CHƯƠNG 1 : TỔNG QUAN 1. Tổng quan về bệnh Alzheimer 1. Giới thiệu về bệnh Alzheimer Bệnh Alzheimer (được đặt theo tên của nhà tâm thần học người Đức Alois Alzheimer) là loại bệnh mất trí nhớ phổ biến nhất và được biết đến như là một bệnh thoái hóa thần kinh tiến triển chậm. Đây là một trong những nguyên nhân phổ biến của chứng sa sút trí tuệ và chủ yếu được phân biệt bởi sự suy giảm dần dần của trí nhớ và nhận thức 1.
Bệnh Alzheimer đặc trưng bởi các mảng thần kinh và đám rối sợi thần kinh (Hình 1.1) là kết quả của sự tích tụ amyloid-beta peptide (Aβ) trong vùng bị ảnh hưởng nhiều nhất của não, thùy thái dương trung gian và các cấu trúc thần kinh 2.1: Cấu trúc của não và tế bào thần kinh trong khỏe mạnh (a) và tế bào thần kinh trong não bị bệnh Alzheimer (b) 2 Luan van Bệnh Alzheimer, một bệnh lý nhận thức thần kinh, là nguyên nhân phổ biến nhất của sa sút trí tuệ; chiếm tới 60 tới 80% nguyên nhân sa sút trí tuệ ở người cao tuổi. Trên thế giới có hàng triệu người mắc bệnh Alzheimer và sa sút trí tuệ, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) ước tính số người mắc bệnh Alzheimer đang tăng nhanh 10. Hiện tại, có khoảng 50 triệu bệnh nhân mắc Alzheimer trên toàn thế giới và con số này được dự báo sẽ tăng gấp đôi sau mỗi 5 năm và sẽ tăng lên tới 152 triệu vào năm 2050 2. Ở Mỹ, ước tính có khoảng 13% số người ≥ 65 và 45% người ≥ 85 bị bệnh Alzheimer.
Bệnh này tỷ lệ mắc ở phụ nữ như nam giới, một phần vì phụ nữ có tuổi thọ dài hơn. Tỷ lệ hiện mắc ở các nước công nghiệp hóa dự kiến sẽ tăng lên do tỷ lệ người cao tuổi tăng lên 11. Theo Hội thần kinh học Việt Nam, Bệnh Alzheimer là bệnh của người cao tuổi. Tỷ lệ mắc là 5% ở quãng tuổi 65 và 20% cho người trên 85 tuổi 3.
Tại Việt Nam, yếu tố gây bệnh đáng kể đầu tiên là chất độc da cam từ chiến tranh, các nhà nghiên cứu ước lượng, vào năm 2020 sẽ khoảng 432,000 cựu chiến binh mắc bệnh Alzheimer, trong đó có khoảng 140,000 trường hợp liên quan đến phơi nhiễm chất độc chiến tranh 4. Các giai đoạn của bệnh Các giai đoạn lâm sàng của bệnh Alzheimer có thể được phân loại thành: 1. Giai đoạn tiền lâm sàng hoặc giai đoạn tiền triệu chứng, có thể kéo dài vài năm hoặc hơn. Giai đoạn này được đặc trưng bởi mất trí nhớ nhẹ và thay đổi bệnh lý sớm ở vỏ não và hồi hải mã, không có suy giảm chức năng trong các hoạt động hàng ngày và không có các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng của bệnh Alzheimer 12-14.
Giai đoạn nhẹ hoặc giai đoạn đầu của bệnh, một số triệu chứng bắt đầu xuất hiện, chẳng hạn như bệnh nhân gặp khó khăn trong cuộc sống hàng ngày, mất tập trung và trí nhớ, mất phương hướng về địa điểm và thời gian, thay đổi tâm trạng, và sự phát triển của bệnh trầm cảm 14,15. Giai đoạn bệnh Alzheimer phát triển trung bình, trong đó bệnh lây lan đến các vùng vỏ não dẫn đến mất trí nhớ ngày càng tăng, khó nhận biết gia đình và bạn bè, mất kiểm soát xung động và khó đọc, viết và nói 14. Alzheimer giai đoạn nặng hoặc giai đoạn muộn, bao gồm sự lây lan của bệnh đến toàn bộ vùng vỏ não với sự tích tụ nghiêm trọng của các 3 Luan van mảng thần kinh và các đám rối sợi thần kinh, dẫn đến suy giảm chức năng và nhận thức tiến triển mà bệnh nhân không thể nhận ra gia đình của và có thể nằm liệt giường, khó khăn trong việc nuốt và đi tiểu, và cuối cùng dẫn đến cái chết của bệnh nhân do những biến chứng này 12,16. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh Bệnh Alzheimer đã được coi là một bệnh đa yếu tố liên quan đến một số yếu tố nguy cơ (Hình 1.2) chẳng hạn như tuổi tác ngày càng tăng, các yếu tố di truyền, chấn thương đầu, bệnh mạch máu, nhiễm trùng và các yếu tố môi trường (kim loại nặng, kim loại vi lượng, và các yếu tố khác) 2.2: Các yếu tố nguy cơ của bệnh Alzheimer Nguyên nhân cơ bản của những thay đổi bệnh lý trong bệnh Alzheimer vẫn chưa được biết.
Một số giả thuyết được đưa ra như một nguyên nhân gây ra bênh Alzheimer nhưng hai trong số chúng được cho là nguyên nhân chính: một số người tin rằng sự suy giảm chức năng cholinergic là một yếu tố nguy cơ quan trọng đối với bệnh Alzheimer, trong khi những giả thuyết khác cho rằng nguyên nhân do sự thay đổi trong sản xuất amyloid β-protein. Tuy nhiên, hiện nay, không có lý thuyết nào được chấp nhận để giải thích cơ chế bệnh sinh của bệnh Alzheimer 5,6. Các giả thuyết về các đích phân tử trong bệnh Alzheimer Các dấu hiệu bệnh lý chính của bệnh Azheimer bao gồm mất tế bào thần kinh và khớp thần kinh lan rộng, sự hiện diện quá mức của tế bào hình sao, và sự kết tụ của nhiều chất lắng đọng protein, ví dụ như mảng β-amyloid và đám rối sợi thần kinh (NFT) 17. Số lượng các giả thuyết được đề xuất trong suốt nhiều năm để mô tả nguyên nhân gốc rễ của Alzheimer như sản xuất β-amyloid, giả thuyết cholinergic, độc tính kích thích và giả thuyết stress oxy hóa 7 như được tóm tắt trong Hình 1.3: Cơ chế bệnh sinh của bệnh Alzheimer và sự can thiệp điều trị (1) Kích hoạt chất ức chế acetylcholine (ACh) dẫn đến thâm hụt ACH trong não bị ảnh hưởng và thuốc ức chế acetylcholinesterase (Donepezil).
(2) Sự tạo và tổng hợp Aβ và các vị trí của nó để can thiệp điều trị. Tất cả các loại thuốc hiện được sử dụng trong lĩnh vực này đều đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng. (3) Ứng suất oxy hóa; ROS có thể làm trầm trọng thêm và kích hoạt bệnh, chất chống oxy hóa có thể hữu ích. (4) Rối loạn chức năng glutamatergic và sự kích thích đóng vai trò trong cơ chế bệnh sinh của bệnh Alzheimer.
Thuốc đối kháng thụ thể NMDA (Memantine) là lựa chọn điều trị Các mảng lão hóa là đặc điểm thần kinh chính và phân biệt của bệnh Alzheimer liên quan trực tiếp đến sự khởi phát và tiến triển của nó 18. Việc sản xuất amyloid beta (Aβ) diễn ra bởi sự phân cắt protein của protein beta-secretase trên 5 Luan van protein tiền thân amyloid (APP) 19. Aβ chủ yếu được chia thành hai dạng đồng dạng, dựa trên độ dài của axit amin, Aβ của 40 gốc axit amin (Aβ40) và Aβ của 42 gốc axit amin (Aβ42) là hai dạng đồng dạng. Mặc dù Aβ42 chỉ khác nhau ở 2 axit amin, nhưng nó lại gây độc cho thần kinh hơn nhiều và tổng hợp nhanh hơn so với Aβ40.
Trong dịch não tủy (CSF), sự hiện diện của Aβ42 là một dấu ấn sinh học nổi tiếng của bệnh Alzheimer, và được sử dụng trong cả nghiên cứu và trong thực hành lâm sàng 20. Mức độ tăng của Aβ42 so với Aβ40 thường được coi là đóng một vai trò quan trọng. Tỷ lệ Aβ42/Aβ40 tăng lên có liên quan chặt chẽ đến sự đột biến presenilin và liên quan đến khởi phát sớm của bệnh Alzheimer 21. Mặc dù Aβ40 có mặt ở trong não nhiểu hơn Aβ42, nhưng Aβ42 là thành phần chính trong mảng amyloid, do tính chất dễ kết tụ của nó 21.
Alzheimer cũng được đặc trưng bởi sự thiếu hụt cholinergic trong não bị ảnh hưởng. Các tế bào thần kinh giải phóng acetylcholine, đặc biệt là ở các thân tế bào nằm trong não trước bị thoái hóa trong bệnh Alzheimer, ảnh hưởng đến các chức năng nhận thức và trí nhớ vì những tế bào thần kinh này rất quan trọng trong hoạt động bình thường của vỏ não và các cấu trúc liên quan. Trong bệnh Alzheimer có sự biến đổi và thay đổi tính đa hình của acetylcholinesterase (AChE) trong não 22. Mức độ AChE tăng lên xung quanh các mảng Aβ và NFT là đặc điểm thường được báo cáo trong bệnh Alzheimer.
Liệu pháp điều trị bệnh Alzheimer hiện tại chủ yếu dựa trên việc sử dụng các chất ức chế AChE (AChE-I). Tác dụng của những AChE- I này là tạm thời do sự điều hòa hoạt động của AChE sau khi điều trị AChE-I mãn tính 23. Một cơ chế khác của bệnh Alzheimer là do sự hiện diện quá mức của các loại oxy phản ứng (ROS) trong ty thể. Sự gia tăng ROS này là do lão hóa hoặc căng thẳng và nếu hệ thống chống oxy hóa của cơ thể không thể đối phó với tình trạng này thì bệnh có thể phát triển.
Vai trò của stress oxy hóa trong Alzheimer được thể hiện rõ ràng từ thực tế là não của những bệnh nhân này bị tổn thương oxy hóa đáng kể 24. Monoamine oxidase (MOA), cũng tham gia vào sự tiến triển của bệnh bằng cách tăng ROS trong não. MAO và các isoenzyme của nó tức là MAO-A và MAO- B có trách nhiệm xúc tác các amin sinh học, như serotonin, dopamine và norepinephrine, do đó, sự ức chế của nó dẫn đến tăng mức độ dẫn truyền thần kinh trong CNS 25. Tương tự, glutamate dẫn truyền thần kinh kích thích quan trọng có liên quan đến sự dẻo dai của khớp thần kinh và cũng có liên quan đến bệnh Alzheimer.
Rối 6 Luan van loạn chức năng trong hệ thống glutamate được phát hiện có liên quan đến căng thẳng oxy hóa liên kết peptit Aβ. Stress oxy hóa dẫn đến giảm hoạt động của glutamate synthase, dẫn đến mức glutamate trong não cao hơn đáng kể 26. Sự kích hoạt quá mức của thụ thể N-methyl-D-aspartate (NMDA) do quá nhiều glutamate dẫn đến dòng chảy liên tục các ion canxi (Ca2+) vào các tế bào thần kinh, tạo ra độc tính kích thích chậm ở mức sau synap, cuối cùng dẫn đến tác dụng thoái hóa thần kinh dần dần ở bệnh nhân Alzheimer 27. Do đó, các chất đối kháng thụ thể NMDA có thể có lợi về mặt điều trị trong điều trị bệnh Alzheimer.
Điều trị Việc ức chế các mục tiêu này riêng lẻ bằng các loại thuốc hiện đang được phê duyệt hoặc đang phát triển đã được chứng minh là tương đối không thành công trong việc đảo ngược sự tiến triển của bệnh Alzheimer 28. Các loại thuốc khác cũng được phát triển và không thành công trong các thử nghiệm lâm sàng, bao gồm kháng thể chống Aβ (solanezumab và bapineuzumab), chất ức chế γ-Secretase (semagacestat, avagacestat và tarenflurbil) và chất ức chế β- secretase (BACE) (Lanabecestat, verubecestat và atabecestat). Triệu chứng liên quan đến nhận thức ảnh hưởng đến trí nhớ, khả năng nhận biết, ngôn ngữ, óc phán đoán và các quá trình tư duy khác.