sản phẩm mong muốn với hiệu suất phản ứng cao, việc kiểm soát chặt chẽ các điều kiện như tỉ lệ mol tác chất, nhiệt độ, thời gian phản ứng và nồng độ xúc tác là cực kỳ quan trọng.

Một thách thức khác liên quan đến hệ xúc tác palladium và đồng(I) iodide (CuI). Phức Pd(0), dạng hoạt động của xúc tác, không ổn định trong không khí và có thể bị oxy hóa, làm giảm hiệu quả xúc tác. Do đó, phản ứng cần được thực hiện trong môi trường khí trơ (như nitơ hoặc argon) để ngăn chặn sự phân hủy xúc tác. Ngoài ra, việc hình thành các sản phẩm phụ do tự ghép cặp của alkyne (phản ứng Glaser), được xúc tác bởi ion đồng, cũng là một vấn đề cần giải quyết. Việc lựa chọn dung môi và bazơ trong phản ứng phù hợp cũng ảnh hưởng trực tiếp đến tốc độ và hiệu suất. Cuối cùng, quá trình tinh chế sản phẩm thô bằng sắc ký cột cũng đòi hỏi kỹ thuật cao để tách sản phẩm mục tiêu khỏi các chất nền chưa phản ứng, sản phẩm phụ và tạp chất xúc tác, đảm bảo độ tinh khiết cần thiết cho các bước phân tích và ứng dụng tiếp theo.

2.1. Ảnh hưởng của xúc tác palladium và đồng I iodide CuI đến cơ chế

Hiệu quả của phản ứng Sonogashira phụ thuộc rất lớn vào sự phối hợp của hệ xúc tác kép. Xúc tác palladium, thường là phức của Pd(0) như Pd(PPh3)4, đóng vai trò chính trong chu trình xúc tác, thực hiện bước cộng oxy hóa với aryl halide. Trong khi đó, xúc tác đồng(I) iodide (CuI) có vai trò hoạt hóa alkyne đầu mạch, tạo thành phức đồng(I) acetylide. Phức này sau đó tham gia vào bước chuyển kim loại (transmetalation) với phức palladium. Việc lựa chọn ligand cho palladium và nồng độ của hai xúc tác này ảnh hưởng trực tiếp đến cơ chế phản ứng và có thể giảm thiểu các phản ứng phụ không mong muốn. Sự cân bằng giữa hai thành phần xúc tác là yếu tố quyết định để đạt được hiệu suất tối ưu.

2.2. Vai trò của dung môi và bazơ trong việc tăng hiệu suất phản ứng

Việc lựa chọn dung môi và bazơ trong phản ứng đóng vai trò then chốt. Dung môi không chỉ hòa tan các tác chất mà còn ảnh hưởng đến độ ổn định của các phức trung gian. Các dung môi thường được sử dụng bao gồm DMF, THF và triethylamine. Bazơ, thường là một amin như triethylamine (Et3N) hoặc diisopropylamine (DIPA), có hai nhiệm vụ chính: (1) trung hòa axit HX sinh ra trong quá trình phản ứng, và (2) đóng vai trò là dung môi hoặc đồng dung môi. Việc lựa chọn bazơ phù hợp có thể ngăn chặn sự proton hóa alkyne và thúc đẩy quá trình tái tạo xúc tác Pd(0), từ đó cải thiện đáng kể hiệu suất phản ứng.

2.3. Các phản ứng phụ và vấn đề tinh chế sản phẩm bằng sắc ký cột

Một trong những thách thức chính là sự hình thành các sản phẩm phụ. Phản ứng tự ghép cặp của alkyne (phản ứng Glaser) tạo ra các hợp chất diyne đối xứng là phản ứng phụ phổ biến nhất. Ngoài ra, việc phản ứng xảy ra ở cả hai vị trí clo trên 2,3-dichloroquinoxaline cũng tạo ra sản phẩm không mong muốn. Điều này đòi hỏi quá trình tinh chế phải được thực hiện cẩn thận. Sắc ký cột là phương pháp được lựa chọn để tách sản phẩm chính khỏi các tạp chất. Việc lựa chọn hệ dung môi giải ly phù hợp và chuẩn bị cột đúng kỹ thuật là yếu tố quyết định để thu được hợp chất mục tiêu với độ tinh khiết cao.

III. Hướng dẫn quy trình tổng hợp 2 chloro 3 ethynylquinoxaline

Quy trình tổng hợp hữu cơ hợp chất 2-chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline được thực hiện qua hai giai đoạn chính, đều dựa trên nền tảng của phản ứng Sonogashira. Giai đoạn đầu tiên là điều chế tác chất trung gian 1-ethynyl-4-nitrobenzene. Giai đoạn này bắt đầu từ 1-bromo-4-nitrobenzene và ethynyltrimethylsilane, sử dụng hệ xúc tác Pd2(dba)3/PPh3/CuI trong dung môi triethylamine. Nhóm bảo vệ trimethylsilyl (TMS) được sử dụng để ngăn chặn các phản ứng ghép đôi không mong muốn. Sau khi phản ứng ghép cặp hoàn tất, nhóm TMS được loại bỏ dễ dàng bằng dung dịch KOH trong methanol để thu được 1-ethynyl-4-nitrobenzene tinh khiết.

Giai đoạn thứ hai là phản ứng ghép cặp chéo giữa 1-ethynyl-4-nitrobenzene vừa điều chế và chất nền 2,3-dichloroquinoxaline. Phản ứng này được tiến hành trong dung môi DMF và triethylamine (Et3N), với sự có mặt của hệ xúc tác Pd2(dba)3, PPh3 và CuI. Toàn bộ quá trình được thực hiện trong môi trường khí trơ (N2) để bảo vệ xúc tác. Các thông số phản ứng như nhiệt độ, thời gian và tỉ lệ mol giữa các tác chất được khảo sát kỹ lưỡng để tối ưu hóa hiệu suất phản ứng. Nghiên cứu đã so sánh hai phương pháp cung cấp năng lượng: khuấy từ gia nhiệt thông thường và phương pháp siêu âm. Kết quả cho thấy phương pháp siêu âm giúp rút ngắn đáng kể thời gian phản ứng và tăng hiệu suất một cách rõ rệt. Sau khi phản ứng kết thúc, dung môi được loại bỏ và sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc ký cột trên silica gel để thu được hợp chất mục tiêu tinh khiết.

3.1. Điều chế tác chất 1 ethynyl 4 nitrobenzene từ tiền chất

Hợp chất 1-ethynyl-4-nitrobenzene (ENB) được điều chế từ 1-bromo-4-nitrobenzene thông qua phản ứng Sonogashira. Quy trình này sử dụng ethynyltrimethylsilane làm nguồn cung cấp nhóm ethynyl được bảo vệ. Phản ứng được xúc tác bởi hệ Pd2(dba)3/PPh3/CuI trong môi trường Et3N và được thực hiện dưới sự hỗ trợ của siêu âm trong 3 giờ. Sau phản ứng, nhóm bảo vệ trimethylsilyl được loại bỏ bằng cách khuấy hỗn hợp trong dung dịch KOH/MeOH. Sản phẩm ENB sau đó được tinh chế bằng sắc ký cột để thu được chất rắn màu vàng nhạt, sẵn sàng cho giai đoạn tiếp theo. Dẫn chứng từ luận văn cho thấy quy trình này đã được tối ưu hóa từ nghiên cứu trước đó (Võ Hoàng Trâm, 2011).

3.2. Quy trình ghép cặp chéo với 2 3 dichloroquinoxaline

Đây là bước phản ứng chính để tạo ra sản phẩm mục tiêu. 2,3-dichloroquinoxaline và 1-ethynyl-4-nitrobenzene được hòa tan trong hỗn hợp dung môi DMF/Et3N. Hệ xúc tác gồm Pd2(dba)3, PPh3 và CuI được thêm vào bình phản ứng dưới dòng khí nitơ. Hỗn hợp sau đó được gia nhiệt đến nhiệt độ tối ưu (50°C) và khuấy hoặc siêu âm trong một khoảng thời gian xác định. Phản ứng được theo dõi bằng sắc ký lớp mỏng (TLC) để xác định thời điểm kết thúc. Mục tiêu là thực hiện phản ứng thế chọn lọc một nguyên tử clo trên vòng quinoxaline.

3.3. Tối ưu hóa điều kiện Nhiệt độ thời gian và phương pháp siêu âm

Để tối đa hóa hiệu suất phản ứng, các điều kiện đã được khảo sát một cách hệ thống. Nghiên cứu đã xác định nhiệt độ tối ưu là 50°C cho cả hai phương pháp khuấy từ và siêu âm. Về thời gian, phương pháp khuấy từ cần 6 giờ để đạt hiệu suất cao nhất (62,6%), trong khi phương pháp siêu âm chỉ cần 3 giờ để đạt hiệu suất vượt trội (77%). Điều này chứng tỏ siêu âm là một kỹ thuật hiệu quả, giúp tăng tốc độ phản ứng và cải thiện hiệu suất, có thể do sự hình thành và vỡ của các bọt khí tạo ra các điểm nóng cục bộ, tăng cường sự truyền khối và hoạt hóa bề mặt xúc tác.

IV. Phương pháp phân tích và xác định cấu trúc sản phẩm tổng hợp

Việc xác định chính xác cấu trúc của hợp chất 2-chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline là một bước không thể thiếu để khẳng định sự thành công của quá trình tổng hợp. Một loạt các phương pháp phân tích phổ hiện đại đã được sử dụng một cách kết hợp để cung cấp đầy đủ bằng chứng về cấu trúc phân tử. Phổ hồng ngoại (IR) được sử dụng để xác định các nhóm chức đặc trưng có trong phân tử. Sự xuất hiện của các dải hấp thụ tương ứng với liên kết C≡C của nhóm alkyne, dao động của vòng thơm, và dao động đối xứng và bất đối xứng của nhóm nitro (NO2) đã cung cấp những dấu hiệu ban đầu về cấu trúc.

Phổ khối lượng (MS) được dùng để xác định khối lượng phân tử và công thức phân tử của hợp chất. Mảnh ion phân tử [M+H]+ quan sát được đã xác nhận khối lượng phân tử lý thuyết, cung cấp bằng chứng vững chắc về thành phần nguyên tố của sản phẩm. Tuy nhiên, để xác định cấu trúc chi tiết và vị trí chính xác của các nguyên tử, phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) đóng vai trò quyết định. Các phổ 1H-NMR, 13C-NMR và các phổ hai chiều như HSQC, HMBC đã được ghi lại. Phổ 1H-NMR cho biết số lượng và môi trường hóa học của các proton, trong khi 13C-NMR và DEPT giúp xác định các loại carbon (CH, CH2, CH3, C bậc bốn). Các phổ tương quan HMBC và HSQC cho phép xác lập các kết nối giữa proton và carbon, từ đó dựng nên khung sườn phân tử một cách chính xác, khẳng định sản phẩm thu được chính là dẫn xuất quinoxaline mong muốn.

4.1. Phân tích bằng phổ hồng ngoại IR và phổ khối lượng MS

Phân tích phổ hồng ngoại (IR) của sản phẩm cho thấy các dải hấp thụ đặc trưng, bao gồm dao động của liên kết C≡C ở khoảng 2210 cm-1 và các dao động của nhóm NO2 ở 1518 cm-1 và 1346 cm-1. Các tín hiệu này xác nhận sự hiện diện của các nhóm chức chính. Trong khi đó, phân tích phổ khối lượng (MS) cho thấy tín hiệu ion phân tử [M+H]+ tại m/z = 310.04, hoàn toàn phù hợp với khối lượng phân tử tính toán của C16H8ClN3O2 (M=309.71). Điều này khẳng định công thức phân tử của sản phẩm tổng hợp được.

4.2. Xác định cấu trúc chi tiết qua phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) là công cụ mạnh mẽ nhất để xác nhận cấu trúc. Phổ 1H-NMR cho thấy các tín hiệu đặc trưng của các proton trên vòng quinoxaline và vòng 4-nitrophenyl. Phổ 13C-NMR và DEPT đã xác định được 14 tín hiệu carbon, bao gồm 8 carbon CH và 6 carbon bậc bốn. Dữ liệu từ các phổ 2D như HMBC đã xác nhận các tương tác xa giữa proton và carbon, ví dụ như tương tác giữa các proton của vòng phenyl với các carbon của liên kết ba C≡C, từ đó khẳng định cấu trúc của 2-chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline một cách không thể chối cãi.

V. Kết quả tổng hợp và tiềm năng ứng dụng hóa dược của sản phẩm

Nghiên cứu đã tổng hợp thành công hợp chất mục tiêu 2-chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline bằng phản ứng Sonogashira, đồng thời khảo sát và tìm ra các điều kiện tối ưu cho phản ứng. Một trong những kết quả nổi bật nhất là việc so sánh hiệu quả giữa phương pháp khuấy từ truyền thống và phương pháp siêu âm. Dữ liệu thực nghiệm cho thấy phương pháp siêu âm không chỉ rút ngắn thời gian phản ứng xuống một nửa (từ 6 giờ còn 3 giờ) mà còn cải thiện đáng kể hiệu suất phản ứng từ 62,6% lên 77%. Điều này cho thấy tiềm năng của việc ứng dụng kỹ thuật siêu âm trong tổng hợp hữu cơ, giúp tiết kiệm năng lượng, thời gian và hóa chất, hướng tới một nền hóa học xanh và bền vững hơn.

Sản phẩm thu được là chất rắn màu vàng, có độ tinh khiết cao sau khi qua sắc ký cột, được xác nhận cấu trúc một cách đầy đủ và chính xác bằng các phương pháp phổ hiện đại. Về tiềm năng ứng dụng, hợp chất này mang trong mình hai cấu trúc cốt lõi có giá trị trong hóa dược: khung dẫn xuất quinoxaline và cấu trúc eneyne. Các dẫn xuất quinoxaline nổi tiếng với hoạt tính sinh học đa dạng. Cấu trúc eneyne có khả năng trải qua quá trình đóng vòng Bergman để tạo ra các gốc tự do có khả năng phá hủy DNA, là cơ sở cho hoạt tính chống ung thư của nhiều loại kháng sinh tự nhiên. Do đó, hợp chất tổng hợp được có thể được xem là một ứng viên tiềm năng cho các thử nghiệm sàng lọc hoạt tính sinh học, đặc biệt là hoạt tính kháng ung thư, hoặc được sử dụng làm chất trung gian quan trọng để tổng hợp các phân tử enediyne phức tạp hơn với các đặc tính dược lý cải tiến.

5.1. So sánh hiệu suất phản ứng giữa khuấy từ và phương pháp siêu âm

Kết quả so sánh trực tiếp cho thấy ưu thế vượt trội của phương pháp siêu âm. Với cùng điều kiện nhiệt độ tối ưu là 50°C, phương pháp khuấy từ đòi hỏi 6 giờ để đạt hiệu suất 62,6%. Ngược lại, phương pháp siêu âm chỉ cần 3 giờ để đạt hiệu suất lên tới 77%. Sự khác biệt này cho thấy sóng siêu âm tạo ra một môi trường phản ứng hiệu quả hơn, có thể thông qua hiện tượng xâm thực âm (acoustic cavitation), giúp tăng cường sự tiếp xúc giữa các tác chất và bề mặt xúc tác, từ đó gia tăng đáng kể tốc độ và hiệu suất phản ứng.

5.2. Tiềm năng hoạt tính sinh học và các hướng ứng dụng trong tương lai

Với sự kết hợp của khung quinoxaline và nhóm (4-nitrophenyl)ethynyl, sản phẩm có tiềm năng lớn trong lĩnh vực hóa dược. Bước tiếp theo quan trọng là tiến hành các thử nghiệm sàng lọc hoạt tính sinh học để đánh giá khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, và đặc biệt là độc tính tế bào trên các dòng tế bào ung thư. Hơn nữa, nguyên tử clo ở vị trí số 2 vẫn là một vị trí hoạt động, có thể dễ dàng được thay thế bằng các nhóm chức khác (như amin, thiol) thông qua các phản ứng thế ái nhân, mở ra con đường tổng hợp một thư viện các dẫn xuất quinoxaline mới để khảo sát mối quan hệ cấu trúc-hoạt tính (SAR).

VI. Kết luận và triển vọng phát triển của phản ứng Sonogashira

Nghiên cứu đã đạt được mục tiêu đề ra là tổng hợp thành công hợp chất 2-chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline và tối ưu hóa quy trình bằng phản ứng Sonogashira. Thành công quan trọng của đề tài là đã chứng minh được hiệu quả của việc áp dụng kỹ thuật siêu âm, giúp cải thiện đáng kể hiệu suất phản ứng và rút ngắn thời gian so với phương pháp truyền thống. Các thông số tối ưu về tỉ lệ mol, nhiệt độ, thời gian cho cả hai phương pháp đã được xác định rõ ràng, cung cấp một quy trình đáng tin cậy cho việc tổng hợp hợp chất này. Cấu trúc của sản phẩm cuối cùng đã được khẳng định một cách vững chắc thông qua các phân tích phổ toàn diện bao gồm phổ hồng ngoại (IR), phổ khối lượng (MS), và đặc biệt là các loại phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR).

Những kết quả này không chỉ có giá trị trong khuôn khổ của đề tài mà còn mở ra nhiều hướng phát triển trong tương lai. Hợp chất tổng hợp được là một tiền chất giá trị cho việc điều chế các phân tử phức tạp hơn, đặc biệt là các hợp chất enediyne có tiềm năng hoạt tính sinh học cao. Hướng nghiên cứu tiếp theo có thể tập trung vào việc thử nghiệm hoạt tính kháng ung thư của sản phẩm, hoặc biến đổi hóa học nhóm chloro để tạo ra các dẫn xuất mới. Bên cạnh đó, việc khám phá các hệ xúc tác tiên tiến hơn như xúc tác nano hay thực hiện tổng hợp bất đối xứng là những định hướng hấp dẫn, hứa hẹn tiếp tục nâng cao hiệu quả và tính ứng dụng của phản ứng ghép cặp chéo Sonogashira trong ngành tổng hợp hữu cơ hiện đại.

6.1. Tóm tắt các kết quả nghiên cứu chính đã đạt được

Nghiên cứu đã thành công trong việc: (1) Tổng hợp hợp chất 2-chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline với hiệu suất 62,6% bằng phương pháp khuấy từ và 77% bằng phương pháp siêu âm. (2) Xác định các điều kiện tối ưu cho phản ứng, trong đó phương pháp siêu âm (tỉ lệ mol 1:1.5, 50°C, 3 giờ) tỏ ra hiệu quả hơn. (3) Xác nhận cấu trúc sản phẩm một cách toàn diện bằng các kỹ thuật phân tích phổ hiện đại. Những kết quả này đóng góp vào kho tàng kiến thức về tổng hợp hữu cơ các dẫn xuất quinoxaline.

6.2. Hướng nghiên cứu tiếp theo tổng hợp bất đối xứng và xúc tác nano

Dựa trên nền tảng của nghiên cứu này, các hướng phát triển trong tương lai có thể bao gồm việc khám phá các hệ xúc tác mới như xúc tác nano palladi, vốn có hoạt tính cao và khả năng tái sử dụng. Một hướng đi thú vị khác là phát triển các phiên bản tổng hợp bất đối xứng của phản ứng này để tạo ra các hợp chất chiral có hoạt tính dược lý chọn lọc hơn. Hơn nữa, việc thay thế phương pháp siêu âm bằng vi sóng cũng là một lựa chọn đáng cân nhắc để tiếp tục tối ưu hóa quy trình tổng hợp, góp phần thúc đẩy sự phát triển của hóa học xanh và bền vững.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Ngành hóa học tổng hợp hữu cơ đóng vai trò thiết yếu trong việc tạo ra các hợp chất mới phục vụ y dược và khoa học vật liệu. Trong đó, các hợp chất sở hữu cấu trúc eneyne và enediyne nhận được sự quan tâm nghiên cứu lớn nhờ hoạt tính kháng sinh và khả năng ức chế tế bào sinh học. Các nghiên cứu cấu trúc cho thấy cấu trúc liên hợp enediyne tự nhiên (như trong calicheamicin, esperamicin, uncialamycin) có khả năng trải qua phản ứng đóng vòng Bergman tạo thành các gốc tự do para-benzyne (1,4-benzenediyl), trực tiếp cắt đứt chuỗi kép ADN và tiêu diệt tế bào đích. Hợp chất 2-chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline là một dẫn xuất monohalogen eneyne gắn dị vòng quinoxaline, đóng vai trò hợp chất trung gian quan trọng để tiếp tục phát triển các hệ enediyne và diyne mới.

Song song với việc tìm kiếm khung cấu trúc mới, việc cải tiến phương pháp tổng hợp theo hướng tiết kiệm hóa chất và rút ngắn thời gian phản ứng đang là yêu cầu cấp thiết. Các phương pháp gia nhiệt và khuấy cơ học truyền thống thường đòi hỏi thời gian kéo dài, tiêu tốn năng lượng và cho hiệu suất chưa cao. Việc ứng dụng kỹ thuật hỗ trợ mới như siêu âm (sonochemistry) mở ra giải pháp kích hoạt các phản ứng ghép cặp carbon - carbon hiệu quả hơn. Trên cơ sở đó, đề tài "Tổng hợp hợp chất 2-chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline bằng phản ứng Sonogashira" được thực hiện nhằm khảo sát quy trình tổng hợp và tối ưu hóa điều kiện phản ứng.

Mục tiêu nghiên cứu của luận văn:

• Nghiên cứu tổng hợp thành công hợp chất 2-chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline bằng phản ứng ghép cặp Sonogashira.
• Khảo sát và xác định các thông số thực nghiệm tối ưu ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng.

Nhiệm vụ nghiên cứu cụ thể:

1. Tổng hợp hợp chất trung gian 1-ethynyl-4-nitrobenzene (ENB) từ 1-bromo-4-nitrobenzene và ethynyltrimethylsilane thông qua phản ứng ghép cặp Sonogashira kết hợp khử bảo vệ nhóm silyl bằng dung dịch KOH/MeOH.
2. Tổng hợp hợp chất mục tiêu 2-chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline từ chất nền dị vòng 2,3-dichloroquinoxaline và tác chất trung gian ENB bằng phản ứng Sonogashira.
3. Khảo sát các điều kiện phản ứng (tỉ lệ mol tác chất, nhiệt độ, thời gian) trên hệ khuấy từ truyền thống và hệ chiếu xạ siêu âm (sử dụng thanh siêu âm và bồn siêu âm) nhằm tìm ra thông số tối ưu.
4. Tinh chế, cô lập và xác định cấu trúc sản phẩm thu được bằng các phương pháp phổ học hiện đại (IR, MS, 1D-NMR, 2D-NMR) và các hằng số vật lý.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng: Phản ứng ghép cặp Sonogashira tạo liên kết C(sp) - C(sp2) giữa 2,3-dichloroquinoxaline và 1-ethynyl-4-nitrobenzene; các sản phẩm trung gian và sản phẩm đích.
• Phạm vi không gian: Thực nghiệm được tiến hành tại phòng thí nghiệm Bộ môn Hóa hữu cơ, Khoa Hóa học - Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh và Viện Công nghệ Hóa học - Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam.
• Phạm vi thời gian: Khóa luận hoàn thành vào tháng 05 năm 2012.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khóa luận xây dựng trên nền tảng hóa học hữu cơ thực nghiệm và hóa học cơ kim, tập trung vào hai trụ cột lý thuyết chính:

1. Phản ứng ghép cặp chéo Sonogashira: Do Kenkichi Sonogashira và Nobue Hagihara phát triển năm 1975, phản ứng cho phép ghép cặp trực tiếp alkyne đầu mạch với aryl halide hoặc vinyl halide tạo liên kết carbon - carbon (sp2 - sp). Chu trình xúc tác trải qua ba giai đoạn cơ bản:

• Cộng hợp oxy hóa (oxidative addition): Xúc tác phức paladi dạng Pd(0) cộng hợp vào liên kết carbon - halogen của dẫn xuất halogenide để tạo trung gian cơ kim R1-Pd(II)-X.
• Chuyển kim loại (transmetallation): Dưới tác dụng của muối đồng(I) halide (CuI) và base hữu cơ (alkylamine), alkyne đầu mạch chuyển thành copper(I) acetylide và tham gia trao đổi phối tử với phức paladi để tạo trung gian R1-Pd(II)-C≡CR2.
• Khử tách loại (reductive elimination): Phức chất trung gian giải phóng sản phẩm liên kết chéo R1-C≡C-R2, đồng thời tái tạo xúc tác Pd(0). Base alkylamine (triethylamine) đóng vai trò chất trung hòa acid sinh ra (HX) và khử Pd(II) về Pd(0). Phản ứng yêu cầu hệ kín chứa khí trơ (N2) để ngăn chặn oxygen thúc đẩy phản ứng phụ tự ghép cặp (homocoupling) tạo dialkynylarene.

2. Lý thuyết hóa học siêu âm (Sonochemistry): Sóng siêu âm trong dải tần số 20 kHz đến 100 kHz tác động lên môi trường chất lỏng thông qua hiện tượng tạo bọt khí (cavitation). Bọt khí vi mô hình thành trong nửa chu kỳ giãn và phát triển, sau đó sụp vỡ mãnh liệt trong chu kỳ nén kế tiếp. Quá trình vỡ bọt khí tạo ra các điểm vi nhiệt độ cục bộ lên đến hàng nghìn độ C và vi áp suất lên đến hàng trăm tới hàng nghìn atm. Năng lượng này kích hoạt bề mặt tiếp xúc, gia tốc quá trình truyền khối và thúc đẩy các phản ứng chuyển hóa hóa học nhanh chóng mà không cần gia nhiệt toàn khối quá cao.

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm đã sử dụng:

• Phương pháp tổng hợp hữu cơ theo mẻ (batch synthesis) trong điều kiện trơ tuyệt đối với khí nitơ.
• Phương pháp khảo sát tối ưu hóa đơn biến: Lần lượt thay đổi từng thông số (tỉ lệ mol chất nền/tác chất, nhiệt độ, thời gian phản ứng) trên máy khuấy từ và trên thiết bị siêu âm để so sánh độ chuyển hóa.
• Phương pháp sắc ký: Sắc ký lớp mỏng (TLC) trên bản mỏng tráng sẵn silica gel 60 F254 để theo dõi tiến trình phản ứng; sắc ký cột cổ điển nhồi silica gel (25 g) để phân tách và cô lập sản phẩm tinh khiết với hệ dung môi rửa giải petroleum ether : ethyl acetate tỉ lệ tăng dần.
• Phương pháp xác định hằng số vật lý và cấu trúc: Đo điểm nóng chảy mao quản; phổ hồng ngoại (IR); phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR, DEPT) và phổ tương quan 2 chiều (HSQC, HMBC) trên máy đo phổ phân giải 500 MHz; phổ khối lượng (MS).

Nguồn dữ liệu: Dữ liệu nghiên cứu bao gồm số liệu thực nghiệm gốc thu thập trực tiếp trong quá trình tiến hành phản ứng tại Viện Công nghệ Hóa học, cùng các phổ nghiệm đo đạc tại Viện Cộng hưởng từ hạt nhân và Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam.

Nội dung chính theo từng chương

Chương I: Tổng quan

Chương này hệ thống hóa các tài liệu khoa học liên quan đến phản ứng Sonogashira, cấu trúc các chất tham gia và kỹ thuật siêu âm:

• Trình bày cơ chế chi tiết chu trình xúc tác Pd/Cu, điều kiện áp dụng hệ xúc tác như Pd(PPh3)4 hoặc Pd2(dba)3 kết hợp PPh3 và CuI, hệ base alkylamine (triethylamine, diethylamine, piperidine) và dung môi phân cực như DMF.
• Tổng hợp các ứng dụng của phản ứng Sonogashira trong điều chế dược phẩm (Eniluracil, 5-Alkynylarabinouridines, Tazarotene), vật liệu phân tử và các dẫn xuất kháng sinh họ enediyne tự nhiên, nêu rõ cơ chế đóng vòng Bergman sinh gốc tự do 1,4-benzenediyl gây độc tế bào ung thư.
• Giới thiệu đặc tính lý hóa của các tác chất: 2,3-dichloroquinoxaline (C8H4N2Cl2, M = 199.04 g/mol, chất rắn màu vàng nhạt, nhiệt độ nóng chảy 152°C); ethynyltrimethylsilane (C5H10Si, M = 98.22 g/mol, d = 0.69 g/mL, nhiệt độ sôi 53°C); 1-bromo-4-nitrobenzene (C6H4BrNO2, M = 202.01 g/mol, nhiệt độ nóng chảy 124°C, nhiệt độ sôi 255–256°C).
• Trình bày bản chất sóng siêu âm, phân vùng tần số ứng dụng (vùng 5–10 MHz dùng trong chẩn đoán y khoa/phân tích; vùng 20–100 kHz dùng trong biến đổi hóa học). Phân tích sự tạo bọt, cơ chế phân cắt phân tử nước thành các gốc tự do (H•, OH•) và so sánh đặc tính kỹ thuật giữa hai loại thiết bị siêu âm: bồn siêu âm (40 kHz, phân bố năng lượng đều nhưng khó kiểm soát nhiệt độ) và thanh siêu âm (20 kHz, năng lượng tập trung cao, linh hoạt nhưng có nguy cơ ăn mòn gỉ đầu dò).

Chương II: Nghiên cứu

Chương II trình bày quy trình thiết kế chuỗi tổng hợp và các kết quả khảo sát điều kiện phản ứng:

• Xây dựng sơ đồ tổng hợp hai giai đoạn: Giai đoạn 1 tổng hợp ENB từ 1-bromo-4-nitrobenzene qua bước ghép Sonogashira với ethynyltrimethylsilane và bước thủy phân tách nhóm bảo vệ silyl bằng dung dịch KOH/MeOH 1 M. Giai đoạn 2 thực hiện phản ứng ghép Sonogashira giữa ENB và 2,3-dichloroquinoxaline tạo 2-chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline.
• Khảo sát ảnh hưởng của các thông số kỹ thuật trên máy khuấy từ và thanh siêu âm. Trên máy khuấy từ, phản ứng đạt độ chuyển hóa tốt ở tỉ lệ mol 2,3-dichloroquinoxaline : ENB là 1 : 2, nhiệt độ 50°C trong 6 giờ. Trên thiết bị siêu âm, phản ứng đạt tối ưu ở tỉ lệ mol 1 : 1.5, nhiệt độ 50°C trong thời gian rút ngắn còn 3 giờ.
• Luận giải chi tiết cấu trúc hóa học của hợp chất đích dựa trên tổ hợp phổ: Xác nhận mũi hấp thu nối ba C≡C trên phổ IR ở số sóng 3066.53 cm^-1; phân tích khối phổ MS với pic ion phân tử m/z = 310.04 (phù hợp với khối lượng phân tử M = 309 g/mol); giải mã các tín hiệu dịch chuyển hóa học trên phổ 1H-NMR, 13C-NMR và DEPT.
• Bảng gán tín hiệu phổ HMBC xác nhận tương quan giữa proton và carbon của sản phẩm:

Vị trí Carbon	Độ dịch chuyển 13C (δ ppm)	Loại carbon (DEPT)	Độ dịch chuyển 1H (δ ppm, J Hz)	Tương quan HMBC (H → C)
8a, 4a	140.74	>C=	—	—
1''	89.36	-C≡	—	—
1'	127.91	>C=	—	—
4'	147.85	>C=	—	—
2', 6'	—	-CH=	8.24 (d, J = 9 Hz)	C-6', C-2'', C-3', C-4', C-1'
3', 5'	123.29	-CH=	7.82 (d, J = 9 Hz)	C-2', C-4', C-5', C-1'

Chương III: Thực nghiệm

Chương III mô tả chi tiết quy trình thao tác và thông số kỹ thuật thực hiện tại phòng thí nghiệm:

• Liệt kê hóa chất, dung môi (Merk, Trung Quốc và công nghiệp) gồm: Pd2(dba)3, CuI, PPh3, Et3N, DMF, KOH, methanol, petroleum ether, ethyl acetate, silica gel 60 F254.
• Liệt kê hệ thống thiết bị đo: Máy đo điểm nóng chảy Electrothermal 9100/9200; máy quang phổ cộng hưởng từ hạt nhân Bruker Avance DRX500; máy cô quay RE 300; máy khuấy từ ARE Velp Scientifica; bồn siêu âm Power Sonic C405; cân điện tử Mettler Toledo AB 204, Sartorius GP 1503P.
• Trình bày quy trình pha chế 100 mL dung dịch KOH/MeOH 1 M (hòa tan 5.63 g KOH 99.5% vào 100 mL methanol).
• Mô tả quy trình tổng hợp 2-chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline: Cân 11.72 mg PPh3, 0.1476 g ENB (1 mmol), 2,3-dichloroquinoxaline và các chất xúc tác Pd2(dba)3, CuI cho vào ống phản ứng 15 mL; tạo môi trường khí trơ N2; nạp 2 mL Et3N và 2 mL DMF; tiến hành khuấy từ hoặc siêu âm.
• Mô tả kỹ thuật theo dõi phản ứng bằng TLC (hệ dung môi petroleum ether : ethyl acetate = 10 : 1, hiển thị dưới đèn UV 365 nm, vết sản phẩm có Rf = 0.5) và phương pháp tinh chế bằng cột sắc ký nhồi 25 g silica gel (ở hệ dung môi 0% EA không có sản phẩm; cuối 1% EA thu được một sản phẩm phụ; ở 2% EA cô lập được sản phẩm chính).

Chương IV: Kết luận

Chương tổng kết toàn diện các kết quả thực nghiệm đạt được so với mục tiêu ban đầu, khẳng định tính khả thi của quy trình tổng hợp và giá trị vượt trội của kỹ thuật chiếu xạ siêu âm đối với phản ứng Sonogashira.

Kết quả và đóng góp

Khóa luận đã tổng hợp thành công hợp chất 2-chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline bằng phản ứng Sonogashira và xác lập được bộ thông số tối ưu cho hai phương pháp thực nghiệm:

Thông số thực nghiệm	Phương pháp khuấy từ truyền thống	Phương pháp chiếu xạ siêu âm
Tỉ lệ mol (2,3-dichloroquinoxaline : ENB)	1 : 2	1 : 1.5
Nhiệt độ phản ứng	50°C	50°C
Thời gian phản ứng	6 giờ	3 giờ
Hiệu suất cô lập sản phẩm	62.6%	77.0%

Các kết quả định tính và hằng số vật lý của hợp chất đích được xác lập cụ thể:

• Trạng thái: Chất rắn màu vàng, không tan trong nước, kém tan trong petroleum ether và diethyl ether, tan tốt trong ethyl acetate và dichloromethane.
• Điểm nóng chảy: 234–237°C.
• Sắc ký lớp mỏng (TLC): Rf = 0.5 (hệ dung môi petroleum ether : ethyl acetate = 10 : 1).
• Phổ IR (KBr): Mũi dao động đặc trưng của liên kết nối ba C≡C tại số sóng 3066.53 cm^-1; các mũi đặc trưng khác tại 1593.14 cm^-1 và 720 cm^-1.
• Phổ khối lượng (MS): Pic m/z = 310.04 (phù hợp với công thức phân tử M = 309 g/mol).
• Phổ NMR: Hệ thống tín hiệu 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT và tương quan 2D-HMBC gán cấu trúc chính xác cho từng vị trí nguyên tử carbon và hydro trên khung phân tử.

Đóng góp khoa học của khóa luận:

• Cung cấp quy trình thực nghiệm chi tiết điều chế một dẫn xuất eneyne mới gắn dị vòng quinoxaline làm tiền chất cho tổng hợp enediyne.
• Chứng minh rõ rệt tính ưu việt của phương pháp siêu âm so với khuấy từ: Giúp giảm tỉ lệ tác chất ENB cần dùng (từ 2 mol xuống 1.5 mol trên 1 mol chất nền), cắt giảm 50% thời gian phản ứng (từ 6 giờ xuống 3 giờ) và nâng cao hiệu suất cô lập thêm 14.4% (từ 62.6% lên 77.0%).

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu:

• Đề tài tập trung chủ yếu vào quá trình tổng hợp hóa học và xác định cấu trúc, chưa tiến hành thử nghiệm đánh giá hoạt tính sinh học trực tiếp trên các chủng vi sinh vật hoặc dòng tế bào ung thư.
• Quy trình phản ứng vẫn sử dụng các xúc tác paladi đồng thể đắt tiền và các dung môi hữu cơ kinh điển (DMF, Et3N), chưa khảo sát trên các hệ xúc tác dị thể có khả năng thu hồi tái sử dụng.
• Thiết bị siêu âm dạng bồn hoặc thanh gặp hạn chế nhất định về việc kiểm soát sự gia nhiệt tự phát của dung môi khi vận hành liên tục.

Hướng nghiên cứu tiếp theo (được tác giả đề xuất trong phần kiến nghị):

• Thử nghiệm đo hoạt tính sinh học (kháng khuẩn, kháng ung thư) của hợp chất 2-chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline.
• Sử dụng 2-chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline làm chất trung gian để tiếp tục tổng hợp các hợp chất enediyne mới mang các nhóm chức khác nhau.
• Nghiên cứu ứng dụng xúc tác nano và kỹ thuật vi sóng (microwave) nhằm nâng cao hơn nữa hiệu suất và giảm thời gian phản ứng.

Giá trị tham khảo

Luận văn là tài liệu tham khảo hữu ích cho:

• Sinh viên, học viên cao học và cán bộ nghiên cứu thuộc các ngành Hóa học hữu cơ, Hóa dược và Công nghệ Hóa học quan tâm đến phản ứng ghép cặp chéo Sonogashira và hóa học các hợp chất dị vòng quinoxaline.
• Những người thực hiện đề tài về ứng dụng năng lượng siêu âm trong tổng hợp hữu cơ nhằm cải thiện hiệu suất phản ứng.
• Các nội dung đáng tham khảo chuyên sâu gồm: Quy trình thực nghiệm bảo vệ và giải phóng nhóm ethynyl thông qua trimethylsilane; kỹ thuật phân tách hỗn hợp phản ứng bằng sắc ký cột silica gel phân đoạn; phương pháp kết hợp các phổ 1D và 2D-NMR để biện giải cấu trúc phân tử bất đối xứng.

Câu hỏi thường gặp

1. Hợp chất trung gian 1-ethynyl-4-nitrobenzene (ENB) được tổng hợp như thế nào và có đặc điểm nhận dạng gì? ENB được điều chế từ 1-bromo-4-nitrobenzene qua hai bước: Đầu tiên ghép cặp với ethynyltrimethylsilane nhờ hệ xúc tác Pd2(dba)3, CuI, PPh3 trong Et3N dưới tác dụng của siêu âm 3 giờ; sau đó khử nhóm bảo vệ trimethylsilyl bằng dung dịch KOH/MeOH 1 M. ENB thu được là chất rắn màu vàng nhạt, không tan trong nước, tan trong petroleum ether, diethyl ether, ethyl acetate, hexane; điểm nóng chảy 201–202°C; trên bản mỏng sắc ký TLC cho một vết tròn có Rf = 0.51 (hệ dung môi petroleum ether : ethyl acetate = 1 : 0.05).

2. Hiệu quả tổng hợp giữa phương pháp khuấy từ và phương pháp chiếu xạ siêu âm khác nhau ra sao? Phương pháp siêu âm vượt trội hơn hẳn so với khuấy từ truyền thống: Cắt giảm một nửa thời gian phản ứng (từ 6 giờ xuống 3 giờ), giảm lượng tác chất ENB tiêu hao (từ tỉ lệ mol 1 : 2 giảm xuống còn 1 : 1.5 so với chất nền), đồng thời tăng hiệu suất cô lập sản phẩm từ 62.6% lên 77.0% ở cùng mức nhiệt độ 50°C.

3. Thành phần hệ xúc tác, base và dung môi sử dụng trong phản ứng Sonogashira ở đề tài này là gì? Hệ phản ứng sử dụng xúc tác phức kim loại chuyển tiếp gồm tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) [Pd2(dba)3], đồng(I) iodide (CuI), phối tử triphenylphosphine (PPh3); base là triethylamine (Et3N); hệ dung môi hỗn hợp gồm Et3N và dimethylformamide (DMF) với tỉ lệ thể tích 1 : 1 (2 mL Et3N : 2 mL DMF cho mỗi mẻ phản ứng). Quá trình phản ứng được thực hiện trong bình kín có sục khí trơ nitơ (N2).

4. Quy trình cô lập sản phẩm chính bằng sắc ký cột silica gel diễn ra như thế nào? Sau khi đuổi sạch dung môi Et3N và DMF, hỗn hợp phản ứng thô được làm khô, nghiền mịn, trộn với chất hấp phụ và nạp lên cột chứa 25 g silica gel. Tiến hành rửa giải bằng hệ dung môi petroleum ether : ethyl acetate với tỉ lệ ethyl acetate tăng dần: Phân đoạn 0% EA không thu được chất; cuối phân đoạn 1% EA tách ra một sản phẩm phụ; phân đoạn 2% EA thu hồi được sản phẩm chính tinh khiết có Rf = 0.5; sau đó xả cột bằng phân đoạn 3% EA.

5. Cấu trúc của 2-chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline được chứng minh bằng các dữ kiện phổ học cụ thể nào? Cấu trúc được xác nhận đồng thời qua: Phổ hồng ngoại IR ghi nhận mũi liên kết C≡C ở 3066.53 cm^-1; khối phổ MS cho tín hiệu ion m/z = 310.04 (phù hợp phân tử lượng M = 309 g/mol); phổ 1H-NMR ghi nhận các mũi chẻ đôi của proton nhân thơm ở vùng từ trường thấp (δ 8.24 ppm và δ 7.82 ppm với J = 9 Hz); phổ 13C-NMR và DEPT xác định carbon nối ba tại δ 89.36 ppm cùng các carbon thơm bậc bốn và bậc ba; phổ tương quan 2D-HMBC khẳng định liên kết giữa vòng benzen mang nhóm nitro với nối ba và dị vòng quinoxaline.

Kết luận

Luận văn đã tổng hợp thành công hợp chất 2-chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline từ 2,3-dichloroquinoxaline và 1-ethynyl-4-nitrobenzene bằng phản ứng Sonogashira. Nghiên cứu chứng minh phương pháp chiếu xạ siêu âm mang lại hiệu quả vượt trội so với khuấy từ truyền thống, giúp rút ngắn thời gian phản ứng từ 6 giờ xuống 3 giờ, giảm tỉ lệ tiêu hao tác chất xuống 1 : 1.5 và nâng cao hiệu suất cô lập sản phẩm đạt 77.0%. Toàn bộ cấu trúc phân tử của sản phẩm đích đã được xác định sáng tỏ và đầy đủ thông qua hệ thống phổ nghiệm IR, MS, 1D và 2D-NMR, cung cấp tiền chất hữu ích cho các nghiên cứu tổng hợp hệ enediyne tiếp theo.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương I: TỔNG QUAN *** 1.1 GIỚI THIỆU VỀ PHẢN ỨNG SONOGASHIRA 1.1 Sơ lược về phản ứng Sonogashira Phản ứng Sonogashira là một phản ứng ghép cặp của alkyne đầu mạch với vinyl hay aryl halide do Kenkichi Sonogashira và Nobue Hagihara đề xuất vào năm 1975[13]. Phản ứng được xúc tác bởi phức Pd(0) và muối copper(I) halide trong môi trường base. Phản ứng Sonogashira là một trong những phản ứng ghép cặp quan trọng và hiệu quả nhất để hình thành liên kết carbon - carbon (sp2 - sp) trong tổng hợp hữu cơ. • Cộng hợp oxi hoá xúc tác Pd(0) vào dẫn xuất halogen tạo thành hợp chất trung gian R1−Pd(II)−X.

• Tạo hợp chất trung gian R1−Pd(II)−C≡CR2 bằng phản ứng chuyển kim loại. Ngoài vai trò xúc tác của Pd, trong quá trình xảy ra phản ứng Sonogashira có thể có sự hình thành hợp chất copper(I) acetylide cùng tham gia trong giai đoạn chuyển kim loại (chu kỳ B). • Khử tách loại R1C≡CR2 và xúc tác Pd(0) từ hợp chất cơ kim R1−Pd(II)−C≡CR2. Amine đóng vai trò chất khử, khử Pd(II) về Pd(0).

Điểm hạn chế của phản ứng Sonogashira là sự khó khăn trong việc giải phóng 6f87e 1b11a 932da b860 f81 b6 f9bdc3 2eca c777 6e0cf7 b60da 52f6cf66 b5ff294 1e747 e e1b11a9 32da b860 f81 b6f9bdc32 ecac7776 e0cf7b60da5 2f6 cf66b5ff2941e 747e 6f8 7 proton của alkyne đầu mạch. Vì alkyne đầu mạch không có khả năng giải phóng H+ 932dab860 f81b6f9 bdc32e cac7776e 0cf7b6 0da5 2f6 cf66b5ff2 941e 747e6 f87e 1b1 1a 860f8 1b6 f9bdc32eca c77 76e0 cf7 b60 da52 f6cf66 b5ff29 41e74 7e6f87e1 b11a9 32da b f81b6f9 bdc32e cac7 776e0 cf7b6 0da52 f6 cf6 6b5ff2 941e7 47e6 f87e 1b11a 932da b86 0 như acid. Còn amine là những base yếu nên cần sử dụng thêm muối CuI để lấy đi H. + 6f9bdc3 2eca c77 76e0 cf7 b60 da52 f6cf66 b5ff294 1e74 7e6f87e1 b11a9 32dab860 f81 b dc32e cac7776 e0cf7b60da5 2f6 cf66b5ff2941e 747e 6f87 e1b1 1a932 dab8 60f81b6 f9 b Nếu dùng base mạnh thì sẽ không cần dùng xúc tác CuI.

[28] 32eca c7776 e0cf7 b60da 52f6cf66b5ff2941 e747e 6f8 7e1b11a932 dab8 60f81b6 f9 bdc c7776 e0cf7b60da 52f6 cf66b5ff2941 e747e 6f8 7e1b11a932 dab8 60f81b6 f9 bdc32e ca e0cf7b60 da52 f6 cf6 6b5ff2 941e7 47e6 f87e 1b11a 932da b860 f81 b6 f9bdc3 2eca c777 6 fc3a3 f93a 08582 6d66a 60f835 d2406 ea15 f7e7 b88cbf5e9cb78 cc9e16 d1072 e24 c3ee4 1.2 Điều kiện phản ứng 7d0800 c6a8 0136 f54 da448 1c2 b397 7f6 f33 e0be 8a4b3 d678 cc5b77 828 cc3 7ae38 f66a4 9c84a7 1dc1cb825a 4f1 d7c732fb9a4 e5765 f83 10c1984 f96 1e06 cf3 fc71f185b5ad74 b fac7b7b2 0dfcfdcdf1 cf4 2b2 fc6 b5a c1e9 c4a51ae fef5b7 de7f4b3 cc9e5d780d33d5 94 9e3f2 1bf4656 147e4 1c5 63d1 76a97 9e946 6be8 9c63 c0e 2907 0df0e654 8e28 c32 c6 f8f7 Với điều kiện phản ứng không quá khó, phản ứng dễ xảy ra trong điều kiện có 7ea8e433 c9 f051 8c9 06b9a 684d9d02 5cb598 854db148 3a8024 9bc348 7e1be 4646 2d7a b f21d145b5b08 b8e1 f8 c76 f42 b4ce 759fb93 c48 e7f8a41e7 8571e 64a2 f48b0e5 c8d4 bb8 mặt của các nhóm thế khác nhau ở cả hai tác chất, phản ứng Sonogashira đã thật sự tạo df3 fa34df8 f2c9de ba5dcb1e e30bc7d67cb1d4163 72d9 47cdab0 1c5 76b2 b2efb3 c49a2 08d258 539 bc6 96d5a 3b1a4 c49 7180 bae30 dc4 4793a3 dc5d19 4ad09 3cb5c3f9 9f2 02398 điều kiện tổng hợp nhiều dẫn xuất acetylene của arene và heteroarene.[6,23] Tiếp theo 30ff2d29 b07 f39 d69e d7d2 e358bfca d25b40c5434 0e68a b4ee2 b76e0 b2a8 65300 be6e 0 95f4 fcb5fd1f4 934 f29e7 ee6d7cfa 31ddc0 5b49 f94 3c1 e22 f3b5 c0e4a d46 2e7c96fc5b 3f9 f11 c9f0 8a6db91a1 7118e 3de6 3e7a02 f9 c1d19137 7d0a7a 34d40ff5b8 453 f6f4e0e sau đó là nhiều nghiên cứu ứng dụng xúc tác Pd trong tổng hợp hữu cơ cũng không 59e15a9 f853 8397 40b3 e9ac33e6fc51 7d8 b739 3a5076 c67 d16e 7cc03df1 b1f0b9 fc0 46 3a67e368 0a4d3d50 cf8d5 f476 8201 e328 cbbba50 c741 ebd4f6 b2e1 0316e d218 e1d2 918 kém phần hiệu quả như phản ứng Stille với sự tham gia của các dẫn xuất cơ kim Sn 0d4204 90efb3ab05fb73 c76 f04 f402 4609 30bbbd8c70 8725 e74dc8 cf9a 5b23 c6 ce52 6d 5a2ffad28c03f5ddc8 b5b1 9f6 5a9a4 f8ff22e 5e28b515a6 e2baff25 e0185 e7457 d94 b3 6e74e1a5 eb8e 6a6629 e94dc3 b8533 4599 8a334 c325 5d17 f25 1a9f0fc09d15d4 76fc381 của acetylene [9] hay phản ứng Suzuki. Phức Pd(0) hoạt hóa các hợp chất halide bằng cách cộng oxi hóa vào liên kết giữa carbon và halogen.[28] − Phức Pd(PPh 3 ) 4 (tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)) được dùng cho phản ứng này, với đặc điểm rất giàu điện tử, khi tham gia phản ứng cộng hợp oxi hóa với chất nền halogenide thành phức Pd(II) trong chu trình phản ứng.[28] − Phức Pd(II) như (PPh 3 ) 2 PdCl 2 (bis(triphenylphosphine)palladium(II) chloride) cũng được dùng làm nguồn nguyên liệu cung cấp Pd(0) do bị khử bởi alkyne đầu mạch trong phản ứng trung gian. Trong khi đó sự hiện diện của copper(I) halide đóng vai trò chuyển kim loại, phản ứng với alkyne đầu mạch tạo thành copper(I) acetylide - hoạt động như một chất hoạt hóa của phản ứng ghép cặp.[28] Sản phẩm trung gian của phản ứng là các hydrogen halide, vì vậy các hợp chất alkylamine như triethylamine và diethylamine hay piperidine được sử dụng làm môi trường base cho phản ứng, bên cạnh đó còn có sự tham gia của dung môi DMF. K 2 CO 3 hay CsCO 3 còn có thể được dùng để thay thế cho các alkylamine.

Ngoài ra, điều kiện quan trọng cần thiết cho phản ứng Sonogashira là phản ứng xảy ra trong hệ thống kín hạn chế không khí lọt vào vì phức Pd(0) không ổn định trong không khí và oxygen thúc đẩy sự hình thành của sản phẩm phụ dialkynylarene.[28] 6f87e 1b11a 932da b860 f81 b6 f9bdc3 2eca c777 6e0cf7 b60da 52f6cf66 b5ff294 1e747 e e1b11a9 32da b860 f81 b6f9bdc32 ecac7776 e0cf7b60da5 2f6 cf66b5ff2941e 747e 6f8 7 932dab860 f81b6f9 bdc32e cac7776e 0cf7b6 0da5 2f6 cf66b5ff2 941e 747e6 f87e 1b1 1a 1.3 Một số công trình nghiên cứu ứng dụng trên phản ứng Sonogashira 860f8 1b6 f9bdc32eca c77 76e0 cf7 b60 da52 f6cf66 b5ff29 41e74 7e6f87e1 b11a9 32da b f81b6f9 bdc32e cac7 776e0 cf7b6 0da52 f6 cf6 6b5ff2 941e7 47e6 f87e 1b11a 932da b86 0 6f9bdc3 2eca c77 76e0 cf7 b60 da52 f6cf66 b5ff294 1e74 7e6f87e1 b11a9 32dab860 f81 b dc32e cac7776 e0cf7b60da5 2f6 cf66b5ff2941e 747e 6f87 e1b1 1a932 dab8 60f81b6 f9 b Trong những năm gần đây, việc ứng dụng phương pháp Sonogashira cho phép 32eca c7776 e0cf7 b60da 52f6cf66b5ff2941 e747e 6f8 7e1b11a932 dab8 60f81b6 f9 bdc c7776 e0cf7b60da 52f6 cf66b5ff2941 e747e 6f8 7e1b11a932 dab8 60f81b6 f9 bdc32e ca e0cf7b60 da52 f6 cf6 6b5ff2 941e7 47e6 f87e 1b11a 932da b860 f81 b6 f9bdc3 2eca c777 6 tổng hợp dễ dàng với hiệu suất và tính chọn lọc cao các dẫn xuất alkyne ứng dụng fc3a3 f93a 08582 6d66a 60f835 d2406 ea15 f7e7 b88cbf5e9cb78 cc9e16 d1072 e24 c3ee4 7d0800 c6a8 0136 f54 da448 1c2 b397 7f6 f33 e0be 8a4b3 d678 cc5b77 828 cc3 7ae38 f66a4 trong điều chế các hợp chất dị vòng. [5] 30ff2d29 b07 f39 d69e d7d2 e358bfca d25b40c5434 0e68a b4ee2 b76e0 b2a8 65300 be6e 0 95f4 fcb5fd1f4 934 f29e7 ee6d7cfa 31ddc0 5b49 f94 3c1 e22 f3b5 c0e4a d46 2e7c96fc5b 3f9 f11 c9f0 8a6db91a1 7118e 3de6 3e7a02 f9 c1d19137 7d0a7a 34d40ff5b8 453 f6f4e0e 59e15a9 f853 8397 40b3 e9ac33e6fc51 7d8 b739 3a5076 c67 d16e 7cc03df1 b1f0b9 fc0 46 3a67e368 0a4d3d50 cf8d5 f476 8201 e328 cbbba50 c741 ebd4f6 b2e1 0316e d218 e1d2 918 0d4204 90efb3ab05fb73 c76 f04 f402 4609 30bbbd8c70 8725 e74dc8 cf9a 5b23 c6 ce52 6d 5a2ffad28c03f5ddc8 b5b1 9f6 5a9a4 f8ff22e 5e28b515a6 e2baff25 e0185 e7457 d94 b3 6e74e1a5 eb8e 6a6629 e94dc3 b8533 4599 8a334 c325 5d17 f25 1a9f0fc09d15d4 76fc381 14dd4 024 c2f27f32d2 1896e 863 d2798 93b4 5fb87d4d3 b709a d32bf1 f855 3822 14eb1 0a 4a2b893 e6f264e6 3adfe30c144aa d9ad6 d154a 23f6b2 be48 d55b74c3677 f31a2 6752 77 R O CO2Et NH O HO N N O HN OH O O N H OH S Eniluracil 5-Alkynylarabinouridines Tazarotene Các dẫn xuất của acetylene còn được sử dụng làm hợp chất trung gian trong nhiều lĩnh vực tổng hợp hữu cơ đáng chú ý khác như: thang đo phân tử của các thiết bị điện tử,[24] các hợp chất cyclophane, [11] kháng sinh enediyne thế hệ mới [10,16,28] và những hợp chất có tính kháng ung thư hay toxin thực vật.1 Alkyl hóa các hợp chất arene Phản ứng ghép cặp giữa một alkyne đầu mạch với một vòng thơm là một phản ứng quan trọng khi nói về ứng dụng của phản ứng Sonogashira có hoặc không có chất hoạt hóa CuX. Sản phẩm cuối cùng được tạo thành là aryl alkyne có nối ba đầu mạch và sản phẩm này có thể được dùng để ghép đôi tiếp tạo thành diaryl alkyne. Sau đó sự khử tách nhóm e1b11a9 32da b860 f81 b6f9bdc32 ecac7776 e0cf7b60da5 2f6 cf66b5ff2941e 747e 6f8 7 932dab860 f81b6f9 bdc32e cac7776e 0cf7b6 0da5 2f6 cf66b5ff2 941e 747e6 f87e 1b1 1a silyl và thủy phân nhóm trifluoroacetamide tạo thành sản phẩm cuối cùng là 860f8 1b6 f9bdc32eca c77 76e0 cf7 b60 da52 f6cf66 b5ff29 41e74 7e6f87e1 b11a9 32da b f81b6f9 bdc32e cac7 776e0 cf7b6 0da52 f6 cf6 6b5ff2 941e7 47e6 f87e 1b11a 932da b86 0 6f9bdc3 2eca c77 76e0 cf7 b60 da52 f6cf66 b5ff294 1e74 7e6f87e1 b11a9 32dab860 f81 b 2-(4-ethynyl-2,5-dimethoxyphenyl)ethanamine (3) dc32e cac7776 e0cf7b60da5 2f6 cf66b5ff2941e 747e 6f87 e1b1 1a932 dab8 60f81b6 f9 b 32eca c7776 e0cf7 b60da 52f6cf66b5ff2941 e747e 6f8 7e1b11a932 dab8 60f81b6 f9 bdc c7776 e0cf7b60da 52f6 cf66b5ff2941 e747e 6f8 7e1b11a932 dab8 60f81b6 f9 bdc32e ca e0cf7b60 da52 f6 cf6 6b5ff2 941e7 47e6 f87e 1b11a 932da b860 f81 b6 f9bdc3 2eca c777 6 fc3a3 f93a 08582 6d66a 60f835 d2406 ea15 f7e7 b88cbf5e9cb78 cc9e16 d1072 e24 c3ee4 7d0800 c6a8 0136 f54 da448 1c2 b397 7f6 f33 e0be 8a4b3 d678 cc5b77 828 cc3 7ae38 f66a4 MeO CF3 9c84a7 1dc1cb825a 4f1 d7c732fb9a4 e5765 f83 10c1984 f96 1e06 cf3 fc71f185b5ad74 b N SiMe3 fac7b7b2 0dfcfdcdf1 cf4 2b2 fc6 b5a c1e9 c4a51ae fef5b7 de7f4b3 cc9e5d780d33d5 94 H O 9e3f2 1bf4656 147e4 1c5 63d1 76a97 9e946 6be8 9c63 c0e 2907 0df0e654 8e28 c32 c6 f8f7 Pd(PPh3)2Cl2 (2mol%) I OMe CuI (4mol%), Et3N, THF 7ea8e433 c9 f051 8c9 06b9a 684d9d02 5cb598 854db148 3a8024 9bc348 7e1be 4646 2d7a b f21d145b5b08 b8e1 f8 c76 f42 b4ce 759fb93 c48 e7f8a41e7 8571e 64a2 f48b0e5 c8d4 bb8 (1) df3 fa34df8 f2c9de ba5dcb1e e30bc7d67cb1d4163 72d9 47cdab0 1c5 76b2 b2efb3 c49a2 08d258 539 bc6 96d5a 3b1a4 c49 7180 bae30 dc4 4793a3 dc5d19 4ad09 3cb5c3f9 9f2 02398 MeO CF3 N 30ff2d29 b07 f39 d69e d7d2 e358bfca d25b40c5434 0e68a b4ee2 b76e0 b2a8 65300 be6e 0 MeO NH2 H 95f4 fcb5fd1f4 934 f29e7 ee6d7cfa 31ddc0 5b49 f94 3c1 e22 f3b5 c0e4a d46 2e7c96fc5b 1.

TBAB, THF O 3f9 f11 c9f0 8a6db91a1 7118e 3de6 3e7a02 f9 c1d19137 7d0a7a 34d40ff5b8 453 f6f4e0e 2. NaOH, MeOH OMe 59e15a9 f853 8397 40b3 e9ac33e6fc51 7d8 b739 3a5076 c67 d16e 7cc03df1 b1f0b9 fc0 46 OMe 3a67e368 0a4d3d50 cf8d5 f476 8201 e328 cbbba50 c741 ebd4f6 b2e1 0316e d218 e1d2 918 (3) MeO 0d4204 90efb3ab05fb73 c76 f04 f402 4609 30bbbd8c70 8725 e74dc8 cf9a 5b23 c6 ce52 6d (2) 5a2ffad28c03f5ddc8 b5b1 9f6 5a9a4 f8ff22e 5e28b515a6 e2baff25 e0185 e7457 d94 b3 6e74e1a5 eb8e 6a6629 e94dc3 b8533 4599 8a334 c325 5d17 f25 1a9f0fc09d15d4 76fc381 Sơ đồ 3 Tổng hợp 2-(4-ethynyl-2,5-dimethoxyphenyl)ethanamine từ ethynyltrimethylsilane 14dd4 024 c2f27f32d2 1896e 863 d2798 93b4 5fb87d4d3 b709a d32bf1 f855 3822 14eb1 0a 4a2b893 e6f264e6 3adfe30c144aa d9ad6 d154a 23f6b2 be48 d55b74c3677 f31a2 6752 77 1.2 Alkyl hóa các hợp chất dị vòng Từ 3-iodopyridine thực hiện phản ứng ghép cặp với trimethylsilylated acetylenic thiazole (4) để tạo ra những hợp chất được ứng dụng làm thuốc điều trị bệnh nghiện ma túy (5). Đầu tiên là sự tách nhóm silyl của dẫn xuất oxazole, sau đó dưới sự hỗ trợ của xúc tác palladium - CuI phản ứng ghép cặp xảy ra dễ dàng.