CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Tăng sản thượng thận bẩm sinh do thiếu 21-hydroxylase 1. Định nghĩa Tăng sản thượng thận bẩm sinh (TSTTBS, congenital adrenal hyperplasia - CAH) bao gồm một nhóm các bệnh di truyền gen lặn trên nhiễm sắc thể thường, do khiếm khuyết một phần hoặc hoàn toàn của một trong số các enzyme tham gia tổng hợp cortisol từ cholesterol ở tuyến thượng thận. Trong đó, phổ biến nhất là thể thiếu enzyme 21- hydroxylase.
Theo nghiên cứu của White và cộng sự, thiếu enzyme 21- OH chiếm đến hơn 90% các trường hợp mắc bệnh TSTTBS đã được báo cáo [5]. Rối loạn tổng hợp enzyme 21-OH có liên quan đến đột biến xảy ra trên gen CYP21A2, thuộc cánh ngắn NST số 6 (6p21. Thiếu enzyme 21-OH liên quan chặt chẽ đến biểu hiện mất muối và nam hóa trên lâm sàng [13]. Dịch tễ học Tỷ lệ mắc thể cổ điển được báo cáo là từ 1:5.000, và thay đổi tùy vào chủng tộc, dân tộc [13].
Songya và cộng sự đã thực hiện một chương trình sàng lọc sơ sinh (SLSS) trên toàn cầu tại các địa điểm như Pháp, Ý, Nhật Bản, New Zealand, Scotland và Hoa Kỳ. Tỷ lệ mắc bệnh cao nhất gặp ở 2 quần thể là vùng Yupik Eskimos thuộc tây nam Alaska với tỷ lệ 1/282 và vùng La Reunion của Pháp với tỷ lệ là 1/2141. Bên cạnh những quần thể trên, 1.310 trẻ sơ sinh được sàng lọc từ năm 1980 đến 1988 trong đó có 77 trẻ được xác định mắc TSTTBS. Do đó, tỷ lệ mắc bệnh trung bình trên toàn cầu ước tính là 1:14.199 trẻ sinh sống, tỷ lệ người lành mang gen là 1:60.
Tỷ lệ mắc bệnh trong chủng tộc người da trắng là khoảng 1:11.279) và tỷ lệ người lành mang gen là 1:55. Tỷ lệ thể MM là 1:18.310) so sánh với thể NHĐT là 1:57.310), cao gấp khoảng 3 lần [14]. Tại Việt Nam, trung bình mỗi năm có 40 – 60 trẻ mới mắc được chẩn đoán và điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương. TSTTBS chiếm tỷ lệ 60,7% bệnh lý của tuyến thượng thận và chiếm 2% các bệnh nội tiết điều trị tại Trung tâm Nội tiết, Chuyển hóa, Di truyền và Liệu pháp phân tử, Bệnh viện Nhi Trung ương [12, 15].
Đặc điểm di truyền học TSTTBS là bệnh di truyền gen lặn trên nhiễm sắc thể thường, theo quy luật phân li của Menden, mỗi tính trạng do một cặp allele quy định, trong đó allele bình 3 thường hay allele trội (A) và allele đột biến hay allele lặn (a). Như vậy, người mắc bệnh có kiểu gen đồng hợp tử lặn (aa) và được nhận 1 allele từ bố và 1 allele từ mẹ trong quá trình phân bào giảm nhiễm để hình thành giao tử. Nếu cả bố và mẹ cùng không mắc bệnh sinh ra con mắc bệnh TSTTBS thì kiểu gen của bố và mẹ là dị hợp tử bắt buộc (Aa). Trường hợp đột biến mới xảy ra rất hiếm gặp [16].
Một trong những cách dễ dàng nhất để xác định kiểu di truyền là dựa vào điều tra phả hệ. Bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường ảnh hưởng tới cả nam và nữ theo tỷ lệ như nhau. Bệnh xuất hiện gián đoạn qua các thế hệ trong gia đình, do những cá thể mắc bệnh thường là con của cặp bố mẹ mang allele đột biến mà không bị bệnh. Thường gặp bệnh xuất hiện trong cùng một thế hệ (di truyền ngang – horizontal transmission).
Việc điều tra phả hệ cũng có ý nghĩa trong dự đoán kiểu gen và sàng lọc trước sinh [17]. Sơ đồ di truyền của bệnh di truyền gen lặn trên NST thường Ngày nay, nhờ sự phát triển của kỹ thuật phân tích đột biến gen, TSTTBS do thiếu 21-OH được biết đến là một bệnh phức tạp do kết hợp các đột biến khác nhau tạo nên kiểu gen dị hợp tử gây bệnh. Thể cổ điển do thiếu 21-OH có xu hướng xuất hiện dưới sự có mặt của 2 allele bị ảnh hưởng nặng và thể KCĐ thường xuất hiện từ sự kết hợp của 2 allele bị ảnh hưởng nhẹ hoặc thể dị hợp tử gồm 1 allele thể nặng và 1 allele thể nhẹ [18]. 4 Nghiên cứu phả hệ các đột biến trên cá thể mắc bệnh nhằm mục đích xác định sự hiện diện của đột biến trong các allele khác nhau và các đột biến mới phát sinh.
Người có kiểu gen dị hợp tử có thể tăng nhẹ nồng độ 17- hydroxyprogesteron (17- OHP) khi dùng test kích thích ACTH. Tuy nhiên xét nghiệm hormone không đủ chính xác để xác định người mang gen; do đó, phát hiện đột biến gen là cần thiết trong chẩn đoán và điều trị bệnh [19]. Sinh bệnh học của bệnh tăng sản thượng thận bẩm sinh do thiếu 21- hydroxylase 1. Sinh lý của vỏ thượng thận Vỏ thượng thận tiết ra hai loại hormone chính: mineralocorticoid và glucocorticoid.
Ngoài ra, còn một lượng nhỏ hormone sinh dục, androgen, tác dụng giống testosterone. Trong đó: Lớp cầu nằm dưới vỏ tuyến, chiếm khoảng 15% vỏ thượng thận, tiết số lượng đáng kể aldosterone, do chứa enzyme tổng hợp aldosterone. Lớp bó nằm ở giữa và là vùng lớn nhất, chiếm khoảng 75% vỏ thượng thận, tiết các glucocorticoid: cortisol và corticosterone, cùng một lượng nhỏ hormone sinh dục (adrenal androgen) và estrogen. Lớp lưới là vùng trong cùng của vỏ, tiết hormone sinh dục dehydroepiandrosterone và androstenedion, cũng như một lượng nhỏ estrogen và một ít glucocorticoid [20].
Quá trình tổng hợp hormone vỏ thượng thận Hormone vỏ thượng thận là steroid, chuyển hóa từ cholesterol. Mặc dù tế bào vỏ thượng thận có thể tổng hợp một lượng nhỏ cholesterol từ acetate, nhưng khoảng 80% cholesterol sử dụng trong tổng hợp steroid được cấp bởi các lipoprotein trọng lượng phân tử thấp (low-density lipoprotein – LDL) trong huyết tương. Bước đầu tiên là phản ứng chuyển cholesterol thành pregnenolone, xúc tác bởi họ các enzyme P450, điều hòa bởi hormone tuyến yên adrenocorticotropic hormone (ACTH). Sau khi hình thành pregnenolone, quá trình trên được xảy ra theo con đường “delta 5” (17α- hydroxypregnenolone, dehydroepiandrosterone, testosterone) hoặc qua con đường “delta 4” (bắt đầu từ progesterone).
Progesterone là điểm xuất phát trong tổng hợp mineralocorticoid, trong đó, glucocorticoid được tổng hợp từ chất trung gian là 17α- hydroxyprogesterone [20, 21]. Tổng hợp hormone steroid ở thai nhi bình thường (từ Pasterski, 2017) [22] Điều hòa bài tiết cortisol: Không giống như bài tiết aldosteron ở lớp cầu, được kiểm soát chính bởi nồng độ kali ngoại bào và angiotensin II tác động trực tiếp vào các tế bào vỏ thượng thận, cortisol được điều hòa bởi ACTH tuyến yên. ACTH là polypeptid 39 acid amin được tiết ra từ thùy trước tuyến yên. Bài tiết ACTH bị kiểm soát bởi hormone giải phóng corticotropin vùng dưới đồi (CRH).
Thùy trước tuyến yên có thể bài tiết ACTH số lượng ít khi không có CRH. ACTH kiểm soát bài tiết của vỏ thượng thận qua các protein enzyme kinase A, tham gia vào phản ứng chuyển cholesterol thành pregnenolone. Điều này giải thích tại sao ACTH cần thiết cho hình thành bất kỳ hormone nào của vỏ thượng thận. Kích thích kéo dài của ACTH không chỉ làm tăng bài tiết hormone mà còn gây phì đại và tăng sinh các tế bào của vỏ thượng thận, đặc biệt là lớp bó và lớp lưới, nơi bài tiết cortisol và androgen.
Ngoài ra, cortisol cũng có tác dụng điều hòa ngược âm tính trực tiếp: (1) giảm CRH từ vùng dưới đồi, (2) giảm ACTH từ thùy trước tuyến yên. Cơ chế điều hòa này giúp điều chỉnh nồng độ cortisol, bất cứ khi nào nồng độ cortisol tăng cao quá mức, điều hòa ngược làm giảm bài tiết ACTH để đưa nồng độ cortisol về bình thường [20]. Tác dụng trên phát triển giới tính của androgen: 6 Androgen có liên quan đến sự phát triển các kiểu hình đặc trưng của nam giới từ hình thành phôi, dậy thì, sinh tinh, hành vi tình dục và khả năng sinh sản. Ngoài ra, androgen cũng đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển hệ cơ quan sinh dục nữ và các chức năng của chúng, như sự hình thành nang trứng, làm tổ phôi thai, phát triển tử cung, vú và các đặc tính sinh dục thứ phát [1].
Quá trình biệt hóa giới tính ở thai nhi (từ White, 2000) [1] Trên là nồng độ 17-OHP thai nhi trong nước ối theo từng tuần thai ở thai nhi thiếu enzyme 21-hydroxylase (ô vuông trắng) và trẻ bình thường (hình tròn đen). Dưới là 5 diễn biến chính của quá trình biệt hóa giới tính theo tuổi thai. Androgen có vai trò quan trọng trong xác định giới tính sơ sinh. Phôi thai ban đầu gồm hai bộ phận sinh dục, một bộ phận có thể phát triển thành bộ phân sinh dục nữ (ống Muller) và một bộ phận có thể phát triển thành bộ phận sinh dục nam (ống Wolf), sự khác biệt giới tính được kiểm soát về mặt di truyền và liên quan đến sự phát 7 triển có chọn lọc của một ống này và thoái triển ống kia.
Cụ thể, các yếu tố gồm NST Y, testosterone và nội tiết tố AMH quyết định sự biệt hóa của cơ quan sinh dục thai nhi. Nếu thai nhi có NST 46,XX, testosterone không tồn tại, ống Wolf thoái hóa và do không có AMH nên ống Muller phát triển thành vòi tử cung, tử cung, cổ tử cung và 2/3 trên của âm đạo, phần còn lại của ống Wolf tạo nên âm vật ở nữ. Ở thai nam, nồng độ cao testosterone do tế bào Leydig thai nhi tiết ra từ tuần thứ 7, kích thích ống Wolf phát triển thành bộ phận sinh dục nam gồm mào tinh hoàn, ống dẫn tinh và túi tinh, đồng thời AMH do tế bào Sertoli của tinh hoàn tiết ra cản trở sự phát triển của bộ phận sinh dục nữ. Bộ phận sinh dục ngoài được phát triển dưới kiểm soát của testosterone qua việc chuyển đổi thành 5α-dihydrotestosterone (DHT), hoạt tính mạnh hơn [1, 21].
Bệnh học tăng sản thượng thận bẩm sinh do thiếu 21-hydroxylase Sự thiếu bất kỳ enzyme nào trong quá trình tổng hợp cortisol đều sẽ dẫn tới TSTTBS. Biến đổi về nồng độ cortisol huyết tương là các feedback ngược âm tính phản hồi qua trục dưới đồi – tuyến yên – tuyến thượng thận, điều hòa bài tiết ACTH và CRH. Vì vậy, bất cứ tình trạng TSTTBS nào gây giảm nồng độ cortisol huyết tương đều dẫn tới tăng nồng độ ACTH. ACTH kích thích sản xuất dư thừa các sản phẩm của tuyến thượng thận mà quá trình tổng hợp không bị ảnh hưởng bởi enzyme bị thiếu và dẫn tới sự ứ đọng số lượng lớn các tiền chất hormone.
Ngoài ra do ảnh hưởng kích thích của ACTH, các tế bào tuyến thượng thận lớp bó và lớp lưới tăng sản, phì đại, dẫn tới thay đổi không chỉ tăng về kích thước, hình dáng mà còn về mật độ tuyến thượng thận, đặc điểm này thường được phát hiện ở thai nhi mắc bệnh thể cổ điển qua siêu âm thai trước sinh. Do đó mà gọi là TSTTBS [18]. Kiểu hình TSTTBS phụ thuộc vào loại hormone thiếu và loại hormone dư thừa.