Hóa dược và Kỹ thuật tổng hợp Tập 1 - GS. Phan Đình Châu (ĐH Bách Khoa)

Khám phá hóa dược và kỹ thuật tổng hợp trong bài viết 'Hóa dược và kỹ thuật tổng hợp t 1p1', cung cấp kiến thức chuyên sâu và ứng dụng thực tiễn.

• Tác giả: Phan Đình Châu
• Trường học: Đại học Bách Khoa Hà Nội
• Chuyên ngành: Công nghệ Hóa dược
• Đề tài: Hóa dược và kỹ thuật tổng hợp
• Loại tài liệu: Giáo trình
• Năm xuất bản: 2011
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI NÓI ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: MỘT SỐ KIẾN THỨC CHUNG VỀ HÓA DƯỢC
• 1.1. HÓA DƯỢC - QUÁ KHỨ, HIỆN TẠI VÀ TƯƠNG LAI
• 1.1.1. Đôi nét về lịch sử phát triển của Hóa dược
• 1.1.2. Tóm tắt về tình hình phát triển và hiện trạng của ngành Dược và Hóa dược Việt Nam
• 1.1.3. Các vấn đề và tình hình nghiên cứu Hóa dược trên thế giới hiện nay
• 1.1.4. Điều chế thuốc
• 1.1.5. Những thách thức trong điều trị bệnh, chi phí ngày một tăng
• 1.2. CÁC YẾU TỐ HÓA LÝ VÀ CẤU TRÚC HÓA HỌC ẢNH HƯỞNG ĐẾN TÁC DỤNG
• 1.2.1. Liên quan cấu trúc hóa học và tác dụng sinh học
• 1.2.1.1. Tác dụng do cấu tạo nhóm chức của các bộ khung nhất định
• 1.2.1.2. Tác dụng của các loại đồng phân quang học
• 1.2.2. Mối liên quan của các tính chất lý học và hoạt tính sinh học
• 1.2.2.1. Ảnh hưởng của khả năng hòa tan tới thời gian tác dụng của thuốc
• 1.2.2.2. Hoạt tính nhiệt động
• 1.2.2.3. Hằng số van der Waals
• 1.2.2.4. Vai trò của các hằng số phân ly
• 1.2.2.5. Mối liên quan về khoảng cách giữa các nhóm chức chứa điện tử nội phân tử và tác dụng sinh học
• 1.2.2.6. Ý nghĩa của các phức kim loại
• 1.2.2.7. Ý nghĩa của thế oxy hóa khử
• 1.2.2.8. Áp suất bề mặt
• 1.2.2.9. Vai trò của đẳng cấu điện tử (isosteric) và đẳng cấu điện tử sinh học (bio-isosteric) trong nghiên cứu thuốc
• 1.3. KHÁI NIỆM VỀ DƯỢC LÝ HỌC
• 1.3.1. Đôi nét về dược lý học
• 1.3.2. Số phận của thuốc trong cơ thể
• 1.3.2.1. Các vị trí hấp thu của thuốc
• 1.3.2.2. Sự phân bố của thuốc
• 1.3.2.3. Chuyển hóa của thuốc
• 1.3.3. Các cách tác dụng của thuốc
• 1.3.4. Các quy luật tác dụng của thuốc
• 1.3.5. Cơ chế tác dụng của thuốc
• 1.3.6. Những yếu tố quyết định đến tác dụng của thuốc
• 1.3.6.1. Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng
• 1.3.6.2. Các yếu tố của cơ thể người bệnh ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc
• 1.3.6.3. Phản ứng của cơ thể dưới tác dụng của thuốc
• 1.4. TIẾN TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐƯA MỘT THUỐC MỚI VÀO SỬ DỤNG
• 1.4.1. Nghiên cứu về mặt hóa học - Điều chế ra hoạt chất
• 1.4.1.1. Điều chế các hợp chất làm thuốc đi từ nguồn nguyên liệu thực vật, thảo mộc
• 1.4.1.2. Điều chế các hợp chất làm thuốc đi từ nguồn nguyên liệu động vật
• 1.4.1.3. Tổng hợp các hợp chất làm thuốc đi từ các hóa chất cơ bản điều chế ra từ dầu, khí và than đá
• 1.4.2. Nghiên cứu thử hoạt tính sinh học (thử tác dụng)
• 1.4.3. Thử độc tính
• 1.4.4. Nghiên cứu cơ chế tác dụng của hoạt chất thuốc
• 1.4.4.1. Tác dụng chi phối của thuốc tới các phản ứng enzym
• 1.4.4.2. Vị trí tác dụng của thuốc (loại tác dụng hóa - sinh)
• 1.4.5. Nghiên cứu hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ của thuốc trong cơ thể
• 1.4.6. Nghiên cứu xác định liều dùng của thuốc
• 1.4.7. Nghiên cứu điều trị bệnh của thuốc tiền lâm sàng
• 1.4.8. Hoàn thiện các thủ tục xin cấp giấy phép lưu hành thuốc
• TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH
• 2. CHƯƠNG 2: CÁC THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ THẦN KINH TRUNG ƯƠNG
• 2.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ HỆ THẦN KINH TRUNG ƯƠNG VÀ HOẠT ĐỘNG CỦA NÓ
• 2.2. CÁC THUỐC ỨC CHẾ HỆ THẦN KINH TRUNG ƯƠNG
• 2.2.1. Các thuốc gây tê
• 2.2.1.1. Các loại thuốc tê thường dùng
• 2.2.2. Các thuốc gây mê
• 2.2.2.1. Thuốc mê dùng theo đường hô hấp
• 2.2.2.2. Thuốc mê dùng theo đường tĩnh mạch
• 2.2.3. Các thuốc an thần gây ngủ
• 2.2.3.1. Các nhóm thuốc an thần gây ngủ
• 2.2.4. Các thuốc chữa động kinh (Antiepileptic)
• 2.2.4.1. Các nhóm thuốc chữa động kinh
• 2.2.5. Các thuốc giảm đau (Analgetics)
• 2.2.5.1. Các loại thuốc giảm đau mạnh (giảm đau gây nghiện)
• 2.2.5.2. Các thuốc đối kháng với opiat
• 2.2.5.3. Các morphin nội sinh (endorphin)
• 2.2.6. Các thuốc tâm thần
• 2.2.6.1. Đại cương vài nét về thuốc tâm thần
• 2.2.6.2. Các thuốc an thần thứ yếu hay còn gọi là thuốc an thần
• 2.2.6.3. Các thuốc an thần chủ yếu
• 2.2.7. Đại cương về hoạt động của cơ và thuốc giãn cơ
• 2.2.7.1. Các thuốc có tác dụng giãn cơ
• 2.2.8. Các thuốc chữa bệnh Parkinson
• 2.2.8.1. Đại cương về bệnh Parkinson
• 2.2.8.2. Các thuốc chữa bệnh Parkinson
• 2.3. CÁC THUỐC KÍCH THÍCH HỆ THẦN KINH TRUNG ƯƠNG
• 2.3.1. Thuốc hồi sức
• 2.3.2. Các thuốc kích thần
• 2.3.3. Thuốc chống trầm cảm (psychoenergizers)
• 2.3.3.1. Các thuốc ức chế Monoaminooxidase (IMAO)
• 2.3.3.2. Các thuốc chống trầm cảm: loại các hợp chất ba vòng và những cấu trúc khác
• 2.3.4. Các chất gây rối loạn tâm thần
• 2.3.4.1. Nguồn gốc của các chất loạn tâm thần
• 2.3.4.2. Tác dụng dược lý
• 2.3.4.3. Cơ chế tác dụng
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Khám phá Hóa dược và kỹ thuật tổng hợp Nền tảng cốt lõi

Ngành Hóa dược là một lĩnh vực khoa học đa ngành, đóng vai trò trung tâm trong việc phát hiện, phát triển và làm sáng tỏ cơ chế tác dụng của các hợp chất có hoạt tính sinh học. Theo định nghĩa của Ủy ban nghiên cứu thuộc Hội nghị IUPAC năm 1974, Hóa dược bao trùm lên nhiều lĩnh vực từ hóa học, sinh học đến y học. Một chuyên gia trong lĩnh vực này cần có kiến thức sâu rộng về hóa học hữu cơ dược, hóa lý, hóa sinh, và đặc biệt là dược lý học. Lĩnh vực Hóa dược và kỹ thuật tổng hợp không chỉ dừng lại ở việc điều chế các hợp chất mới mà còn đòi hỏi sự kết hợp chặt chẽ giữa các chuyên gia. Nhà nghiên cứu Hóa dược phải làm việc cùng các nhà sinh học, các chuyên gia nghiên cứu dược động học và dược lực học để đánh giá số phận và cơ chế tác dụng của thuốc trong cơ thể. GS. Phan Đình Châu trong giáo trình hóa dược của mình đã nhấn mạnh, bộ môn này trang bị những kiến thức chung về thuốc, mối liên quan cấu trúc và tác dụng, cũng như các yếu tố ảnh hưởng đến hoạt tính sinh học. Lịch sử ngành dược đã chứng kiến những bước tiến vượt bậc, từ việc chiết xuất morphin (1805) đến phát minh penicillin (1929), mở ra một kỷ nguyên mới cho hóa học trị liệu. Ngành công nghiệp dược phẩm hiện đại được cấu thành từ hai lĩnh vực chính: Công nghiệp Hóa dược (sản xuất nguyên liệu) và Công nghiệp Bào chế (sản xuất thành phẩm). Sự phát triển của Hóa dược và kỹ thuật tổng hợp là tiền đề quan trọng để xây dựng một ngành công nghiệp dược phẩm toàn diện, tự chủ về nguyên liệu và đảm bảo an ninh thuốc quốc gia.

1.1. Định nghĩa Hóa dược theo quan điểm của các kỹ sư hóa

Theo GS. Phan Đình Châu, môn học "Hóa dược" dành cho kỹ sư hóa dược khác biệt so với dược sĩ. Giáo trình Hóa dược và kỹ thuật tổng hợp tập trung vào quan điểm của kỹ sư, trang bị kiến thức về nghiên cứu và tổng hợp dược chất. Nội dung không chỉ bao gồm định nghĩa, lịch sử, mà còn đi sâu vào cơ chế tác dụng, phân loại theo cấu trúc hóa học, và đặc biệt là phương pháp tổng hợp và sản xuất công nghiệp. Điều này cho thấy Hóa dược từ góc độ kỹ thuật nhấn mạnh vào quy trình tổng hợp hữu cơ để tạo ra các hoạt chất từ các hóa chất cơ bản, thay vì chỉ tập trung vào bào chế.

1.2. Sơ lược lịch sử phát triển các thuốc chữa bệnh quan trọng

Lịch sử y học ghi nhận nhiều cột mốc quan trọng gắn liền với sự phát triển của Hóa dược. Bắt đầu từ việc Serturner chiết xuất được morphin vào năm 1805, một loạt các phát minh đã thay đổi nền y học thế giới. Năm 1929, Fleming phát minh ra penicillin, mở đầu cho kỷ nguyên kháng sinh. Domagk phát minh ra prontosil, một tác nhân kháng khuẩn, vào năm 1932. Các nghiên cứu về quan hệ cấu trúc-tác dụng (SAR) ngày càng được chú trọng, dẫn đến sự ra đời của các loại thuốc mới như thuốc chống ung thư, chống virus, và gần đây là thuốc điều trị AIDS. Những thành tựu này là minh chứng rõ ràng cho vai trò không thể thiếu của tổng hợp hữu cơ trong y học hiện đại.

II. Những thách thức lớn trong ngành Hóa dược và tổng hợp thuốc

Mặc dù ngành Hóa dược và kỹ thuật tổng hợp đã đạt được nhiều thành tựu to lớn, các nhà khoa học vẫn phải đối mặt với vô số thách thức. Một trong những vấn đề lớn nhất là chi phí nghiên cứu và phát triển (NC&PT) ngày càng tăng. Theo tài liệu, chi phí để đưa một loại thuốc mới ra thị trường đã tăng gấp ba trong vòng 15 năm, đạt mức 150-200 triệu USD. Thời gian nghiên cứu kéo dài từ 4 đến 11 năm cũng là một rào cản lớn, làm giảm hiệu quả kinh tế và khiến các công ty dược phẩm phải tập trung vào các dự án có thị trường lớn, sinh lời nhanh. Vấn đề thứ hai là các tác dụng phụ không mong muốn của thuốc, điển hình là thảm họa Contergan gần 40 năm trước. Sự kiện này đã buộc các cơ quan quản lý phải đưa ra những quy định cấp phép nghiêm ngặt hơn, yêu cầu các thử nghiệm độc tính kỹ lưỡng hơn, làm tăng thêm gánh nặng chi phí. Hiện nay, thế giới có khoảng 30.000 loại bệnh nhưng chỉ khoảng 1/3 trong số đó có thuốc điều trị tương ứng. Các bệnh do virus, ung thư, và các bệnh về hệ thần kinh trung ương vẫn là những áp lực lớn, đòi hỏi sự cố gắng vượt bậc của các nhà nghiên cứu trong việc thiết kế thuốc mới hữu hiệu hơn. Đây là những thách thức cốt lõi mà các tài liệu môn hóa dược hiện đại đang tập trung giải quyết.

2.1. Phân tích chi phí NC PT và áp lực về hiệu quả kinh tế

Chi phí NC&PT cao là một rào cản đáng kể trong ngành dược. Thời gian nghiên cứu kéo dài trong khi thời gian lưu hành có lợi ngày càng ngắn lại đặt ra câu hỏi lớn về khả năng thu hồi vốn đầu tư. Điều này dẫn đến một mâu thuẫn: nhu cầu cấp thiết về thuốc cho các bệnh mãn tính hoặc bệnh hiếm gặp (vốn cần thời gian nghiên cứu dài) lại xung đột với yêu cầu về lợi nhuận và hiệu quả kinh tế của các hãng dược. Hệ quả là việc nghiên cứu có xu hướng tập trung vào các dự án ngắn hạn, bỏ qua các lĩnh vực quan trọng nhưng kém hấp dẫn về mặt thương mại.

2.2. Vấn đề an toàn và độc tính trong quá trình thiết kế thuốc

An toàn là yếu tố tiên quyết trong thiết kế thuốc. Các quy định hiện nay yêu cầu rằng với liều dùng chỉ dẫn, không được có trường hợp tử vong nào do tác dụng phụ không mong muốn trên hàng nghìn ca. Để đạt được tiêu chuẩn này, các thử nghiệm độc tính trên động vật và thử nghiệm lâm sàng phải được thực hiện vô cùng nghiêm ngặt và kỹ lưỡng. Việc cân bằng giữa hiệu quả điều trị và nguy cơ tiềm ẩn là một bài toán phức tạp, đòi hỏi sự hiểu biết sâu sắc về dược lý học và chuyển hóa thuốc để dự đoán và giảm thiểu các rủi ro.

III. Bí quyết tối ưu Quan hệ cấu trúc tác dụng SAR trong hóa dược

Nền tảng của Hóa dược và kỹ thuật tổng hợp hiện đại nằm ở việc thấu hiểu mối quan hệ cấu trúc-tác dụng (SAR). Nguyên tắc này cho rằng hoạt tính sinh học của một hợp chất phụ thuộc chặt chẽ vào cấu trúc hóa học của nó. Bằng cách thay đổi, cải biên một số nhóm chức trong một phân tử đã biết tác dụng, các nhà khoa học có thể tạo ra những hợp chất mới với hoạt tính tăng cường, độc tính giảm hoặc đặc tính dược học được cải thiện. Các thay đổi về cấu trúc hóa học sẽ dẫn đến sự thay đổi về tính chất vật lý như độ hòa tan, độ phân cực, từ đó ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình dược động học của thuốc. Ví dụ, việc đưa các nhóm ankyl vào phân tử thường làm thay đổi độ tan trong lipid, ảnh hưởng đến khả năng thấm qua màng tế bào. Các amin bậc nhất thường có độc tính và hiệu lực cao hơn amin bậc hai và ba. Trong giáo trình hóa dược, GS. Phan Đình Châu đã chỉ rõ, việc nghiên cứu SAR giúp dự đoán tác dụng dược lý, dù chỉ mang tính tương đối, nhưng nó là kim chỉ nam để giảm bớt số lượng thực nghiệm trong quá trình tìm kiếm và thiết kế thuốc mới, giúp tiết kiệm thời gian và chi phí một cách đáng kể. Đây là một trong những kiến thức cốt lõi của hóa học hữu cơ dược.

3.1. Ảnh hưởng của các nhóm chức đến hoạt tính sinh học

Các nhóm chức khác nhau có ảnh hưởng rõ rệt đến hoạt tính sinh học. Ví dụ, các ancol bậc ba thường có tác dụng lớn nhất do dễ tạo ra các carbocation. Việc ester hóa nhóm hydroxyl thường làm giảm tác dụng sinh lý, trừ khi este đó dễ bị thủy phân ngược trở lại. Các hợp chất phenol có độc tính cao hơn nhiều so với hydrocarbon thơm tương ứng. Việc đưa nhóm chức axit (carboxylic, sulfonic) vào phân tử thường làm tăng hoạt lực do tăng khả năng hòa tan trong nước. Những kiến thức này là cơ sở để thực hiện các phản ứng hữu cơ nhằm tối ưu hóa cấu trúc của một dược chất tiềm năng.

3.2. Vai trò của các loại đồng phân hóa học trong dược lý học

Sự khác biệt về tính chất sinh học của các đồng phân lập thể (stereoisomer) là một minh chứng rõ ràng cho nguyên tắc SAR. Pasteur đã giả thiết rằng hai đồng phân quang học, dù có khả năng phản ứng hóa học giống nhau, nhưng tương tác khác nhau với các enzyme thụ thể, dẫn đến tác dụng sinh học khác nhau. Ví dụ, đồng phân L-asparagin có vị ngọt trong khi đồng phân D không có vị. Trong dược lý học, tác dụng của các đồng phân cis-trans cũng khác biệt do khoảng cách giữa các nhóm chức ảnh hưởng đến khả năng gắn kết với thụ thể. Việc nghiên cứu các loại đồng phân giúp làm sáng tỏ cơ chế phản ứng và tương tác giữa thuốc và mục tiêu sinh học.

IV. Phương pháp đánh giá yếu tố hóa lý ảnh hưởng đến tác dụng thuốc

Các yếu tố hóa lý đóng vai trò quyết định trong quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ của thuốc. Một trong những yếu tố quan trọng nhất là khả năng hòa tan. Độ hòa tan trong nước quyết định tốc độ thuốc được vận chuyển trong hệ tuần hoàn, trong khi độ hòa tan trong mỡ ảnh hưởng đến khả năng đi qua màng tế bào. Ví dụ, để kéo dài tác dụng của penicillin, người ta tạo muối procaine-penicillin có độ tan trong nước kém hơn, giúp duy trì nồng độ điều trị lâu hơn. Hoạt tính nhiệt động cũng là một khái niệm quan trọng, đặc biệt với các thuốc có tác dụng không phụ thuộc cấu trúc như thuốc gây mê. Theo Meyer và Overton, tác dụng gây mê tỷ lệ thuận với hằng số phân bố giữa dầu và nước. Nguyên tắc Ferguson khẳng định rằng các chất có độ bão hòa tương tự trong cùng một môi trường sẽ có mức độ tác dụng sinh học giống nhau. Những kiến thức này trong Hóa dược và kỹ thuật tổng hợp giúp các nhà khoa học dự đoán và điều chỉnh các đặc tính của thuốc để tối ưu hóa hiệu quả điều trị, dựa trên các nguyên tắc cơ bản của hóa học hữu cơ dược.

4.1. Tầm quan trọng của hằng số phân ly pKa và độ ion hóa

Phần lớn các thuốc là axit hoặc base yếu, do đó hằng số phân ly (pKa) và độ pH của môi trường quyết định mức độ ion hóa của chúng. Dạng không ion hóa, tan tốt trong lipid, dễ dàng đi qua màng tế bào, trong khi dạng ion hóa thì khó hơn. Sự chênh lệch pH giữa các khoang cơ thể (ví dụ dạ dày và huyết tương) ảnh hưởng lớn đến sự hấp thu và phân bố của thuốc. Hiểu rõ pKa là chìa khóa để dự đoán sự vận chuyển của thuốc qua các hàng rào sinh học, một khía cạnh trọng yếu của dược động học.

4.2. Khái niệm đẳng cấu điện tử isosterism trong thiết kế thuốc

Đẳng cấu điện tử (isosterism) là một chiến lược quan trọng trong thiết kế thuốc. Khái niệm này chỉ việc thay thế một nguyên tử hoặc nhóm nguyên tử trong một phân tử bằng một nguyên tử/nhóm khác có cấu hình không gian và cấu trúc điện tử tương tự. Mục đích là tạo ra hợp chất mới có đặc tính tương tự hoặc đối kháng với chất ban đầu. Ví dụ, việc thay thế nhóm -CH= trong vòng benzen bằng nguyên tử -N= để tạo ra pyridin là một ứng dụng thành công, tạo ra nhiều loại thuốc kháng histamin, thuốc sốt rét hiệu quả. Đây là một công cụ mạnh mẽ trong tổng hợp hữu cơ để tinh chỉnh hoạt tính của dược chất.

V. Ứng dụng dược lý học trong nghiên cứu và tổng hợp dược chất

Dược lý học là ngành khoa học nghiên cứu sự tương tác của thuốc với hệ sinh học, là một phần không thể tách rời của Hóa dược và kỹ thuật tổng hợp. Nó được chia thành hai lĩnh vực chính: Dược lực học (Pharmacodynamics) và Dược động học (Pharmacokinetics). Dược lực học nghiên cứu tác động của thuốc lên cơ thể, bao gồm tác dụng chính, tác dụng phụ và cơ chế tác dụng. Trong khi đó, Dược động học nghiên cứu tác động của cơ thể lên thuốc, bao gồm bốn quá trình cốt lõi: hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ (ADME). Việc nắm vững các nguyên tắc này cho phép các nhà khoa học dự đoán được số phận của một dược chất trong cơ thể, từ đó lựa chọn đường dùng, liều lượng và tần suất sử dụng thuốc một cách tối ưu. Thông qua việc phân tích phổ học và các phương pháp hiện đại, các nhà nghiên cứu có thể xác định cấu trúc các chất chuyển hóa thuốc, cung cấp thông tin quý giá để cải tiến và thiết kế thuốc an toàn, hiệu quả hơn. Quá trình tổng hợp dược chất luôn phải gắn liền với các thử nghiệm dược lý để đảm bảo sản phẩm cuối cùng đáp ứng các tiêu chuẩn điều trị.

5.1. Quy trình nghiên cứu Dược động học và Dược lực học

Nghiên cứu dược động học và dược lực học là một quy trình bắt buộc trước khi một loại thuốc được đưa vào sử dụng. Giai đoạn thực nghiệm trên động vật giúp xác định các thông số cơ bản như liều điều trị, liều độc, và các tác dụng gây hại tiềm tàng. Sau đó, các thử nghiệm lâm sàng trên người được tiến hành để đánh giá lại tác dụng, phát hiện các triệu chứng không mong muốn và đảm bảo an toàn tối đa. Những dữ liệu này là cơ sở khoa học vững chắc cho việc cấp phép lưu hành thuốc.

5.2. Phân tích cơ chế phản ứng và chuyển hóa thuốc trong cơ thể

Khi vào cơ thể, thuốc được xem là chất lạ và sẽ trải qua quá trình chuyển hóa thuốc, chủ yếu diễn ra ở gan. Quá trình này thường biến đổi thuốc thành các chất phân cực hơn, dễ tan trong nước để dễ dàng thải trừ ra khỏi cơ thể. Việc nghiên cứu cơ chế phản ứng sinh hóa này rất quan trọng, vì một số chất chuyển hóa có thể vẫn còn hoạt tính, hoặc thậm chí độc hơn chất mẹ. Các kỹ thuật phổ học trong hóa dược như MS, NMR đóng vai trò then chốt trong việc xác định cấu trúc của các sản phẩm chuyển hóa này.

Nội dung chính

TỔNG QUAN HỌC THUẬT VÀ NỘI DUNG GIÁO TRÌNH “HÓA DƯỢC VÀ KỸ THUẬT TỔNG HỢP (TẬP 1)” – GS. PHAN ĐÌNH CHÂU

Tổng quan về giáo trình

Giáo trình Hóa dược và kỹ thuật tổng hợp (Tập 1) do Giáo sư Phan Đình Châu biên soạn, được Nhà xuất bản Bách Khoa – Hà Nội phát hành (Mã số xuất bản: 138 - 2011/CXB/104 - 56/BKHN; Phân loại Thư viện Quốc gia: 615 - dc14). Tài liệu được biên soạn phục vụ công tác giảng dạy và học tập cho sinh viên ngành Công nghệ Hóa dược – Hóa chất bảo vệ thực vật tại Viện Kỹ thuật Hóa học, Trường Đại học Bách Khoa Hà Nội, đồng thời làm tài liệu tham khảo chuyên ngành cho các cơ sở đào tạo đại học, viện nghiên cứu và các kỹ sư vận hành sản xuất nguyên liệu dược phẩm.

Về vị trí trong chương trình đào tạo, môn học đóng vai trò cầu nối liên ngành giữa kỹ thuật hóa học và khoa học y dược sinh học. Mục tiêu học tập cốt lõi của giáo trình là trang bị cho người học hệ thống lý thuyết về nghiên cứu và phát triển hoạt chất làm thuốc, bản chất tương tác giữa cấu trúc phân tử với đích sinh học, các quy luật dược động học – dược lực học, cùng phương pháp tổng hợp hóa dược ở quy mô phòng thí nghiệm và công nghiệp.

Bộ giáo trình tổng thể được cấu trúc thành ba tập. Trong đó, Tập 1 thiết lập nền tảng lý thuyết đại cương và khảo sát chuyên sâu nhóm thuốc tác dụng trên hệ thần kinh trung ương thông qua hai chương lớn:

• Chương 1: Một số kiến thức chung về Hóa dược (lịch sử phát triển, hiện trạng ngành dược, liên quan cấu trúc – tác dụng sinh học, các yếu tố lý hóa, đại cương dược lý học, dược động học và tiến trình nghiên cứu thuốc mới).
• Chương 2: Các thuốc tác dụng trên hệ thần kinh trung ương (bao gồm nhóm ức chế thần kinh trung ương và nhóm kích thích thần kinh trung ương).

Điểm đặc thù của giáo trình nằm ở cách tiếp cận: nghiên cứu hóa dược trên quan điểm của kỹ sư hóa học (tập trung vào công nghệ tổng hợp nguyên liệu hoạt chất, cải biến cấu trúc và tối ưu hóa phản ứng) thay vì cách tiếp cận thuần túy về mặt lâm sàng và công nghệ bào chế thành phẩm thuốc của chương trình đào tạo dược sĩ truyền thống.

---

Nội dung kiến thức cốt lõi

Các chương và chủ đề chính

Nội dung Tập 1 được triển khai theo hệ thống logic chặt chẽ từ lý thuyết đại cương đến khảo sát chi tiết từng nhóm hợp chất điều trị:

Chương 1: Kiến thức chung về Hóa dược
Chương 2: Thuốc tác dụng trên Hệ Thần kinh Trung ương

1. Tổng quan lịch sử và thực trạng ngành Hóa dược: Giới thiệu định nghĩa Hóa dược theo Ủy ban IUPAC (1974) và ấn phẩm của Alfred Burger: "Hóa dược là ngành khoa học chuyên về phát hiện, so sánh, phát triển và làm sáng tỏ cơ chế tác dụng của các hợp chất có hoạt tính sinh học". Phân tích các mốc phát minh từ chiết xuất morphine (Serturner, 1805), tổng hợp urea (Wöhler, 1828) đến các nhóm thuốc ức chế men chuyển (ACEI), phong bế beta. Phân tích các giai đoạn phát triển dược liệu và công nghiệp hóa dược Việt Nam qua các thời kỳ lịch sử.
2. Mối liên quan giữa cấu trúc hóa học và tác dụng sinh học (SAR): Ảnh hưởng của các nhóm chức đặc thù (alkyl, amine, alcohol, phenol, aldehyde, ketone, acid, halogen) và cấu trúc lập thể (đồng phân quang học, đồng phân hình học cis/trans, đồng phân cấu hình axial/equatorial) đối với ái lực liên kết thụ thể.
3. Các yếu tố hóa lý ảnh hưởng đến hoạt tính: Vai trò của độ tan, hệ số phân bố lipid – nước, hoạt tính nhiệt động học, hằng số phân ly $pK_a$, lực tương tác phân tử (Van der Waals, liên kết hydro, liên kết ion, phức chelate kim loại) và thuyết đẳng cấu điện tử sinh học (bio-isosterism).
4. Dược lý học và Dược động học cơ bản: Khảo sát số phận của phân tử thuốc trong cơ thể sống qua 4 giai đoạn: Hấp thu (Absorption), Phân bố (Distribution), Chuyển hóa (Metabolism) và Thải trừ (Excretion) – mô hình ADME.
5. Tiến trình phát triển thuốc mới: Quy trình từ tổng hợp hóa học, sàng lọc hoạt tính, thử nghiệm độc tính tiền lâm sàng đến thủ tục cấp phép lưu hành.
6. Nhóm thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương: Phân loại cấu trúc, cơ chế tác dụng và tổng hợp các hợp chất: thuốc gây tê (cục bộ), thuốc gây mê (đường hô hấp và tiêm tĩnh mạch), thuốc an thần gây ngủ (barbiturate, benzodiazepine), thuốc chống động kinh, thuốc giảm đau trung ương và opioid nội sinh (endorphin), thuốc an thần kinh, thuốc giãn cơ và thuốc điều trị hội chứng Parkinson.
7. Nhóm thuốc kích thích hệ thần kinh trung ương: Cơ chế và cấu trúc của thuốc hồi sức (analeptic), thuốc kích thần, thuốc chống trầm cảm (chất ức chế monoamine oxidase - IMAO, hợp chất ba vòng) và các hợp chất gây rối loạn tâm thần.

---

Kiến thức nền tảng được xây dựng

Giáo trình xây dựng khối kiến thức nền tảng dựa trên các nguyên lý hóa học và sinh học thực nghiệm:

• Thuyết tác dụng nhiệt động học (Meyer - Overton): Phân định ranh giới giữa tác dụng không lệ thuộc cấu trúc (dựa trên các hằng số vật lý như hệ số phân bố mỡ - nước, áp suất hơi ở các thuốc gây mê bay hơi) và tác dụng lệ thuộc cấu trúc (dựa trên tương tác đặc hiệu giữa nhóm chức của phân tử thuốc với thụ thể tế bào).
• Nguyên lý đẳng cấu điện tử và đẳng cấu điện tử sinh học (Isosterism & Bio-isosterism): Ứng dụng hoán đổi các nhóm nguyên tử đẳng cấu cổ điển (như $-CH=CH-$, $-S-$, $-O-$, $-NH-$ giữa benzene, thiophene, furan, pyridine) và không cổ điển (như đối kháng giữa nhóm carboxylate $-COO^-$ và sulfamide $-SO_2NH^-$ trong cặp chất đối kháng chuyển hóa Sulfanilamide – PABA; cặp acid pantothenic – pantoyltaurine; cặp niacin – acid pyridine-3-sulfonic).
• Mô hình hóa lập thể và tương tác thụ thể (Easson & Stedman): Minh chứng sự khác biệt hoạt tính sinh học dựa trên cấu hình không gian qua các trường hợp kinh điển: đồng phân $L$-asparagine (vị ngọt) và $D$-asparagine (không vị) do Piutti phát hiện (1886); đồng phân $(D)$-epinephrine và $(D)$-homoarterenol có hoạt tính co mạch tăng huyết áp vượt trội so với dạng $(L)$ do sự khớp nối tối ưu 3 điểm gắn kết trên bề mặt receptor; đồng phân trans-diethylstilbestrol có hoạt lực estrogen mạnh gấp 14 lần dạng cis do mô phỏng chính xác khung 4 vòng steroid của estradiol tự nhiên.
• Quy luật vận chuyển màng và phương trình Henderson – Hasselbalch: Thiết lập tương quan giữa giá trị $pK_a$ của phân tử thuốc và $pH$ môi trường để tính toán tỷ lệ ion hóa:

$$\text{Đối với acid yếu: } pK_a - pH = \lg \left( \frac{C_{\text{không ion hóa}}}{C_{\text{ion hóa}}} \right)$$

$$\text{Đối với base yếu: } pK_a - pH = \lg \left( \frac{C_{\text{ion hóa}}}{C_{\text{không ion hóa}}} \right)$$

Định luật khuếch tán Fick mô tả tốc độ vận chuyển thụ động qua màng sinh học lipoprotein:

$$t_b = \frac{D \cdot A \cdot K_p}{L}$$

Trong đó: $t_b$ là thời gian đạt cân bằng, $D$ là hệ số phân ly, $A$ là diện tích màng, $K_p$ là hệ số phân bố, $L$ là bề dày màng tế bào.

---

Kỹ năng phát triển

Thông qua nội dung chuyên môn, giáo trình hướng tới việc hoàn thiện các kỹ năng phân tích và kỹ thuật cho người học:

• Kỹ năng kỹ thuật (Technical skills): Thiết kế sơ đồ tổng hợp hóa dược từ các tiền chất cơ bản; phân tích cơ chế phản ứng tổng hợp hữu cơ các khung dị vòng thuốc thần kinh; kỹ thuật chiết xuất, phân lập hoạt chất từ dược liệu (như morphine từ thuốc phiện, tetrahydropalmatine từ củ bình vôi, berberine, quinine từ vỏ cây cinchona).
• Kỹ năng phân tích (Analytical skills): Đánh giá mối quan hệ định lượng giữa cấu trúc và hoạt tính sinh học (QSAR); phân tích ảnh hưởng của sự biến đổi nhóm chức (alkyl hóa, ester hóa, halogen hóa) đến độ bền chuyển hóa sinh học và độc tính; dự đoán cơ chế hấp thu, phân bố qua các hàng rào sinh học dựa trên thông số hóa lý ($pK_a$, $\log P$).
• Năng lực thực tiễn (Practical competencies): Vận dụng biến đổi cấu trúc để kéo dài thời gian bán hủy của thuốc (ví dụ tạo muối procaine-penicillin để giảm độ tan và hạn chế bài tiết nhanh qua thận; ester hóa testosterone thành testosterone propionate để tích lũy chậm trong mô mỡ).

---

Phương pháp giảng dạy và học tập

Giáo trình triển khai phương pháp sư phạm diễn dịch kết hợp quy nạp kỹ thuật: xuất phát từ bản chất cấu tạo hóa học hữu cơ, dẫn xuất hóa lý, giải thích tương tác ở mức độ phân tử với các hệ enzyme/receptor, từ đó quy nạp thành các quy luật tác dụng dược lý trên cơ thể sống.

+-------------------------------------------------------------+
| Cấu trúc hóa học & Nhóm chức                                |
| (Điện tích, liên kết, lập thể, độ tan, pKa)                 |
+-------------------------------------------------------------+
+-------------------------------------------------------------+
| Dược động học & Tương tác thụ thể                           |
| (Khuếch tán màng, ái lực liên kết enzyme/receptor)          |
+-------------------------------------------------------------+
+-------------------------------------------------------------+
| Tác dụng Dược lý & Ứng dụng điều trị                        |
| (Ức chế hoặc kích thích hệ thần kinh trung ương)            |
+-------------------------------------------------------------+

Hệ thống ví dụ minh họa và trường hợp thực nghiệm được tích hợp xuyên suốt nhằm làm sáng tỏ lý thuyết:

• Nghiên cứu cơ chế đối kháng chuyển hóa: Điển hình là cơ chế cạnh tranh thụ thể giữa sulfamide kháng khuẩn và acid $p$-aminobenzoic (PABA) trong quá trình tổng hợp acid folic của vi khuẩn.
• Nghiên cứu cấu trúc dẫn xuất: Phân tích sự thay thế nhóm chức trong dãy dẫn xuất giảm đau từ morphine, meperidine đến alphaprodine; hiện tượng ức chế chu trình Krebs của acid fluoroacetic và acid fluorocitric thông qua việc ức chế enzyme aconitase do nguyên tử fluor có kích thước tương đồng với hydro.
• Mô hình hóa số phận của thuốc: Phân tích sơ đồ 4 cơ chế vượt màng sinh học gồm khuếch tán thụ động (passive diffusion), lọc qua kênh (filtration, đường kính lỗ xốp $\sim 7\text{ \AA}$, phân tử lượng $< 100\text{ Da}$), vận chuyển tích cực cần năng lượng ATP và chất mang (carrier, ví dụ vận chuyển L-dopa, 5-fluorouracil), khuếch tán thuận lợi (facilitated diffusion) và vận chuyển cặp ion (ion-pair transport cho các muối amine bậc 4).

Phương pháp đánh giá và hướng dẫn tự học tập trung vào việc yêu cầu người học tự giải thích hiện tượng sinh học bằng công thức toán – hóa: tính toán mức độ ion hóa thuốc tại dạ dày ($pH \approx 1\text{ - }2$) so với huyết tương ($pH = 7{,}4$), phân tích sơ đồ tổng hợp hóa học đa bước và so sánh hoạt tính sinh học giữa các dạng đồng phân quang học.

---

Điểm nổi bật và cập nhật

Giáo trình ghi nhận và tổng hợp các dữ liệu thực tiễn của ngành sản xuất dược phẩm và công nghiệp hóa dược:

• Tổng kết lịch sử và thực trạng ngành Hóa dược Việt Nam: Phân tích chi tiết số liệu thực tế giai đoạn 1990 – 2005. Theo thống kê năm 2002, số hoạt chất tự sản xuất trong nước chưa chiếm đến $5%$ so với 384 hoạt chất nhập khẩu; $90\text{ - }95%$ nguyên liệu hóa dược (dược chất và tá dược) phụ thuộc hoàn toàn vào nguồn nhập ngoại. Phân tích bước đầu tự chủ công nghệ bán tổng hợp artesunate, artemether và sản xuất kháng sinh nhóm aminopenicillin (ampicillin, amoxicillin từ 6-APA tại Công ty Mekopha với sản lượng 20 tấn/năm).
• Cập nhật quy hoạch chiến lược công nghiệp Hóa dược (2000 – 2010): Trích dẫn mục tiêu đầu tư các dự án nhà máy sản xuất nguyên liệu trọng điểm do Bộ Công nghiệp quản lý: nhà máy sản xuất kháng sinh $\beta$-lactam ($300\text{ - }500\text{ tấn/năm}$, vốn 80 triệu USD), nhà máy tá dược cao cấp ($3000\text{ tấn/năm}$, vốn 10 triệu USD), nhà máy hóa dược ($500\text{ tấn/năm}$, vốn 50 triệu USD), nhà máy chiết xuất và bán tổng hợp ($300\text{ tấn/năm}$), nhà máy sorbitol ($1000\text{ tấn/năm}$) và nhà máy vitamin C ($1000\text{ tấn/năm}$).
• Thống kê thị trường dược phẩm quốc tế: So sánh danh mục 19 biệt dược tiêu thụ hàng đầu thế giới năm 1988 (đứng đầu là Tagamet/cimetidine 0,94 tỷ USD, Zantac/ranitidine 0,78 tỷ USD, Adalat/nifedipine 0,57 tỷ USD) với danh mục 10 biệt dược năm 1999 (đứng đầu là Losec 5,7 tỷ USD, Zocor 3,9 tỷ USD, Lipitor 3,8 tỷ USD), phản ánh xu hướng dịch chuyển trọng tâm nghiên cứu sang các bệnh tim mạch, mạn tính và ung thư.
• Phân tích rủi ro và chi phí nghiên cứu phát triển (R&D): Dẫn chứng bài học thảm họa dược phẩm Contergan (thalidomide) gây dị tật thai nhi những năm 1960 để làm rõ sự cần thiết của quy trình kiểm soát độc tính nghiêm ngặt. Cập nhật chi phí R&D trung bình để đưa một hoạt chất mới ra thị trường đạt mức $150\text{ - }200\text{ triệu USD}$ với thời gian nghiên cứu kéo dài từ 4 đến 11 năm.

---

Đối tượng sử dụng giáo trình

Giáo trình được thiết kế chuẩn mực cho các nhóm đối tượng học thuật và chuyên môn:

+-------------------------------------------------------------------------+
|                  ĐỐI TƯỢNG SỬ DỤNG GIÁO TRÌNH                           |
+-------------------------------------------------------------------------+
[Sinh viên & Học viên Cao học]           [Giảng viên & Kỹ sư Thực hành]
 • Ngành Công nghệ Hóa dược - BVTV        • Giảng dạy chuyên ngành Hóa dược
 • Ngành Kỹ thuật Hóa học                 • Nghiên cứu tổng hợp hoạt chất mới
 • Yêu cầu: Hóa hữu cơ, Hóa lý, Sinh hóa  • Kỹ sư sản xuất nguyên liệu dược

1. Sinh viên đại học và học viên cao học: Tài liệu học tập chính khóa cho sinh viên chuyên ngành Công nghệ Hóa dược – Hóa chất bảo vệ thực vật, Kỹ thuật Hóa học, Công nghệ Sinh học tại Trường Đại học Bách Khoa Hà Nội và các trường đại học kỹ thuật trên toàn quốc.
2. Yêu cầu kiến thức tiên quyết (Prerequisites): Người học cần nắm vững kiến thức Hóa học hữu cơ (cơ chế phản ứng, hóa học lập thể, danh pháp và tổng hợp hữu cơ), Hóa lý (nhiệt động học, động học phản ứng, cân bằng dung dịch, hiện tượng bề mặt) và Hóa sinh học đại cương.
3. Giảng viên và Cán bộ nghiên cứu: Làm tài liệu tham khảo khung cho việc biên soạn bài giảng, thiết kế chương trình môn học Hóa dược nâng cao, xây dựng các đề tài tổng hợp hợp chất có hoạt tính sinh học.
4. Kỹ sư và Chuyên viên ngành công nghiệp dược: Cung cấp tài liệu tra cứu các sơ đồ tổng hợp hóa học, tính chất hóa lý và cơ chế chuyển hóa của các nhóm nguyên liệu làm thuốc phục vụ công tác R&D và quy trình vận hành sản xuất tại các nhà máy hóa dược.

---

Câu hỏi thường gặp (FAQ)

1. Giáo trình này phù hợp với đối tượng nào?

Giáo trình được biên soạn chuyên biệt cho sinh viên, học viên sau đại học ngành Công nghệ Hóa dược – Hóa chất bảo vệ thực vật, kỹ sư công nghệ hóa học, cùng các nhà nghiên cứu và kỹ sư đang làm việc trong lĩnh vực sản xuất nguyên liệu hóa dược.

2. Cần chuẩn bị kiến thức nền tảng nào trước khi tiếp cận giáo trình?

Người đọc cần hoàn thành các học phần cơ sở ngành bao gồm Hóa học hữu cơ chuyên sâu (đặc biệt là hóa lập thể và cơ chế phản ứng), Hóa lý đại cương (nhiệt động học, hằng số phân ly, hiện tượng khuếch tán) và các khái niệm cơ bản về sinh học phân tử, hóa sinh.

3. Điểm khác biệt cốt lõi giữa giáo trình này và giáo trình Hóa dược dành cho Dược sĩ là gì?

Giáo trình tiếp cận dưới góc độ kỹ thuật tổng hợp hóa học (tập trung vào quy trình tổng hợp hoạt chất, biến đổi cấu trúc, tối ưu phản ứng hóa học và quan hệ cấu trúc – tác dụng sinh học). Ngược lại, giáo trình hóa dược cho dược sĩ tập trung chủ yếu vào tính chất dược dụng, kiểm nghiệm, dạng bào chế và chỉ định lâm sàng.

4. Phương pháp tự học giáo trình như thế nào để đạt hiệu quả cao?

Người học nên kết hợp nghiên cứu lý thuyết SAR với việc viết lại các cơ chế phản ứng tổng hợp hữu cơ; phân tích các thông số hóa lý ($pK_a$, độ tan, liên kết hydro) để giải thích cơ chế vận chuyển ADME qua màng sinh học; đồng thời so sánh các cấu trúc đẳng cấu điện tử để hiểu rõ tương tác phối tử – thụ thể.

5. Giáo trình có cung cấp các dữ liệu thực tế và tài liệu bổ trợ nào?

Giáo trình cung cấp các bảng số liệu thống kê lịch sử phát minh thuốc, bảng phân loại 19 biệt dược hàng đầu thế giới năm 1988 và 10 biệt dược năm 1999, số liệu thực trạng ngành công nghiệp dược Việt Nam giai đoạn 1990 – 2005, cùng danh mục tài liệu tham khảo học thuật chuyên ngành ở cuối mỗi chương.

---

Kết luận

Giáo trình Hóa dược và kỹ thuật tổng hợp (Tập 1) của GS. Phan Đình Châu là tài liệu học thuật cơ sở, đặt nền móng cho hệ thống đào tạo kỹ sư công nghệ hóa dược tại Việt Nam. Giá trị cốt lõi của tác phẩm thể hiện ở việc hệ thống hóa toàn diện các nguyên lý hóa lý, hóa lập thể, quan hệ cấu trúc – hoạt tính sinh học và chuyển hóa dược động học, gắn liền với các quy trình tổng hợp nhóm thuốc tác dụng trên hệ thần kinh trung ương.

Lộ trình học tập đề xuất cho người học bao gồm:

1. Nghiên cứu vững chắc các nguyên lý lý hóa và mô hình ADME tại Chương 1.
2. Vận dụng phân tích cấu trúc, cơ chế tác dụng và công nghệ tổng hợp chi tiết từng nhóm thuốc chuyên biệt tại Chương 2.
3. Kết nối với các tài liệu tham khảo quốc tế (như các công trình của Alfred Burger, IUPAC) và các tập tiếp theo trong bộ giáo trình để hoàn thiện năng lực nghiên cứu, phát triển và sản xuất nguyên liệu hóa dược.

Trích đoạn nội dung tài liệu

mở đầu một thời kỳ mới của hoá học trị liệu. Năm 1880, các thuốc trị hiệu chống nguyen sinh động vật (antiprotozoal) ra đời, tiếp đá là việc phát mính ra và đưa vào sử dụng các thuốc sốt rết tông hợp. sau đó là các thuốc gãy ngủ (hypnotic). các thuôc chống viêm, các chất tiết adrenaline (adrenergic) và tiết acefylcholine (cholmergic).

Sau đó là các thuốc kháng khuẩn, các kháng sinh, các chât có tác dụng gìâm đau, các kháng histamin, phát triển các vitamin, Sau Chiên tranh Thế giới thứ II, việc nghiên cứu các thuốc chéng lao, cdc hocmon steroit, hocmon peptit, cdc thuốc tránh thai được phát triển, tiếp theo là các thuỏc chống ung thư, chống virus, và nổi cộm hiện nay la thuộc chéng AIDS, SARS. sau đày ghí lại những mốc lịch sử phát minh ra các loại thuốc quan trọng theo thử tự thời gian trong suốt hơn 1,5 thế kỷ qua. Các mốc lịch sử phát minh ra các thuốc chữa bệnh quan trọng NĂM Tên thanh quả {người tìm ra nó) 1805 Chiết suất được morphin (Serturner) 1842 - 1647 | Bua ete, nhrogen-gxit vã cloroform thành như là thuốc gày mé (Long, Colton, Simpson. Wells, Morton, Worren, Balasa} 1887 Sử dung phenol lrong phẫu thuật như là chất tiệt trung (Lister) 1876 Phát hiện ra tác dụng gidm dau cilia axit salicylic (Stricker) 1899 Phát triển thuyết giải thích về tác dụng gây mê (Meyer và Overton) 1903 Tong hap veronal va dua vao sử dụng như là một thuốc ngủ (Fischer va Mehring) 1912 Đưa các barbiturat vao điều trị bệnh động kính (Fischer và Mehrina) NĂM Tên thành qua (người tìm ra nó) 1821 Phát hiện ra axetylcholin như lä chất trung chuyển của hệ thần kinh (Loewi) 1926 Biéu ché ra insulin tinh thé (Abel) 1927 - 1928 | Phân lập được axit ascobinic (vitamin C) (Szent — Gyorgy) 1929 Đưa khái niệm đẳng cấu điện tử vào nghiên cưu thuốc 1929 Phat minh ra penixiflin (Fleming) 1932 Phat minh ra prontosil nhy là tác nhàn kháng lại Streptococus (Domagk) 1933 Tổng hợp ra axil ascarbinic (Haworth, Reichstein) 1934 Téng hop progesteron (Ruzicka) 1940 Phan lap ra penicillin (Chain, Florey} 1942 Phát minh ra các thuốc giảm dau cé tén Meperidin va Metadon (Ehrhart, Schaumann) 1943 Phat minh ra hoạt tính gay ảo giác của chất axit lizergic dietylamit va tang hop no (A.

Hofmann) 1945 Téng hop toan phan quinin (Woadward, Doering) 1946 — 1950 | Tổng hợp cortisone và hydrocortisone (cortisal) (Sarett, Wettstein, Wendler) 1947 Phat minh ra isopretenol ñhư là thuốc giãn mạch (Lands) 1948 Téng hap penixillin (Du Vigneand) 1948 Điều chế penxrlin bang téng hap sinh hoc | 1949 Phat minh ra tac đụng chống u của các dẫn xuât purin 1950 Tim ra oxitetracyclin 1952 Phát hién ra tac dung an than kinh cia chlorpromazine 1953 Tim ta cấu trúc của ADN 1855 Đưa œ-melyl dópa thành thuốc ha huyết áp 1956 Phát hiện ra kháng sinh nhom cephalosporin 1957 Phat hién ra tac dung tc ché tang sinh virus cla Interferon 1958 St dung 6-APA vao viée điều chế các penixillin bán tổng hợp 1859 Lan dau tiên xuất hiện các thuộc trành thai uống 1962 Mo hinh hoa toan nac mdi lién quan cau trúc và tac dung 9 NĂM Tên thành quả (người tìm ra nó) 1964 Đưa progranolol thanh thuốc phong bế Ñ-adrenergc (Black) 1965 Phat hiện ra tetramisol như lá thuốc diệt giun (.Íanssen) 1967 Đưa †-aminp adamanlan thánh tác nhân chống cúm 1987 Sử dụng L-dopa làm thuốc chống Parkinson (Catzías] 1975 Phát hiện ra các polipeptit giảm đau loai endogen 1877 Đưa Cimetidin như là một đối kháng thụ thế H„ để chống la: viếm da dày 1984 Phat hién ra virus AIDS 1.