Khóa luận tốt nghiệp: Tổng hợp dẫn xuất 1,3,4-oxađiazol

• Đề tài: Khóa Luận Tốt Nghiệp Hóa Học Tổng Hợp Dẫn Xuất 1 2 3 Oxađiazol
• Loại tài liệu: Khóa Luận Tốt Nghiệp

• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Các đặc tính vật lý
• 1.2. Tính chất của dị vòng 1,3,4-oxađiazol
• 1.3. Một số ứng dụng của dị vòng 1,3,4-oxađiazol và dẫn xuất
• 2. PHẦN 2: PHẦN THỰC NGHIỆM
• 2.1. Quá trình tổng hợp
• 2.2. Cách tiến hành
• 2.3. Tính toán cấu trúc
• 3. PHẦN 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Tính toán gần đúng
• 3.2. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất 1,3,4-oxađiazol
• 3.3. Mối liên quan tổng quát giữa cấu trúc và hoạt tính sinh học
• 3.4. Kết quả tính toán và kết luận
• LỜI MỞ ĐẦU
• 4. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

I. Khám phá dị vòng 1 3 4 oxadiazol Cấu trúc và tầm quan trọng

Trong lĩnh vực hóa học dị vòng, các hợp chất chứa dị tố nitơ và oxy luôn chiếm một vị trí quan trọng do cấu trúc độc đáo và phổ ứng dụng rộng rãi. Trong số đó, vòng 1,3,4-oxadiazol nổi lên như một đối tượng nghiên cứu hấp dẫn. Đây là một dị vòng 5 cạnh, chứa hai nguyên tử nitơ và một nguyên tử oxy, được xem là một cấu trúc nền tảng (scaffold) quý giá trong tổng hợp hữu cơ và đặc biệt là hóa dược. Tầm quan trọng của nó không chỉ nằm ở khía cạnh lý thuyết, như nghiên cứu cơ chế phản ứng chuyển hóa vòng hay khả năng truyền electron, mà còn thể hiện mạnh mẽ trong thực tiễn. Nhiều dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol đã được chứng minh sở hữu hoạt tính sinh học đa dạng, từ hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm đến hoạt tính kháng ung thư và chống viêm. Cấu trúc phẳng và hệ electron π liên hợp mang lại cho vòng này tính thơm, nhưng sự hiện diện của các dị tố có độ âm điện khác nhau tạo ra sự phân bố mật độ điện tích không đồng đều, ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng phản ứng và tương tác sinh học của chúng. Sự ổn định tương đối của vòng, đặc biệt khi có các nhóm thế ở vị trí 2 và 5, cho phép tạo ra các phân tử bền vững, phù hợp cho việc thiết kế thuốc. Chính vì những lý do này, việc nghiên cứu các phương pháp tổng hợp 1,3,4-oxadiazole và khám phá các ứng dụng mới của chúng luôn là một hướng đi đầy triển vọng, thu hút sự quan tâm của nhiều nhà khoa học trên toàn thế giới, mở ra cơ hội phát triển các loại thuốc và vật liệu tiên tiến.

1.1. Cấu trúc và tính thơm đặc trưng của vòng 1 3 4 oxadiazol

Vòng 1,3,4-oxadiazol là một hợp chất chứa dị tố nitơ và oxy có cấu trúc phẳng. Các nguyên tử trong vòng đều ở trạng thái lai hóa sp². Hệ electron liên hợp kín được tạo thành từ các electron π của nguyên tử cacbon, nitơ và cặp electron không phân chia của oxy, thỏa mãn quy tắc Huckel (4n+2), mang lại tính thơm cho hệ vòng. Năng lượng cộng hưởng của hệ được ghi nhận vào khoảng 167,4 kJ/mol. Tuy nhiên, do cặp electron của oxy tham gia liên kết yếu, vòng 1,3,4-oxadiazol kém bền hơn so với vòng benzen. Độ bền của vòng tăng lên đáng kể khi có các nhóm thế, đặc biệt là nhóm aryl, ở vị trí số 2 và số 5. Các nhóm thế này tạo ra hiệu ứng electron với nhân, hình thành mạch liên hợp kéo dài toàn phân tử, giúp ổn định cấu trúc. Ví dụ, các dẫn xuất 2,5-diaryl-1,3,4-oxadiazole thường là các chất rắn bền vững ở điều kiện thường.

1.2. Phân tích phổ học Nhận dạng các dẫn xuất 1 3 4 oxadiazol

Việc xác định cấu trúc các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol chủ yếu dựa vào các phương pháp phổ hiện đại. Phổ hồng ngoại (IR) của vòng 1,3,4-oxadiazol thường có các vân đặc trưng ở vùng 1580-1595 cm⁻¹, 1540-1560 cm⁻¹ và khoảng 1510 cm⁻¹. Tuy nhiên, các vân này có thể bị che lấp bởi tín hiệu của vòng benzen hoặc các nhóm thế khác. Phổ IR cũng giúp nhận diện các liên kết C=N trong vòng, với giá trị có thể thay đổi tùy thuộc vào nhóm thế. Bên cạnh đó, phổ NMR của oxadiazole (¹H NMR và ¹³C NMR) cung cấp thông tin chi tiết về vị trí các proton và cacbon trong phân tử, giúp xác nhận cấu trúc mong muốn. Phổ khối (MS) là công cụ hữu hiệu để xác định khối lượng phân tử (M⁺) và phân tích các mảnh vỡ đặc trưng, từ đó khẳng định thành phần nguyên tố và cấu trúc của hợp chất tổng hợp được.

II. Hóa tính và thách thức khi nghiên cứu dẫn xuất 1 3 4 oxadiazol

Mặc dù có tiềm năng ứng dụng lớn, việc nghiên cứu và tổng hợp dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol phải đối mặt với nhiều thách thức liên quan đến hóa tính đặc thù của vòng. Một trong những khó khăn lớn nhất là độ nhạy của vòng với các tác nhân phản ứng, đặc biệt là trong môi trường axit hoặc bazơ. Vòng 1,3,4-oxadiazol không có nhóm thế rất dễ bị thủy phân ngay cả ở điều kiện thường, gây cản trở cho quá trình tổng hợp và tinh chế. Khi có các nhóm thế, độ bền của vòng tăng lên, nhưng vẫn cần kiểm soát chặt chẽ điều kiện phản ứng. Các phản ứng thế electrophin trực tiếp vào nguyên tử cacbon của vòng rất khó thực hiện do mật độ điện tích tại đây khá thấp và khả năng proton hóa tại nguyên tử nitơ cao hơn, dẫn đến sự phá vỡ vòng trong môi trường axit mạnh cần thiết cho phản ứng. Ngược lại, các phản ứng với tác nhân nucleophin lại diễn ra dễ dàng hơn, nhưng thường dẫn đến hai hướng: thế nucleophin hoặc phá vỡ và chuyển hóa vòng (ring transformation) thành các dị vòng khác như 1,2,4-triazol. Sự cạnh tranh giữa các quá trình này đòi hỏi sự lựa chọn cẩn thận về tác nhân, dung môi và nhiệt độ để định hướng sản phẩm mong muốn. Những thách thức này yêu cầu các nhà hóa học hữu cơ phải phát triển các phương pháp tổng hợp 1,3,4-oxadiazole hiệu quả, có khả năng chịu đựng nhiều nhóm chức và cho hiệu suất cao.

2.1. Phản ứng thủy phân Trở ngại chính trong quá trình tổng hợp

Phản ứng thủy phân là một đặc tính nổi bật và là trở ngại lớn nhất khi làm việc với các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol. Trong cả môi trường axit và bazơ, vòng có thể bị phá vỡ. Dẫn xuất ankyl dễ bị thủy phân hơn dẫn xuất aryl do độ tan trong nước cao hơn. Sản phẩm chính của quá trình thủy phân thường là các diaxylhidrazin. Ví dụ, 2,5-dianilin-1,3,4-oxadiazol khi đun nóng trong dung dịch NaOH có thể bị phá vỡ và chuyển hóa thành vòng triazolinon. Tính chất dễ bị thủy phân này đòi hỏi phải kiểm soát nghiêm ngặt pH của môi trường trong suốt quá trình tổng hợp hữu cơ và xử lý sau phản ứng để bảo toàn cấu trúc vòng, tránh hình thành sản phẩm phụ không mong muốn.

2.2. Phản ứng với tác nhân nucleophin và electrophin

Nguyên tử nitơ của vòng 1,3,4-oxadiazol, đặc biệt ở vị trí số 3, có cặp electron tự do, có thể tham gia phản ứng với tác nhân electrophin như quá trình proton hóa hoặc ankyl hóa. Tuy nhiên, quá trình này thường kèm theo sự phá vỡ vòng. Phản ứng thế electrophin tại cacbon của vòng (như nitro hóa, halogen hóa) gần như không thể thực hiện được. Ngược lại, phản ứng với tác nhân nucleophin lại khả thi hơn. Các phản ứng thế nucleophin thường xảy ra ở vị trí số 2 nếu có nhóm xuất tốt (ví dụ: -Cl, -SO₂Me). Một hướng phản ứng quan trọng khác là phản ứng chuyển vòng dưới tác dụng của nucleophin như amoniac, hidrazin, tạo thành các dị vòng 1,2,4-triazol. Việc kiểm soát để phản ứng xảy ra theo hướng mong muốn là một bài toán quan trọng trong tổng hợp dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol.

III. Top phương pháp tổng hợp 1 3 4 oxadiazol từ diaxylhidrazin

Một trong những con đường kinh điển và phổ biến nhất để tổng hợp dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol, đặc biệt là các dẫn xuất 2,5-diaryl-1,3,4-oxadiazole, là thông qua phản ứng đóng vòng của 1,2-diaxylhidrazin. Phương pháp này dựa trên nguyên tắc loại đi một phân tử nước từ cấu trúc diaxylhidrazin để hình thành liên kết C-O-C nội phân tử, khép lại vòng 5 cạnh. Quá trình này thường yêu cầu sự có mặt của các tác nhân khử nước mạnh hoặc xúc tác axit. Các tác nhân như photpho oxyclorua (POCl₃), thionyl clorua (SOCl₂), photpho pentoxit (P₂O₅) hay axit polyphotphoric (PPA) được sử dụng rộng rãi. Hiệu suất của phản ứng phụ thuộc nhiều vào bản chất của các nhóm thế trên khung diaxylhidrazin và điều kiện phản ứng. Cơ chế của phản ứng đóng vòng này đã được chứng minh bằng phương pháp nguyên tử đánh dấu, cho thấy hướng ưu tiên hình thành vòng chứa nguyên tử oxy của gốc aroyl có nhóm hút electron mạnh hơn. Ngoài ra, một biến thể quan trọng của phương pháp này là oxy hóa các thiosemicarbazide. Khi đun nóng thiosemicarbazide với một tác nhân oxy hóa, có thể thu được các dẫn xuất 2-amino-1,3,4-oxadiazol, một nhóm hợp chất có hoạt tính sinh học đáng chú ý. Sự đa dạng trong việc lựa chọn tác nhân đóng vòng và nguyên liệu đầu đã làm cho phương pháp này trở nên linh hoạt và hiệu quả trong tổng hợp hữu cơ.

3.1. Cơ chế phản ứng đóng vòng xúc tác axit hiệu quả

Cơ chế phản ứng đóng vòng của 1,2-diaxylhidrazin trong môi trường xúc tác axit bắt đầu bằng việc proton hóa một trong hai nguyên tử oxy của nhóm cacbonyl, làm tăng ái lực dương của nguyên tử cacbon tương ứng. Tiếp theo, nguyên tử oxy của nhóm cacbonyl còn lại sẽ tấn công nucleophin vào cacbon này, tạo ra một chất trung gian vòng. Quá trình tách nước sau đó sẽ dẫn đến sự hình thành vòng 1,3,4-oxadiazol thơm và bền vững. Việc hiểu rõ cơ chế này giúp các nhà hóa học lựa chọn xúc tác và điều kiện tối ưu để chuyển dịch cân bằng theo hướng tạo sản phẩm, nâng cao hiệu suất tổng hợp.

3.2. Vai trò của các tác nhân tách nước như POCl₃ và SOCl₂

Các tác nhân tách nước mạnh như POCl₃ và SOCl₂ đóng vai trò then chốt trong việc thúc đẩy phản ứng đóng vòng từ diaxylhidrazin. POCl₃ không chỉ là chất hút nước mạnh mà còn có khả năng hoạt hóa nhóm cacbonyl, giúp phản ứng xảy ra ở nhiệt độ thấp hơn và thời gian ngắn hơn. Tương tự, SOCl₂ cũng là một lựa chọn hiệu quả, với ưu điểm là các sản phẩm phụ (SO₂ và HCl) đều ở thể khí, dễ dàng loại bỏ khỏi hỗn hợp phản ứng, giúp quá trình tinh chế sản phẩm trở nên đơn giản hơn. Việc lựa chọn tác nhân phù hợp phụ thuộc vào độ bền của các nhóm thế có trong phân tử và hiệu suất mong muốn. Nhiều nghiên cứu đã sử dụng thành công các tác nhân này để tổng hợp các dẫn xuất oxadiazol có hoạt tính kháng khuẩn và kìm hãm vi khuẩn.

IV. Hướng dẫn tổng hợp 1 3 4 oxadiazol từ axylhidrazin và este

Bên cạnh con đường từ diaxylhidrazin, một phương pháp tổng hợp 1,3,4-oxadiazole linh hoạt khác là xuất phát từ acylhydrazide (hay aroyl hidrazin) và các hợp chất chứa cacbon. Đây là phương pháp đóng vòng thông dụng, cho phép đưa các nhóm thế khác nhau vào vòng một cách có kiểm soát. Một trong những kỹ thuật phổ biến nhất là phản ứng ngưng tụ của axylhidrazin với ortho este, ví dụ như etyl orthoformiat. Trong phản ứng này, ortho este vừa là nguồn cung cấp nguyên tử cacbon cho vị trí số 2 của vòng, vừa hoạt động như một tác nhân đóng vòng. Quá trình này tạo ra sản phẩm trung gian là imidol ete, sau đó tự đóng vòng để tạo thành dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol. Phương pháp này đặc biệt hữu ích để tổng hợp các dẫn xuất thế một lần. Một hướng đi hiệu quả khác là phản ứng của axylhidrazin với cacbon disunfua (CS₂) trong môi trường kiềm. Phản ứng này là con đường chính để tổng hợp các dẫn xuất 2-mercapto-1,3,4-oxadiazol, là tiền chất quan trọng để tạo ra nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học đa dạng. Các halogenua axit và anhidrit axit cũng có thể phản ứng với axylhidrazin để tạo thành 1,2-diaxylhidrazin không đối xứng, sau đó đóng vòng. Sự đa dạng của các phương pháp này cho thấy tính linh hoạt của axylhidrazin như một khối xây dựng (building block) cơ bản trong tổng hợp hữu cơ.

4.1. Phản ứng ngưng tụ acylhydrazide với axit cacboxylic

Một chiến lược hiệu quả là phản ứng ngưng tụ trực tiếp giữa acylhydrazide và axit cacboxylic. Phản ứng này thường yêu cầu chất xúc tác và điều kiện loại nước, tương tự như phản ứng từ diaxylhidrazin. Các tác nhân như POCl₃ hoặc PPA thường được sử dụng để thúc đẩy quá trình. Ưu điểm của phương pháp này là sử dụng các nguyên liệu đầu dễ kiếm và cho phép tạo ra các dẫn xuất 2,5-disubstituted không đối xứng một cách trực tiếp. Gần đây, các phương pháp tổng hợp hiện đại như sử dụng vi sóng (microwave-assisted synthesis) đã được áp dụng, giúp rút ngắn đáng kể thời gian phản ứng và tăng hiệu suất, phù hợp với các nguyên tắc hóa học xanh.

4.2. Tổng hợp 2 mercapto 1 3 4 oxadiazol từ cacbon disunfua

Phương pháp đi từ aroyl hidrazin và cacbon disunfua (CS₂) trong môi trường kiềm (như KOH) là một trong những cách hiệu quả và thông dụng nhất để tạo ra các dẫn xuất 5-aryl-2-mercapto-1,3,4-oxadiazol. Cơ chế phản ứng đóng vòng diễn ra qua sự hình thành muối kali dithiocacbazat trung gian, sau đó tách nước để khép vòng. Nhóm -SH trên vòng rất linh động và có thể tham gia vào nhiều phản ứng tiếp theo, ví dụ như S-ankyl hóa để tạo ra các ete, mở ra con đường tổng hợp một loạt các hợp chất mới có tiềm năng hóa dược, đặc biệt trong lĩnh vực thiết kế thuốc kháng khuẩn và chống nấm.

V. Tiết lộ các ứng dụng đa dạng của dẫn xuất 1 3 4 oxadiazol

Sự kết hợp giữa cấu trúc vòng bền vững và khả năng điều chỉnh các nhóm thế đã mang lại cho các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol một phổ ứng dụng cực kỳ rộng lớn, vượt ra ngoài khuôn khổ phòng thí nghiệm. Trong lĩnh vực hóa dược, đây là một trong những cấu trúc dị vòng được quan tâm hàng đầu. Vô số hợp chất chứa nhân oxadiazol đã được tổng hợp và sàng lọc, cho thấy các hoạt tính sinh học quý giá như hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, chống lao, hoạt tính kháng ung thư, hoạt tính chống viêm, giảm đau, và chống co giật. Cấu trúc oxadiazol được xem là một "pharmacophore" quan trọng, có khả năng tương tác với nhiều đích sinh học khác nhau. Ngoài y học, các dẫn xuất này còn có ứng dụng trong nông dược, đóng vai trò là thuốc diệt cỏ, thuốc trừ sâu và thuốc diệt nấm hiệu quả, góp phần bảo vệ mùa màng. Trong khoa học vật liệu, đặc tính bền nhiệt và khả năng quang học của vòng oxadiazol đã được khai thác triệt để. Các dẫn xuất 2,5-diaryl-1,3,4-oxadiazole được sử dụng làm chất phát quang (scintillator), chất làm trắng quang học và là thành phần quan trọng trong các vật liệu hữu cơ phát quang (OLEDs). Các polyme chứa vòng 1,3,4-oxadiazol (polyoxadiazole) còn thể hiện khả năng chịu nhiệt và độ bền cơ học vượt trội, được ứng dụng làm màng chịu nhiệt và sợi hiệu suất cao.

5.1. Ứng dụng đột phá trong hóa dược và hoạt tính sinh học

Trong hóa dược, vòng 1,3,4-oxadiazol được coi là một isostere của nhóm este và amit, giúp cải thiện các đặc tính dược động học của phân tử thuốc. Nhiều loại thuốc trên thị trường đã tích hợp cấu trúc này. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc gắn các nhóm chức khác nhau vào vòng oxadiazol có thể điều chỉnh hoạt tính sinh học một cách có chọn lọc. Ví dụ, các dẫn xuất chứa nhóm nitroaryl thường thể hiện hoạt tính kháng khuẩn mạnh, trong khi các dẫn xuất khác lại cho thấy tiềm năng trong việc ức chế các dòng tế bào ung thư. Khả năng này làm cho 1,3,4-oxadiazol trở thành một cấu trúc nền tảng lý tưởng trong thiết kế thuốc hiện đại.

5.2. Ứng dụng trong khoa học vật liệu và nông dược

Tính bền nhiệt và hóa học của vòng 1,3,4-oxadiazol là cơ sở cho các ứng dụng trong khoa học vật liệu. Các dẫn xuất 2,5-diaryl-1,3,4-oxadiazole có khả năng phát huỳnh quang mạnh và được dùng làm chất phát quang trong các thiết bị đo bức xạ. Chúng cũng là thành phần chính trong các vật liệu hữu cơ phát quang (OLED) nhờ khả năng vận chuyển electron tốt. Trong lĩnh vực nông dược, các hợp chất chứa vòng oxadiazol đã được thương mại hóa làm thuốc diệt cỏ chọn lọc, có hiệu quả cao đối với các loại cỏ lá rộng trong các vụ mùa như lúa và ngô, cho thấy tầm quan trọng kinh tế và thực tiễn của chúng.

VI. Tương lai nghiên cứu tổng hợp và ứng dụng 1 3 4 oxadiazol

Hướng nghiên cứu về tổng hợp và ứng dụng dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol vẫn còn rất nhiều tiềm năng để khai phá. Trong tương lai, các nỗ lực sẽ tập trung vào việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới hiệu quả, bền vững và thân thiện với môi trường hơn, tuân thủ các nguyên tắc của hóa học xanh. Việc áp dụng các kỹ thuật tiên tiến như xúc tác dị thể, phản ứng "one-pot", hay hóa học dòng chảy (flow chemistry) hứa hẹn sẽ tối ưu hóa quy trình, giảm thiểu chất thải và nâng cao hiệu suất. Một lĩnh vực quan trọng khác là nghiên cứu sâu hơn về mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính (QSAR - Quantitative Structure-Activity Relationship). Bằng cách sử dụng các công cụ tính toán hóa học như Hyperchem, các nhà khoa học có thể mô hình hóa tương tác của các dẫn xuất với các thụ thể sinh học, từ đó dự đoán và thiết kế thuốc một cách hợp lý hơn. Việc khảo sát mật độ điện tích trên các nguyên tử của vòng, đặc biệt là cacbon vị trí số 2 và nitơ vị trí số 3, đã được chứng minh là có liên quan đến hoạt tính sinh học. Mở rộng các nghiên cứu này sẽ giúp sàng lọc và tìm ra các hợp chất tiềm năng một cách nhanh chóng. Cuối cùng, việc kết hợp vòng 1,3,4-oxadiazol với các dị vòng khác hoặc các khung phân tử có hoạt tính đã biết (molecular hybridization) sẽ tiếp tục là một chiến lược hiệu quả để tạo ra các phân tử lai có tác dụng hiệp đồng và hoạt tính vượt trội.

6.1. Mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính sinh học QSAR

Nghiên cứu mối quan hệ định lượng giữa cấu trúc và hoạt tính (QSAR) là một công cụ mạnh mẽ để định hướng thiết kế thuốc. Đối với các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng các yếu tố như mật độ điện tích, hiệu ứng không gian của nhóm thế, và tính lipophilicity của toàn phân tử đều ảnh hưởng đến hoạt tính sinh học. Ví dụ, các dẫn xuất mang nhóm thế đẩy electron có thể làm tăng mật độ electron tại các trung tâm phản ứng của vòng, từ đó tăng cường hoạt tính kháng khuẩn. Việc xây dựng các mô hình QSAR đáng tin cậy sẽ giúp giảm thiểu số lượng thực nghiệm cần thiết, tiết kiệm thời gian và chi phí nghiên cứu.

6.2. Đề xuất hướng phát triển và tối ưu hóa quy trình tổng hợp

Để phát triển bền vững, các phương pháp tổng hợp 1,3,4-oxadiazole trong tương lai cần hướng tới việc sử dụng dung môi xanh, giảm thiểu các tác nhân độc hại và tăng hiệu quả năng lượng. Các phản ứng ngưng tụ được hỗ trợ bởi vi sóng hoặc siêu âm là những ví dụ điển hình. Hướng nghiên cứu mở rộng việc tính toán cấu trúc để khảo sát các yếu tố như khoảng cách giữa các nhóm chức, kích thước phân tử, và tính đồng phân sẽ cung cấp những kết luận chặt chẽ hơn. Việc này không chỉ giúp kiểm chứng các giả thuyết hiện tại mà còn mở ra những con đường mới để tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học mạnh mẽ và chọn lọc hơn, đáp ứng nhu cầu ngày càng cao của y học và công nghệ.