CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. TỔNG QUAN VỀ BỆNH ALZHEIMER Alzheimer là bệnh phổ biến gây ra bởi chứng sa sút trí tuệ và sự thoái hóa thần kinh. Những người mắc bệnh Alzheimer sẽ suy giảm trí nhớ và khả năng tập trung. Sự định hướng trong không gian và thời gian trở nên ngày càng khó khăn, khiến cho người bệnh trở nên khó có thể điều khiển và kiểm soát được bản thân họ trong cuộc sống hàng ngày [4].
Lão hóa là nguyên nhân chính gây ra bệnh, tỷ lệ mắc bệnh tăng gấp đôi sau mỗi 5 năm sau độ tuổi 65. Khoảng 40 triệu người trên 60 tuổi trên toàn thế giới bị mắc Alzheimer và số lượng bệnh nhân đang không ngừng gia tăng, dự báo sẽ tăng gấp đôi sau mỗi 20 năm [24]. Nguyên nhân gây ra Alzheimer hiện nay vẫn chưa rõ ràng. Có rất nhiều các giả thuyết khác nhau về cơ chế bệnh sinh của Alzheimer, có thể kể tới như giả thuyết Amyloid, giả thuyết chất dẫn truyền thần kinh, giả thuyết lan truyền Tau, giả thuyết dòng ty thể và các giả thuyết liên quan, giả thuyết mạch máu thần kinh,…[24].
Phần lớn giả thuyết cho rằng sự thiếu hụt chất dẫn truyền thần kinh acetylcholin và sự hình thành các mảng Amyloid ngoại bào và các đám rối sợi thần kinh nội bào là nguyên nhân chính gây ra Alzheimer, kèm theo các tình trạng viêm thần kinh xảy ra trong não bộ [24]. Cho tới 2019, trên tổng số 2173 thử nghiệm lâm sàng, giả thuyết Amyloid được nghiên cứu nhiều nhất (22,3% thử nghiệm), giả thuyết về chất dẫn truyền thần kinh nhiều thứ hai với 19,0% số thử nghiệm, tỷ lệ thử nghiệm giả thuyết lan truyền Tau là 12,7%, 17,0% thử nghiệm liên quan tới giả thuyết dòng ty thể và các giả thuyết liên quan, 7,9% thử nghiệm nghiên cứu về giả thuyết mạch máu thần kinh, và một số giả thuyết khác (hình 1. Giả thuyết Amyloid 22.6% Giả thuyết chất dẫn truyền thần kinh Giả thuyết lan truyền Tau 7.9% Giả thuyết dòng ty thể và các giả 19.0% thuyết liên quan khác Giả thuyết mạch máu thần kinh 17.2% Các giả thuyết khác Hình 1. Phân loại các thử nghiệm lâm sàng theo giả thuyết của bệnh Alzheimer (2019) [24].
3 Hiện nay, cơ chế bệnh sinh của bệnh Alzheimer vẫn chưa được làm sáng tỏ, song đã có một số nghiên cứu về các nhóm thuốc điều trị và hỗ trợ điều trị bệnh Alzheimer. Tính tới 2019, trên thế giới hiện chỉ có năm thuốc hiện đang được FDA Hoa Kỳ chấp thuận để điều trị Alzheimer [45]. Tuy nhiên, nhược điểm chung của các thuốc trên là chỉ hạn chế hoặc làm chậm tiến trình bệnh mà chưa giải quyết được nguyên nhân gây bệnh. Ngoại trừ Memantine với mục tiêu phân tử là receptor N- methyl-D-aspartat (NMDA), đích tác dụng của các thuốc trên chủ yếu mục tiêu hướng đến là chất dẫn truyền thần kinh acetylcholin.
Hoạt chất của các thuốc chủ yếu là các chất ức chế enzym acetylcholinesterase, nhằm ngăn chặn sự suy giảm nồng độ acetylcholin [16]. Trước tình hình đó, việc nghiên cứu tìm kiếm các chất dẫn đường tác dụng trên những mục tiêu phân tử khác là vô cùng cần thiết trong nỗ lực nghiên cứu phát triển thuốc mới trong điều trị bệnh Alzheimer, đặc biệt là vào thời điểm nhiều quốc gia trên thế giới đang trong giai đoạn già hóa dân số, dẫn tới số lượng bệnh nhân Alzheimer ngày càng gia tăng. TỔNG QUAN VỀ GIẢ THUYẾT AMYLOID Giả thuyết Amyloid lần đầu tiên được đề xuất vào năm 1991 bởi John Hardy và David Allsop [33]. Hai nhà khoa học đã tìm thấy một đột biến gây bệnh ở gen tiền protein Aβ (APP) trên nhiễm sắc thể 21, điều này cho thấy rằng sự chuyển hóa sai lệch trong chuyển hóa Amyloid Precursor Protein (APP) và sự lắng đọng β-Amyloid (Aβ) có thể là nguyên nhân chính gây ra bệnh Alzheimer [24].
Theo giả thuyết Amyloid, các phân tử APP nằm trong màng tế bào thần kinh đóng vai trò quan trọng trong việc phát triển và phục hồi các tế bào. APP được phân cắt theo 2 cách, trong đó phương pháp đầu tiên là thông qua con đường α. APP bị thủy phân bởi α-secretase và sau đó là γ-secretase; quá trình này không tạo ra Aβ không hòa tan. Phương pháp thứ hai là thông qua con đường β, trong đó APP bị thủy phân bởi β-secretase - BACE1 (một số tài liệu gọi là β-secreatase) và sau đó bởi γ- secretase để tạo ra Aβ không hòa tan.
Trong điều kiện bình thường, protein Aβ không được tạo ra do quá trình thủy phân APP chủ yếu dựa trên con đường α. Một lượng nhỏ APP được thủy phân bằng phương pháp thứ hai và Aβ tạo ra sẽ bị hệ thống miễn dịch loại bỏ [24]. Tuy nhiên, khi có một số đột biến như đột biến Lys670Asn, Met671Leu và Ala673Val ở gần vị trí phân cắt BACE1, APP dễ bị thủy phân theo con đường β, dẫn đến sự tích tụ quá mức Aβ không hòa tan [24], [28]. Các đơn vị này có xu hướng kết dính vào nhau (chemically sticky) và hình thành nên các mảng bám (Aβ plaques).
Những mảng bám này có thể tích tụ và xen kẽ vào giữa các tế bào 4 thần kinh, làm cản trở quá trình truyền tin và là nguyên nhân chính gây ra những rối loạn chức năng ghi nhớ một cách nghiêm trọng. Ngoài ra, các mảng bám Aβ còn gây ra những hậu quả như khởi động phản ứng miễn dịch trong cơ thể, gây ra tình trạng viêm não, dẫn đến tổn thương các tế bào thần kinh xung quanh, hay các mảng bám này sẽ bám vào thành mạch máu, gây nên bệnh lý mạch thần kinh amyloid: “amyloid angiopathy”, làm suy yếu các mạch máu, dẫn tới tăng nguy cơ xuất huyết, thậm chí gây đứt vỡ mạch máu. Các chiến lược điều trị Alzheimer hiện nay dựa trên giả thuyết Aβ chủ yếu được chia thành các loại sau: chất ức chế β- secretase và γ-secretase, được sử dụng để ức chế sản xuất Aβ, hay thuốc chống kết tập được sử dụng để ức chế sự kết tập Aβ; thuốc điều hòa hoạt động protease được sử dụng để loại bỏ Aβ; và một số liệu pháp miễn dịch khác [14]. MỘT SỐ CHẤT ỨC CHẾ BACE1 ĐÃ ĐƯỢC NGHIÊN CỨU Nắm bắt được nguyên lý trên, một xu hướng nghiên cứu khác đã xuất hiện với đích tác dụng là ức chế BACE1 trong nỗ lực điều trị bệnh Alzheimer.
Verubecestat (MK-8931) là thuốc ức chế BACE1 phân tử nhỏ đầu tiên được sử dụng qua đường uống, có khả năng thâm nhập qua hàng rào máu não nhờ tính thẩm thấu cao và khả năng tan trong nước tốt ở độ pH trung tính. Thử nghiệm trên động vật cho thấy, Verubecestat đã làm giảm đáng kể nồng độ Aβ40, Aβ42 và protein tiền chất amyloid tan được (sAPPβ) trong dịch não tủy và não [32], [22]. Cấu trúc hóa học của Verubecestat và hình ảnh mô phỏng Verubecestat gắn vào trung tâm hoạt động của BACE1 được trình bày ở hình 1. Cấu trúc hóa học của Verubecestat (MK-8931) [22].
Hình ảnh mô phỏng Verubecestat gắn ở trung tâm hoạt động của BACE1 bằng kỹ thuật docking phân tử [22]. Lanabecestat (AZD3293) là một chất ức chế BACE1 phân tử nhỏ (hình 1.4), dùng qua đường uống do AstraZeneca phát triển, lần đầu tiên được thử nghiệm rộng rãi trên các tế bào thần kinh vỏ não nguyên phát, chuột, chuột lang và chó trước khi tiến hành thử nghiệm lâm sàng [8]. Các thử nghiệm trên lâm sàng được thực hiện từ năm 2014 đã thể hiện được khả năng ức chế BACE1 trên người, đồng thời chứng minh tính an toàn, khả năng dung nạp và chuyển hóa của Lanabecestat ở những người tình nguyện lớn tuổi khỏe mạnh và ở những bệnh nhân Alzheimer đang bị suy giảm nhận thức nhẹ [3]. Cấu trúc hóa học của Lanabecestat (AZD3293) [34] 6 1.
TỔNG QUAN VỀ MỐI QUAN HỆ ĐỊNH LƯỢNG CẤU TRÚC - TÁC DỤNG CỦA CÁC HỢP CHẤT (QUANTITATIVE STRUCTURE - ACTIVITY RELATIONSHIP - QSAR) 1. Khái niệm và nguyên lý chung của mô hình QSAR QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship) là mô hình toán học biểu thị mối quan hệ định lượng giữa cấu trúc hóa học và hoạt tính của các hợp chất, được xây dựng thông qua việc sử dụng các phương pháp toán học và thống kê. Mô hình QSAR cho phép dự đoán tác dụng của một hợp chất thông qua các đặc điểm về cấu trúc (được biểu diễn dưới dạng các tham số phân tử) và hoạt tính sinh học của các hợp chất đã được kiểm chứng bằng thực nghiệm [13]. Mô hình toán học QSAR có dạng: Yi = Fi (X1, X2,.
, Xn) Trong đó, Yi là Y là biến đáp ứng sinh học hoặc hóa học thường thu được từ thực nghiệm và thể hiện bằng các giá trị như nồng độ ức chế 50% đối tượng đích (IC50), nồng độ 50% tác dụng (EC50). Fi là các thuật toán thể hiện trọng số của các tham số phân tử (molecular descriptors), được tính toán bằng phần mềm phân tích thống kê chuyên dụng [13]. , Xn là các tham số phân tử (TSPT), được định nghĩa là các biểu diễn toán học dựa trên các đặc điểm hóa học đặc trưng của phân tử, được tạo ra bởi các thuật toán. Các giá trị TSPT được sử dụng để mô tả định lượng thông tin vật lý và hóa học của các phân tử dựa trên thực nghiệm hoặc tính toán [2].
Mỗi hợp chất có thể được biểu diễn bằng một điểm trong không gian đa chiều, trong đó X1, X2,. ,Xn là các tọa độ độc lập của hợp chất [13]. Tất cả các phương pháp QSAR thực hiện trực tiếp hay gián tiếp, đều dựa trên một nguyên tắc chung: các hợp chất có cấu trúc tương tự dự kiến sẽ cho các hoạt tính sinh học tương tự nhau. Cho đến nay, số lượng nghiên cứu về xây dựng mô hình QSAR được công bố đã tăng đột biến và các phương pháp xây dựng mô hình, ứng dụng của mô hình ngày càng đa dạng.
QSAR là một lĩnh vực rất có tiềm năng để mô hình hóa và thiết kế các hợp chất mới với các đặc tính mạnh mẽ bằng cách dự báo các tính chất hóa lý dựa trên các đặc điểm cấu trúc hóa học [29]. Tổng quan về xử lý ngôn ngữ tự nhiên và phương pháp Mol2vec Xử lý ngôn ngữ tự nhiên (Natural Language Processing - NLP) là một lĩnh vực của trí tuệ nhân tạo (Artificial Intelligence - AI) trong ngành khoa học máy tính, giúp máy tính có thể hiểu, tạo ra và tương tác với ngôn ngữ của con người. NLP có khả năng phân tích dữ liệu dưới dạng văn bản hoặc giọng nói tự nhiên của con người. Phương pháp NLP phổ biến hiện nay là Word2vec, một phương pháp học các biểu diễn nhúng đa chiều của từ ngữ, trong đó các vectơ của các từ có ý nghĩa tương tự 7 sẽ nằm gần nhau trong không gian vectơ [31].