Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Bệnh Alzheimer là một bệnh lý thoái hóa thần kinh tiến triển chậm, nguyên nhân phổ biến hàng đầu của hội chứng sa sút trí tuệ (chiếm 60% đến 80% các trường hợp sa sút trí tuệ ở người cao tuổi), đặc trưng bởi sự suy giảm dần dần về trí nhớ, nhận thức và chức năng hành vi. Theo thống kê được trích dẫn trong văn bản, toàn cầu có khoảng 50 triệu bệnh nhân Alzheimer, ước tính tăng gấp đôi sau mỗi 5 năm và dự kiến đạt 152 triệu người vào năm 2050. Tỷ lệ mắc bệnh chiếm khoảng 5% ở nhóm 65 tuổi và tăng lên 20% ở người trên 85 tuổi. Tại Việt Nam, yếu tố phơi nhiễm chất độc da cam sau chiến tranh là một nguyên nhân đáng kể, với ước tính vào năm 2020 có khoảng 432.000 cựu chiến binh mắc bệnh Alzheimer, trong đó khoảng 140.000 trường hợp liên quan đến phơi nhiễm chất độc chiến tranh.

Cơ chế bệnh sinh của Alzheimer mang tính đa yếu tố và phức tạp, bao gồm sự tích tụ mảng xơ ngoại bào của amyloid-beta ($A\beta$), hình thành đám rối sợi thần kinh (NFT), suy giảm chức năng dẫn truyền thần kinh hệ cholinergic, rối loạn điều hòa thụ thể glutamate gây độc tính kích thích và stress oxy hóa ty thể. Các thuốc điều trị hiện hành được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) cấp phép (như Donepezil, Rivastigmine, Galantamine ức chế cholinesterase và Memantine đối kháng thụ thể NMDA) chỉ giải quyết triệu chứng tạm thời mà không ngăn chặn được tiến trình thoái hóa neuron. Nhiều ứng cử viên thuốc đơn đích thất bại trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 và 3, dẫn đến xu hướng tiếp cận đa dược lý (multi-target approach) nhắm vào nhiều đích phân tử cùng lúc.

Rau đắng biển (Bacopa monnieri (L.) Wettst, họ Hoa Mõm Chó - Scrophulariaceae, còn gọi là Brahmi) là dược liệu truyền thống trong y học Ayurvedic với lịch sử sử dụng trên 3000 năm nhằm cải thiện trí nhớ và bảo vệ thần kinh. Đề tài khóa luận được thực hiện nhằm khai thác các thành phần hoạt chất tự nhiên từ loài cây này thông qua mô hình tính toán sinh học.

Khóa luận xác định 2 mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

  1. Sàng lọc các hợp chất có trong cây Rau đắng biển có tác dụng ức chế 4 đích NMDA, BACE-1, MAO A, AChE trong điều trị bệnh Alzheimer bằng phương pháp docking phân tử.
  2. Nghiên cứu các đặc điểm giống thuốc và tính toán các thông số dược động học và độc tính của các hợp chất tốt nhất thu được sau quá trình sàng lọc.
  • Đối tượng nghiên cứu: 50 hợp chất hóa học thứ cấp trong cây Rau đắng biển (Bacopa monnieri (L.)) thu thập từ tài liệu công bố, 4 thuốc/phối tử đối chứng (Memantine, LY2886721, Isocarboxazid/Marplan, Donepezil) và cấu trúc 3D của 4 protein đích liên quan đến bệnh Alzheimer.
  • Phạm vi nghiên cứu: Mô phỏng in silico (sàng lọc ảo, docking phân tử, đánh giá quy tắc Lipinski và mô hình dự đoán ADMET); dữ liệu cấu trúc tiếp nhận từ ngân hàng dữ liệu trực tuyến.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khung lý thuyết và các đích sinh học phân tử

Nghiên cứu dựa trên cơ sở bệnh sinh của Alzheimer tác động qua 4 đích protein:

  • Thụ thể N-methyl-D-aspartate (NMDA, PDB ID: 1PBQ): Phức hợp thụ thể ionotropic glutamate tham gia vào quá trình dẻo hóa synap. Sự kích hoạt quá mức dẫn đến dòng ion $Ca^{2+}$ ồ ạt gây độc tế bào thần kinh. Cấu trúc miền nhận diện chủ vận NR1 S1S2 gắn với phối tử gồm các acid amin quan trọng như Gln405, Trp731, Asp732, Ser180, Tyr184, Arg131.
  • Enzyme $\beta$-secretase 1 (BACE-1, PDB ID: 4X7I): Aspartyl protease màng xúc tác cắt protein tiền thân amyloid (APP) tại vị trí khởi đầu để tạo thành đoạn peptide gây độc $A\beta40$ và $A\beta42$. Trung tâm hoạt động chứa bộ đôi acid amin xúc tác gồm Asp32 và Asp228.
  • Enzyme Monoamine oxidase A (MAO A, PDB ID: 2Z5X): Flavoenzyme màng ngoài ty thể xúc tác oxy hóa khử các amin sinh học (serotonin, dopamine, norepinephrine) và sinh ra các gốc oxy hóa hoạt động (ROS). Vùng hoạt động gồm miền liên kết FAD không cộng hóa trị và các gốc acid amin ổn định cơ chất như Tyr407, Tyr444, Lys305, Trp397.
  • Enzyme Acetylcholinesterase (AChE, PDB ID: 4EY7): Enzyme thủy phân chất dẫn truyền thần kinh acetylcholine (ACh). Vị trí hoạt động gồm khe sâu 20 Å chứa bộ ba xúc tác (Ser203, His447, Glu334) và vị trí liên kết ngoại vi (PAS) chứa Tyr337, Trp286, Tyr341.

Quy chuẩn sàng lọc đặc tính giống thuốc và ADMET

  • Quy tắc 5 của Lipinski (Rule of 5 - RO5): Đánh giá khả năng hấp thu qua đường uống dựa trên 5 tiêu chí lý hóa: Khối lượng phân tử (MW) < 500 Da; Hệ số phân bố octanol/nước ($\log P$) < 5; Số nhóm cho liên kết hydro (HBD) $\le$ 5; Số nhóm nhận liên kết hydro (HBA) $\le$ 10; Độ khúc xạ mol (MR) trong khoảng 40–130. Phân tử được chấp nhận khi vi phạm không quá 2 quy tắc.
  • Dự đoán ADMET: Đánh giá các thông số dược động học và an toàn bao gồm tính thấm tế bào Caco-2, tỷ lệ hấp thu qua ruột người (HIA), khả năng thấm qua hàng rào máu não ($\log BB$), khả năng phân bố vào hệ thần kinh trung ương ($\log PS$), thể tích phân bố ($\log VD_{ss}$), chuyển hóa qua CYP2D6 và CYP3A4, thải trừ qua chất vận chuyển OCT2 và độ thanh thải toàn phần, cùng các độc tính (đột biến gen qua phép thử AMES, ức chế kênh kali hERG gây độc tim, độc tính gan, độc tính da và $LD_{50}$ cấp tính trên chuột).

Phương pháp nghiên cứu và công cụ sử dụng

Nghiên cứu tiến hành theo chuỗi thực nghiệm mô phỏng trên máy tính cá nhân Dell Latitude E7450 (hệ điều hành Windows 10) với các phần mềm chuyên dụng:

  1. Thu thập dữ liệu: Cấu trúc 3D của protein lấy từ Ngân hàng Dữ liệu Protein (Protein Data Bank - PDB). Cấu trúc 2D và mã SMILES của 50 hợp chất và chất đối chứng tải từ cơ sở dữ liệu PubChem.
  2. Chuẩn bị cấu trúc: Tối ưu hóa hình học phân tử và tối thiểu hóa năng lượng bằng phương pháp Gradient liên hợp (Conjugate Gradients) trên phần mềm Avogadro. Chuẩn bị protein bằng Discovery Studio 2021 Client (loại bỏ nước, ion, cấu tử lạ) và AutoDockTools 1.5.6 (bổ sung hydro phân cực, gán điện tích Kollman, chuyển định dạng .pdbqt).
  3. Xác thực giao thức (Re-docking): Tách phối tử đồng kết tinh khỏi protein và dock ngược lại vào vị trí hoạt động; đo độ lệch bình phương trung bình gốc (RMSD) bằng phần mềm UCSF Chimera 1.14. Giao thức đạt chuẩn khi RMSD $\le 1.5$ Å.
  4. Docking phân tử: Thực hiện bằng AutoDock Vina với kích thước và tọa độ hộp lưới (grid box) bao trùm vị trí xúc tác:
    • NMDA (1PBQ): kích thước $88.82 \times 88.82 \times 88.82$, tọa độ $x = 34.09$;
    • BACE-1 (4X7I): kích thước $80 \times 54 \times 62$, tọa độ $x = 27.58$;
    • MAO A (2Z5X): kích thước $55.12 \times 55.12 \times 55.12$, tọa độ $x = 2.65$;
    • AChE (4EY7): kích thước $59.51 \times 59.51 \times 59.51$, tọa độ $x = -2.86$.
    • Khoảng cách mắt lưới mặc định 0.375 Å, số vòng lặp là 8.
  5. Đánh giá tương tác và sàng lọc: Phân tích tương tác 2D/3D trên Discovery Studio 2021 Client. Tính toán RO5 qua máy chủ trực tuyến SCFBio và dự đoán ADMET qua công cụ pkCSM.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương này trình bày hệ thống lý thuyết về bệnh thoái hóa thần kinh Alzheimer, bao gồm 4 giai đoạn tiến triển lâm sàng (tiền lâm sàng, giai đoạn nhẹ, giai đoạn trung bình, giai đoạn nặng) và các giả thuyết bệnh sinh chính (rối loạn chức năng cholinergic, giả thuyết chuỗi amyloid $\beta$, độc tính kích thích qua glutamate/NMDA và stress oxy hóa qua MAO). Chương 1 tổng hợp thông tin phân loại thực vật của cây Rau đắng biển (Bacopa monnieri thuộc họ Scrophulariaceae), phân bố địa lý, đặc điểm hình thái thân cỏ mọng nước, lá hình trứng ngược và hoa tím nhạt/trắng. Thành phần hóa học được mô tả gồm nhóm saponin triterpenoid (bacoside A, bacopaside I đến XII, bacosaponin), các alkaloid (brahmine, herpestine, nicotine) và flavonoid (apigenin, luteolin). Đồng thời, chương này cung cấp cơ sở toán - lý của phương pháp docking phân tử, các thuật toán tìm kiếm không gian cấu dạng, các hàm tính điểm năng lượng tự do Gibbs ($\Delta G$), nguyên lý quy tắc Lipinski (RO5) và các tiêu chí dự đoán dược động học - độc tính ADMET in silico.

Chương 2: Nguyên liệu, thiết bị, nội dung và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết nguồn dữ liệu tinh thể học của 4 protein đích (PDB ID: 1PBQ, 4X7I, 2Z5X, 4EY7) và danh mục 50 hợp chất thực vật kèm 4 chất đối chứng. Nội dung thực nghiệm được chuẩn hóa thành quy trình 3 bước logic:

  • Bước 1: Thiết lập thông số hộp lưới, chuẩn hóa file .pdbqt, tiến hành re-docking phối tử nội tại để kiểm định độ chính xác của trường lực và thuật toán trước khi thực hiện docking hàng loạt 50 hợp chất trên AutoDock Vina, lọc ra các phân tử có ái lực gắn kết tốt trên từ 3 đích trở lên.
  • Bước 2: Đánh giá đặc tính giống thuốc của các chất vượt qua bước 1 dựa trên 5 thông số lý hóa của quy tắc Lipinski qua cổng thông tin SCFBio.
  • Bước 3: Phân tích toàn diện hồ sơ hấp thu, phân bố mô/não, chuyển hóa qua gan, bài xuất qua thận và hồ sơ an toàn của các chất giống thuốc bằng thuật toán pkCSM.

Chương 3: Kết quả

Chương 3 trình bày toàn bộ số liệu thu nhận từ mô phỏng:

  • Kết quả tái gắn kết (re-docking) chứng minh độ tin cậy của mô hình với giá trị RMSD của cả 4 phức hợp đều đạt dưới ngưỡng chuẩn 1.5 Å (NMDA: -5.687 kcal/mol; BACE-1: -9.261 kcal/mol; AChE: -12.990 kcal/mol; MAO A: -6.x kcal/mol).
  • Docking 50 hợp chất từ Rau đắng biển sàng lọc được 15 phân tử có năng lượng liên kết thấp hơn hoặc tương đương chất đối chứng trên đồng thời từ 3 đích protein trở lên.
  • Đánh giá quy tắc 5 Lipinski trên 15 hợp chất đã loại bỏ hầu hết các saponin cồng kềnh (Bacoside II, III, IV, VIII, XII do có MW > 700–1060 Da, số HBA/HBD vượt ngưỡng) và giữ lại 3 hợp chất có đặc tính giống thuốc đường uống: Apigenin, Luteolin và Ebelin lactone.
  • Phân tích ADMET khẳng định 3 hợp chất này có khả năng hấp thu qua ruột cao (> 80%), thấm qua hàng rào máu não và hệ thần kinh trung ương, không thể hiện độc tính đột biến gen (AMES âm tính), không ức chế kênh hERG, không gây độc trên tế bào gan và da.
  • Phân tích tương tác không gian 2D/3D chỉ rõ các liên kết hydro, liên kết $\pi-\pi$, $\pi$-alkyl và $\pi$-anion giữa các hợp chất tiềm năng với các acid amin chủ chốt tại trung tâm hoạt động của protein.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 tập trung biện giải các phát hiện nghiên cứu:

  • Đánh giá mối tương quan giữa cấu trúc hóa học và khả năng ức chế đa đích của các polyphenol/flavonoid tự nhiên so với các thuốc tân dược tổng hợp. Biện luận về nguyên nhân các phân tử saponin triterpenoid mặc dù có năng lượng docking tốt nhưng không vượt qua bộ lọc RO5 do kích thước phân tử lớn và tính phân cực cao.
  • Phân tích các chỉ số phân bố thần kinh ($\log BB$ và $\log PS$), nhấn mạnh rằng Luteolin và Apigenin đáp ứng tốt các yêu cầu vượt qua hàng rào máu não để phát huy tác dụng bảo vệ thần kinh trung ương.
  • Đánh giá ưu điểm về tốc độ, khả năng tiết kiệm chi phí và đạo đức sinh học (giảm thiểu thử nghiệm động vật) của phương pháp sàng lọc ảo in silico, đồng thời nêu rõ các giả định đơn giản hóa của thuật toán docking như tính cứng của khung sườn protein (rigid receptor docking).

Kết quả và đóng góp

Dữ liệu thực nghiệm chính

Quá trình xác thực giao thức docking (re-dock) phối tử đồng kết tinh cho thấy độ tương đồng hình học cao:

Protein đích PDB ID Phối tử đồng kết tinh Năng lượng liên kết $\Delta G$ (kcal/mol) RMSD (Å)
NMDA 1PBQ 5,7-dichlorokynurenic acid -5.687 < 1.5
BACE-1 4X7I LY2886721 -9.261 < 1.5
MAO A 2Z5X Harmine -6.x < 1.5
AChE 4EY7 Donepezil -12.990 < 1.5

Từ 50 hợp chất ban đầu, quá trình docking đa đích đã chọn lọc 15 hợp chất có điểm số liên kết vượt trội so với các đối chứng (Memantine, LY2886721, Marplan, Donepezil) trên $\ge 3$ đích tác dụng. Kết quả đánh giá quy tắc 5 Lipinski trên 15 hợp chất này đã phân loại rõ rệt giữa nhóm phân tử nhỏ và nhóm saponin:

STT Hợp chất Khối lượng phân tử (Da) (< 500) Nhóm nhận H (HBA) ($\le$ 10) Nhóm cho H (HBD) ($\le$ 5) $\log P$ (< 5) Độ khúc xạ mol (MR) (40–130) Đạt chuẩn giống thuốc (RO5)
1 Apigenin 270 5 3 2.195 74.5 Có (thỏa mãn 5/5)
8 Bacopaside II 928 18 10 1.077 - Không
9 Bacopaside III 846 16 7 2.713 - Không
10 Bacopaside IV 766 13 7 4.032 - Không
11 Bacopaside VIII 1060 22 12 -0.201 - Không
12 Bacopaside XII 1060 21 12 1.166 - Không
14 Ebelin lactone 454 3 1 7.479 - Có (thỏa mãn 4/5)
- Luteolin < 500 $\le$ 10 $\le$ 5 < 5 40–130 Có (thỏa mãn 5/5)

Kết quả sàng lọc dược động học và an toàn ADMET đối với 3 ứng cử viên hàng đầu:

Thông số ADMET Tiêu chuẩn đánh giá Apigenin Ebelin lactone Luteolin
Tính thấm Caco-2 ($\log Papp$) > 0.9 là thấm tốt 1.13 Thấm tốt Thấm
Hấp thu ở ruột (HIA) 80% – 100% là mức cao > 80% (Cao) > 80% (Cao) > 80% (Cao)
Thấm qua BBB ($\log BB$) > 0.3 thấm dễ; < -1 thấm kém -0.907 -1 đến 0 -1 đến 0
Thấm qua CNS ($\log PS$) > -3 có khả năng thấm -2.251 > -3 -1.x (Thấm tốt nhất)
Thể tích phân bố ($\log VD_{ss}$) > 0.45 phân bố tốt; < -0.15 kém 0.153 Phân bố mô Phân bố mô
Chuyển hóa CYP2D6 Cơ chất / Chất ức chế Không / Có ức chế Không / Không Không / Không
Chuyển hóa CYP3A4 Cơ chất / Chất ức chế Không / Có ức chế Có / Không Không / Không
Thải trừ qua OCT2 ở thận Là cơ chất / Không Không Không Không
Đột biến gen (AMES) Có nguy cơ / Không Không Không Không
Độc tính tim (kênh hERG) Có ức chế / Không Không Không Không
Độc tính trên gan và da Gây độc / Không Không Không Không
Độc tính cấp $LD_{50}$ chuột Đơn vị mol/kg - - 2.455

Về tương tác phân tử, Apigenin tạo các liên kết bền vững tại vị trí hoạt động của NMDA gồm liên kết hydro với Arg131, liên kết $\pi-\pi$ xếp chồng với Phe92, liên kết $\pi$-cation/$\pi$-donor với Ser180, liên kết $\pi$-anion với Asp224 và liên kết $\pi$-alkyl với Pro124.

Đóng góp của nghiên cứu

  • Xây dựng thành công quy trình sàng lọc ảo tích hợp từ docking phân tử đa mục tiêu, đánh giá quy tắc Lipinski đến mô phỏng ADMET cho các hợp chất tự nhiên trong cây Rau đắng biển định hướng điều trị Alzheimer.
  • Xác định được 3 hợp chất tiềm năng nhất gồm Apigenin, Luteolin và Ebelin lactone có khả năng liên kết đồng thời trên nhiều đích bệnh sinh chủ chốt (NMDA, BACE-1, MAO A, AChE) với năng lượng tự do thấp, đồng thời sở hữu hồ sơ dược động học đường uống thuận lợi và độ an toàn cao in silico.
  • Đề xuất định hướng nghiên cứu sâu hơn về chiết tách hoạt chất và thử nghiệm sinh học thực nghiệm (in vitro, in vivo) trên các dẫn chất flavonoid này.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

  • Hạn chế:

    • Toàn bộ kết quả dựa trên mô phỏng tính toán in silico, chưa được kiểm chứng đối chiếu trực tiếp qua các thử nghiệm sinh hóa thực nghiệm in vitro (đo $IC_{50}$ ức chế enzyme AChE, BACE-1, MAO A) hoặc thử nghiệm trên dòng tế bào thần kinh và mô hình động vật.
    • Mô phỏng docking sử dụng cấu trúc protein ở trạng thái tĩnh (rigid receptor), chưa xét đến sự biến đổi linh động cấu hình không gian toàn phần của phân tử protein khi tương tác trong môi trường nước động học.
    • Quy tắc Lipinski được thiết kế tối ưu cho các phân tử nhỏ tổng hợp, do đó đã loại bỏ các phân tử saponin triterpenoid lớn (bacoside) – vốn là các thành phần có thể bị thủy phân hoặc chuyển hóa in vivo thành các aglycone có hoạt tính sinh học.

  • Hướng nghiên cứu tiếp:

    • Thực hiện mô phỏng động lực học phân tử (Molecular Dynamics simulation - MD) trong thời gian từ 100 ns trở lên để kiểm tra độ bền nhiệt động và tính ổn định của các phức hợp ligand - protein.
    • Triển khai thử nghiệm ức chế enzyme thực tế in vitro đối với Apigenin, Luteolin và Ebelin lactone trên 4 đích phân tử đã sàng lọc.
    • Nghiên cứu sâu hơn về dạng chuyển hóa và sản phẩm thoái giáng đường ruột của các bacoside từ Rau đắng biển nhằm đánh giá toàn diện tiềm năng dược lý của nhóm saponin.

Giá trị tham khảo

Tài liệu khóa luận có giá trị tham khảo chuyên môn đối với:

  • Sinh viên và học viên ngành Dược học, Hóa dược, Công nghệ sinh học và Tin sinh học: Cung cấp tài liệu tham khảo chi tiết về quy trình sàng lọc ảo (virtual screening), phương pháp chuẩn bị dữ liệu tinh thể học PDB, chuẩn hóa phối tử từ PubChem, thiết lập thông số hộp lưới trên AutoDock Vina và quy trình kiểm định re-docking.
  • Các nhóm nghiên cứu về bệnh thoái hóa thần kinh và dược liệu: Cung cấp cơ sở dữ liệu chi tiết về thông số gắn kết phân tử, tọa độ vị trí hoạt động của 4 đích sinh học Alzheimer (NMDA, BACE-1, MAO A, AChE) và hồ sơ hóa lý, ADMET của các hợp chất trong cây Rau đắng biển (Bacopa monnieri).

Câu hỏi thường gặp

1. Bốn đích phân tử và mã định danh PDB tương ứng được lựa chọn trong nghiên cứu là gì?
Nghiên cứu lựa chọn 4 đích sinh học đại diện cho các cơ chế bệnh sinh của Alzheimer, bao gồm: Thụ thể N-methyl-D-aspartate (NMDA, mã PDB: 1PBQ), enzyme $\beta$-secretase 1 (BACE-1, mã PDB: 4X7I), enzyme Monoamine oxidase A (MAO A, mã PDB: 2Z5X) và enzyme Acetylcholinesterase (AChE, mã PDB: 4EY7).

2. Tiêu chuẩn nào được sử dụng để xác thực độ tin cậy của quy trình docking phân tử?
Nghiên cứu tiến hành re-docking các phối tử đồng kết tinh nội tại (5,7-dichlorokynurenic acid với NMDA, LY2886721 với BACE-1, Harmine với MAO A, Donepezil với AChE) vào vị trí hoạt động của protein. Giao thức docking được xác thực đạt độ tin cậy khi giá trị độ lệch bình phương trung bình gốc (RMSD) giữa cấu dạng trước và sau khi dock nhỏ hơn hoặc bằng 1.5 Å.

3. Tại sao các hoạt chất nhóm saponin (bacoside) trong Rau đắng biển bị loại ở bước sàng lọc quy tắc Lipinski?
Mặc dù nhóm bacoside (như Bacopaside II, III, IV, VIII, XII) thể hiện ái lực liên kết docking tốt, chúng bị loại khỏi danh sách ứng cử viên thuốc đường uống do vi phạm nhiều tiêu chí của quy tắc RO5: khối lượng phân tử vượt quá 500 Da (dao động từ 766 đến 1060 Da), số nhóm nhận liên kết hydro HBA vượt quá 10 (từ 13 đến 22) và số nhóm cho liên kết hydro HBD vượt quá 5 (từ 7 đến 12).

4. Ba hợp chất tiềm năng cuối cùng được lựa chọn là gì và chúng thể hiện đặc tính an toàn ADMET như thế nào?
Ba hợp chất được lựa chọn là Apigenin, Luteolin và Ebelin lactone. Cả ba chất đều cho kết quả âm tính trong thử nghiệm đột biến gen AMES, không ức chế kênh kali hERG ở tim, không thể hiện độc tính trên tế bào gan và da, không phải là cơ chất của chất vận chuyển OCT2 ở thận và có tỷ lệ hấp thu qua ruột đạt mức cao (> 80%).

5. Apigenin thể hiện tương tác như thế nào tại trung tâm hoạt động của thụ thể NMDA?
Tại vị trí hoạt động của NMDA (PDB ID: 1PBQ), Apigenin hình thành liên kết hydro với Arg131, liên kết $\pi-\pi$ xếp chồng với Phe92, liên kết $\pi$-donor/$\pi$-cation với Ser180, liên kết $\pi$-anion với Asp224 và liên kết $\pi$-alkyl với Pro124, tạo nên phức hợp liên kết có năng lượng tự do thấp.

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Nguyễn Thị Thanh Tâm đã ứng dụng thành công phương pháp docking phân tử và mô hình tính toán in silico để sàng lọc 50 hợp chất từ cây Rau đắng biển (Bacopa monnieri) trên 4 đích điều trị bệnh Alzheimer. Nghiên cứu đã xác định được 3 hợp chất tiềm năng gồm Apigenin, Luteolin và Ebelin lactone có khả năng ức chế đa mục tiêu, thỏa mãn quy tắc giống thuốc Lipinski và sở hữu các đặc tính dược động học, an toàn ADMET thuận lợi. Kết quả cung cấp luận cứ khoa học quan trọng cho việc tiếp tục thử nghiệm bán tổng hợp và đánh giá hoạt tính sinh học thực nghiệm nhằm phát triển các thuốc mới nguồn gốc tự nhiên điều trị Alzheimer.