CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.ĐẠI CƯƠNG VỀ DỊ TẬT BẨM SINH VÀ RỐI LOẠN NHIỄM SẮC THỂ 1.Dị tật bẩm sinh a) Khái niệm Tổ chức Y tế thế giới năm 1996 đã định nghĩa:“Dị tật bẩm sinh là tất cả những bất thường về cấu trúc, chức năng hoặc chuyển hóa có nguyên nhân từ trước sinh cho dù các dị tật này có được phát hiện ở thời điểm đó hay không”. Tuy có nhiều tác giả đưa ra khái niệm về DTBS với những nội dung khác nhau nhưng đều thống nhất ở một số diểm chung sau: - Là sự bất thường về: cấu trúc, chức năng hoặc chuyển hóa. - Thể hiện ở nhiều mức độ. - Những bất thường này thể hiện ngay sau khi mới sinh hay ở những giai đoạn muộn hơn.
- Để lại hậu quả về thể chất, tinh thần, sinh lý hoặc chết. b) Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ phát sinh dị tật bẩm sinh Cho đến nay các nhà khoa học vẫn chưa xác định được nguyên nhân của nhiều trường hợp DTBS. Các nhóm nguyên nhân chính hay gặp [5]: - Do di truyền + Bất thường cấu trúc NST • Đột biến số lượng NST: ở người bình thường, bộ NST được quy định là 2n= 46. Đột biến có thể ở dạng đa bội (3n,4n…), lệch bội (2n+1, 2n+2, 2n-1…) hoặc thể khảm(trong cùng một tế bào chứa hai hay ba dòng tế bào khác nhau).
• Đột biến cấu trúc NST: bao gồm mất đoạn, chuyển đoạn, đảo đoạn. + Rối loạn gen 3 Do biến đổi trong cấu trúc gen, cụ thể là ở nucleotid (các dạng thêm, bớt, đảo, thay thế nucleotid). Di truyền đơn gen có kiểu di truyền trội, di truyền lặn và di truyền liên kết giới tính. Tuỳ từng kiểu di truyền mà các đột biến gen có biểu hiện khác nhau, đôi khi không phát hiện được ngay do bệnh chưa biểu hiện [14,15,16].
- Do yếu tố môi trường Tác động gây dị dạng của các yếu tố môi trường phụ thuộc vào bản chất của yếu tố đó, liều lượng và thời điểm mà nó tác động. Các tác nhân gây ra DTBS có thể là thuốc và hoá chất, các tác nhân gây viêm nhiễm, các tác nhân vật lý và bệnh của người mẹ. + Thuốc và hóa chất • Quinin: trước đây được dùng để gây sảy thai nhân tạo, có thể gây điếc bẩm sinh. • Thalidomid: sử dụng Thalidomid (chống nôn, an thần) trong 6 tuần đầu của thai kì sẽ dẫn đến các DTBS về tim, tịt ống ruột hay tật thiếu chi, vì vậy Thalidomid hiện nay đã bị cấm sử dụng.
• Các thuốc kháng acid folic: là các thuốc gây ức chế chuyển hóa thường được sử dụng trong điều trị ung thư, có thể gây ra quái thai nếu người mẹ sử dụng chúng trong vòng 3 tháng đầu thai kì [4,14]. • Các thuốc an thần chống co giật: Các thuốc phenolbacbital, trimetadion, paramethadion chủ yếu gây dị tật tim, dị tật khe mặt, dị tật não nhỏ. Diazepam và Benzodizepines dùng trong 3 tháng đầu gây khe hở môi và khe hở vòm miệng. • Các thuốc nội tiết: việc điều trị progesteron tổng hợp (để tránh sảy thai) có thể gây nam hóa bộ phận sinh dục ngoài, bao gồm phì đại âm vật và sự sát nhập của các gờ sinh dục.
4 • Những dược phẩm khác: kháng sinh nhóm aminoglycosids gây điếc bẩm sinh, kali iodua gây bướu cổ và chậm phát triển trí tuệ, tetracyclin ức chế phát triển …[4,14]. • Thủy ngân: gây quái thai, teo tiểu não, cứng cơ và thiểu năng trí tuệ. • Chì: là kim loại nặng gây nhiễm độc ảnh hưởng lớn tới sức khoẻ thai phụ và gây ra dị tật bẩm sinh về cơ xương, khe hở miệng và các bất thường ở hệ tim mạch ở thai nhi • Thuốc trừ sâu, diệt cỏ, thuốc làm trụi lá: đây là loại hóa chất gây nhiều hậu quả nặng nề như sảy thai, thai chết lưu, chửa trứng, quái thai và các dị tật bẩm sinh… + Các tác nhân vật lý • Phóng xạ: Nhiều nghiên cứu quan sát trên người và thực nghiệm trên động vật cho thấy các chất phóng xạ là nguyên nhân gây đột biến dẫn tới các dị dạng bẩm sinh. • Tia Rơngen (tia X): nếu chiếu liều cao vào khung chậu người mẹ trong thời gian kéo dài có thể gây sảy thai, dị tật ống thần kinh, sự chậm phát triển thai.
• Các tia tử ngoại với cường độ lớn: cũng gây ra các bất thường bẩm sinh. + Yếu tố gây viêm nhiễm trong quá trình mang thai • Virus Coxsakie B nhiễm trong 3 tháng đầu gây tật lỗ đái ở lưng dương vật, tinh hoàn lạc chỗ, viêm cơ tim và loạn nhịp tim. • Rubella: Nếu mẹ nhiễm Rubella trong 3 tháng đầu tỷ lệ dị tật bẩm sinh tăng cao như các dị dạng mắt nhỏ, đục thuỷ tinh thể bẩm sinh, điếc bẩm sinh, các dị tật tim, dị tật não, mạch máu. 5 • Các virus cúm, zona và quai bị cũng nghi ngờ gây dị tật nhưng chưa có bằng chứng khoa học chứng minh [20].
• Xoắn khuẩn giang mai gây ra nhiều dị tật bẩm sinh như sứt môi hở vòm miệng, chậm phát triển trí tuệ, điếc và gây xơ hoá gan thận. • Toxoplasma gondi gây ra dị tật não nhỏ và các dị tật ở mắt, tổn thương não. - Các yếu tố nguy cơ + Giới tính Theo một báo cáo khoa học của TS Phan Thị Hoan (Bộ môn Y sinh học- di truyền, Đại học Y Hà Nội), trong số 18834 trẻ sơ sinh tại bệnh viện Phụ Sản Hà Nội, tỷ số giới tính (nam/nữ) là 1,09; trong số 64 trẻ DTBS có tỷ số giới tính là 1,06.978 người được điều tra tại các vùng dân cư đồng bằng sông Hồng, tỷ số giới tính là 0,98 nghĩa là số nam và nữ gần như tương đương nhau. Trong khi đó, số người DTBS có tỷ số giới tính cao hơn (1,21).
Đặc biệt ở nhóm người DTBS loại đa dị tật có tỷ lệ giới cao hơn rất nhiều (1,54). + Tuổi mẹ Tuổi của mẹ là một trong những yếu tố nguy cơ cao trong sinh con bị DTBS. Trong nghiên cứu về một số khía cạnh di truyền liên quan đến chất lượng dân số của GS, TS Nguyễn Đình Hối (2001), tuổi trung bình của những bà mẹ sinh con DTBS cao hơn 2,4 tuổi so với những bà mẹ sinh con bình thường. Tuổi trung bình của các bà mẹ sinh con bị hội chứng Down cao hơn 8,3 tuổi so với những bà mẹ sinh con bình thường.
Tương tự, kết quả nghiên cứu "một số yếu tố nguy cơ sinh con DTBS ở một số nhóm dân cư miền Bắc Việt Nam" cho thấy tuổi mẹ sinh con hội chứng Down cao hơn tuổi trung bình của mẹ sinh con bình thường. Nhưng nhóm mẹ sinh con DTBS loại khe hở môi, vòm miệng và dị tật hậu môn lại có tuổi trung bình thấp hơn so với tuổi trung bình của những bà mẹ sinh con bình thường. Như vậy, tuổi bà mẹ lúc mang thai và sinh con có liên quan nhất định đến sự phát triển bình thường và bất thường của phôi thai. Tuổi 6 mẹ càng lớn thì nguy cơ sinh con dị dạng, đặc biệt là con có hội chứng Down càng cao[5].
+ Một số yếu tố về đặc trưng xã hội DTBS không chỉ phụ thuộc vào đặc trưng nhân khẩu của con và bố mẹ mà còn phụ thuộc vào những đặc trưng xã hội của họ như nơi cư trú, nghề nghiệp, trình độ văn hoá, quy mô gia đình và mức sống. Liên quan ảnh hưởng đến dị tật bẩm sinh còn có một số yếu tố khác như gia đình có con và có người bị DTBS, người mẹ mắc bệnh mãn tính, hút thuốc lá, nghiện rượu.Rối loạn di truyền a) Khái niệm Rốiloạn di truyền là hậu quả của những đột biến gen được truyền từ bố mẹ sang con cái. Đột biến gen có thể xảy ra ở bất cứ chromosome nào. Rối loạn di truyền được chia thành rối loạn di truyền trội và lặn trên nhiễm sắc thể thường, và rối loạn di truyền liên kết giới tính.
Trisomy là một rối loạn về số lượng nhiễm sắc thể trong đó một tế bào sinh dưỡng có 3 nhiễm sắc thể tương đồng chứ không phải hai nhiễm sắc thể tương đồng như tế bào bình thường. Trisomy phổ biến nhất là sự thêm một nhiễm sắc thể số 21 (bệnh Down). Những trisomies phổ biến khác là sự thêm nhiễm sắc thể số 13 (hội chứng Patau) và thêm nhiễm sắc thể số 18 (triệu chứng Edwards). b) Rối loạn di truyền trong các giai đoạn hình thành và phát triển thai nhi - Thời kỳ tạo giao tử Giai đoạn tạo giao tử là một giai đoạn ngắn trong trong quá trình phát triển cá thể, tuy nhiên tỉ lệ các giao tử bất thường lại khá cao cho nên đây có thể là giai đoạn các tế bào dễ mẫn cảm với các tác nhân gây đột biến.
Tinh trùng người bình thường có tỷ lệ hình thái bình thường ≥ 30 %, như vậy, tỷ lệ 7 tinh trùng có hình thái bất thường lên đến 70 %. Tuy nhiên, các giao tử bất thường thì không có hoặc ít có khả năng tham gia thụ tinh được, vì vậy, tỷ lệ bất thường bẩm sinh của phôi thai do giao tử bất thường không cao [2]. - Thời kì tiền phôi + Giai đoạn hợp tử: Hợp tử được hình thành và tồn tại trong một giai đoạn rất ngắn nên các đột biến xuất hiện lúc hình thành hợp tử rất ít. Người ta coi việc đánh giá hợp tử là đánh giá gián tiếp bất thường giao tử.
Hợp tử chết sớm thường do noãn hoặc tinh trùng bất thường gây nên. Ở người, hợp tử chết trong tuần đầu tiên được coi là hợp tử chết sớm, người phụ nữ chỉ thấy chậm kinh vài ngày, rồi ra máu nên đôi khi người phụ nữ không để ý [4,14]. + Giai đoạn phân chia: ở giai đoạn này, các tế bào phôi còn chưa hoặc ít biệt hóa, các tác nhân độc hại gây ra các tác động theo 3 khả năng:gây chết phôi hay sẩy thai, tạo nên một cơ thể mang DTBS hoặc số ít tạo ra một cơ thể bình thường không chút dị tật[20].MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN VÀ SÀNG LỌC TRƯỚC SINH Sàng lọc trước sinh là thực hiện các xét nghiệm sinh hóa máu thai phụ (Double Test và Triple Test) kết hợp với các thông tin siêu âm để đánh giá nguy cơ thai nhi mắc hội chứng Down (T21), Edwwards (T18), Patau (T13), dị tật ống thần kinh,…trong khi đó Chẩn đoán trước sinh là thực hiện các xét nghiệm trên mẫu dịch ối hoặc sinh thiết gai nhau để khẳng định thai nhi có hay không mắc các hội chứng Down, Edwards, Patau bằng kỹ thuật Karyotype hoặc QF-PCR.