Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU Sốt rét hiện nay vẫn còn là một bệnh phổ biến và có mức lưu hành nặng, tỷ lệ mắc và tử vong cao ở nhiều quốc gia trên thế giới và trong khu vực Tiểu vùng sông Mê Kông. Hàng năm sốt rét ñã gây mắc và tử vong ñến hàng triệu người, trong ñó ñặc biệt là châu Phi và khu vực Đông Nam Á; bệnh sốt rét cũng là một trong những nguyên nhân chính gây tử vong, ảnh hưởng ñến sức khỏe và phát triển kinh tế cho cộng ñồng dân các vùng miền núi và cao nguyên Việt Nam [17], [29]. Mặc dù những năm gần ñây tình hình sốt rét có xu hướng giảm thấp, nhưng khu vực miền Trung-Tây Nguyên vẫn phải ñối mặt với thách thức và khó khăn do ñặc ñiểm sốt rét phức tạp: vector truyền bệnh chính (muỗi An. dirus) còn tồn tại, P.
falciparum chiếm trên 80% so với cơ cấu chủng loại ký sinh trùng sốt rét, di biến ñộng dân cư lớn (di cư tự do, ñi rừng, ngủ rẫy, giao lưu biên giới) nên khó có biện pháp phòng chống sốt rét có hiệu quả; trong ñó phải kể ñến tình trạng ña kháng thuốc sốt rét ñang lan rộng tại các vùng trọng ñiểm sốt rét, dẫn ñến bệnh sốt rét diễn tiến nặng, tái phát nhiều, tỷ lệ chuyển sốt rét ác tính và tử vong sốt rét cao hơn [6], [7], [10], [11]. Tình hình kháng thuốc sốt rét và hiệu lực thuốc ñiều trị chống kháng trên thế giới 1. Tình hình kháng thuốc sốt rét Lịch sử kháng thuốc sốt rét ñã cho chúng ta thấy bức tranh toàn cảnh về tình hình và quy mô P. falciparum kháng thuốc trên thế giới, các thông tin cập nhật về nghiên cứu ñánh giá hiệu lực thuốc sốt rét toàn cầu của Tổ chức y tế 12 thế giới (WHO) cũng chứng minh rằng dùng thuốc chống sốt rét ñơn trị liệu trong phạm vi rộng và thời gian dài là một trong những nguyên nhân làm Plasmodium falciparum phát triển kháng với tất cả các loại thuốc sốt rét [31], [32].
Một số thuốc sốt rét tổng hợp vừa mới ra ñời ñã xuất hiện kháng ngay sau ñó chưa ñầy một năm (Fansidar-sulfadoxine/pyrimethamine ra ñời năm 1967 và cũng trong năm ñó xuất hiện kháng; Atovaquone ra ñời và xuất hiện kháng năm 1996; Proguanil trong năm 1949) hoặc có loại thuốc sau khi giới thiệu chỉ 5-7 năm (Chloroquine ra ñời 1945 và xuất hiện kháng ñầu tiên năm 1957; Mefloquine ra ñời 1977 và xuất hiện kháng 1982); tuy nhiên với các thuốc sốt rét có nguồn gốc thiên nhiên như quinine ra ñời khá lâu (1632) nhưng xuất hiện quá trình phát triển kháng rất chậm (mãi ñến năm 1910), Artemisinine và dẫn suất ra ñời vào những năm 1990, liệu có cùng số phận với Quinine và các thuốc sốt rét khác [13], [14], [16], [24]. Năm 1945, Chloroquin chính thức ñược ñưa vào sử dụng ñiều trị sốt rét trên thế giới thì năm 1957, ñược thông báo kháng tại Venezuela (Moore và cs, 1961), sau ñó tại Thái Lan lần ñầu tiên phát hiện ca sốt rét P. falciparum kháng Chloroquin tại biên giới Cambodia và Thái Lan (Harinasuta và cs, 1961); tiếp theo ñó, P. falciparum kháng Chloroquin cũng ñược phát hiện (1959) ở biên giới Colombia và Venezuela (Peters và cs.,1960); trường hợp ñầu tiên phát hiện (1961) bệnh nhân sốt rét P.falciparum ở Việt Nam kháng với Chloroquine tại Nha Trang (Powell, Brewer và Alving.
falciparum tiếp tục kháng Chloroquin ở mức ñộ cao và trên diện rộng ở hầu hết các quốc gia có sốt rét lưu hành trên thế giới; do ñó thuốc này nhanh chóng bị loại khỏi danh mục thuốc thiết yếu cũng như chính sách thuốc quốc gia trong ñiều trị sốt rét do P. falciparum kháng Chloroquin ñã lan ra nhiều vùng trên lãnh thổ Thái Lan và các nước láng giềng Cambodia, Lào, Việt Nam; tới năm 1978 xuất hiện kháng 13 ở Kenya, Tanzania, Madagasca (1980); Angola, Rwanda (1984), Cameroon (1985), Nigeria (1987) [17], [18, [19], [21]. Những báo cáo về kháng Quinine ñược báo cáo ở miền Tây Thái Lan là 10% với mức ñộ kháng RI, sau ñó một số báo cáo kháng thuốc Quinine cũng ñược báo cáo tại các quốc gia châu Phi, châu Á; ñặc biệt thông báo của WHO năm 1987 cho biết P. falciparum ñã kháng với Quinine ở nhiều vùng khu vực Đông Nam Á, Nam Mỹ, châu Phi (WHO, 1994) [30], [33].
Cơ chế phân tử kháng-nhậy của P. falciparum với Chloroquine cũng ñã ñược ñề cập chi tiết [12], [13], [15] [25]; yếu tố chuyển vận kháng thuốc Chloroquine của ký sinh trùng sốt rét (CRT:Chloroquine resistance transporter) là một protein xuyên màng nằm ở không bào tiêu hóa acide của ký sinh trùng sốt rét; chức năng CRT chưa ñược hiểu thấu ñáo, song biểu hiện bên ngoài gồm có 10 domain xuyên màng. Ở loài ký sinh trùng sốt rét hoang dại (nhậy với Chloroquine) thì Chloroquine tích tụ với nồng ñộ cao bên trong không bào và nó tạo ra tương tác qua lại trong khoang không bào nên có phát huy tác dụng chống lại và tiêu diệt KSTSR nhanh. Sự ñột biến bên trong CRT có thể gây giảm nồng ñộ thuốc Chloroquine nên gây ra tình trạng kháng hoặc không ñáp ứng thuốc này, so sánh giữa CRT với các thành viên khác trong họ protein xuyên màng có một ý nghĩa lớn ñể xem xét vai trò CRT, ý nghĩa của sự ñột biến liên quan ñến kiểu hình kháng Chloroquine.
Điều này qua một số công trình cho biết có sự ñột biến tại codon 76 và codon 86 trên vùng mà có liên quan lựa chọn với protein [15], [25], [33]. Một số nghiên cứu khác cho rằng kháng Chloroquine là do giảm nồng ñộ thuốc trong lysosome (Phillip và cs, 2001; Warhurst, 2001), ñột biến kháng Chloroquine có liên quan ñến gen pfmdr-1 (Warhurst, 2001), pfmdr-1 và pfcrt T76 [23]; một số yếu tố ñược quy kết có liên quan ñến góp phần vào cơ chế kháng Chloroquine bao gồm do dùng thuốc không ñủ liều, mức ñộ miễn dịch vật chủ, ñột biến và tần suất tái 14 nhiễm (Hombhanje và cs, 1997; Phillip và cs, 2001; Werndorfer và cs, 1991) [16], [18]. Mặc dù có tỷ lệ thất bại lâm sàng và thất bại ký sinh trùng cao hơn 70% qua nhiều nghiên cứu, song gần ñây một số báo cáo trên thế giới cho thấy có sự nhậy trở lại của P. falciparum với Chloroquine (Mitamura và cs, 2003; Laufer M.K và cs, 2006) [22], [20], song sự tái nhậy này liệu có bền vững không vẫn là một vấn ñề giới chuyên môn ñang tranh luận.
Hiệu lực thuốc ñiều trị chống kháng 1. Hiệu lực các thuốc chống sốt rét ñơn trị liệu Để giải quyết tình hình kháng thuốc sốt rét, nhiều loại thuốc chống sốt rét có hiệu lực cao ñã ñược ñưa vào sử dụng như Mefloquine, Halofatrin… tuy nhiên, Artemisinine và dẫn suất là loại thuốc ñược ưu tiên lựa chọn hiện nay [14], [20], [32]. Nguyên tắc lựa chọn thuốc chống kháng không chỉ dựa trên hiệu quả lâm sàng, tính dung nạp tốt, ñộ an toàn cao, ñộc tính thấp, ít tác dụng phụ mà còn lệ thuộc vào giá cả và sự chấp nhận của cộng ñồng [6], [9]. Đã có nhiều báo cáo về phác ñồ ñơn trị liệu Artesunate trong thời gian 10 năm trở lại ñây với liệu trình 3 ngày, 4 ngày, 5 ngày ñược thử nghiệm tại Thái Lan, Tanzania cho tỷ lệ khỏi ACPR từ 72-100% (Bunnag và cs, 2005; Alin và cs, 2006; Hassan và cs, 2006) [20], [24], [26], [28].
falciparum ña kháng thuốc chống sốt rét, nhưng thuật ngữ “kháng” ñến thời ñiểm hiện nay vẫn là ngoại lệ ñối với nhóm thuốc Artemisinine và dẫn suất, nếu chúng ta không cẩn trọng với liệu pháp Artemisinine ñơn thuần hoặc bất kỳ ñơn liệu pháp thuốc sốt rét nào cũng sẽ làm gia tăng phát triển kháng thuốc nhanh (trung bình 5-7%) [31], [33]. Từ những cảnh báo sớm ñó, WHO ñã yêu cầu các công ty dược phẩm dừng việc tiếp thị và bán thuốc sốt rét dưới dạng ñơn trị liệu Artemisinine hoặc dẫn suất vào ñầu năm 2006 [23]. Thực tế lâm sàng 15 ñiều trị sốt rét ñến nay chưa báo cáo kháng thuốc Artemisinine, nhưng mô hình kháng Artemisinine thực nghiệm trên sốt rét của vật chủ gặm nhấm ñã khẳng ñịnh; chẳng hạn, P.chabaudi kháng với Artesunate [31]. Mặc dù chưa có hiện tượng kháng Artemisinine trên lâm sàng, song có ba bằng chứng ñủ cảnh báo nguy cơ kháng thuốc Artemisinine xảy ra [26], [32]: (i) Sự giảm nhạy của P.
falciparum với dẫn suất của Artemisinine: tại Trung Quốc, việc dùng Artemisinine ñơn trị liệu hơn một thập niên với quy mô lớn, tính nhạy của P. falciparum trên in vitro với Artesunate giảm ñáng kể từ 1988-1999, nồng ñộ ức chế (IC50) tăng lên gấp ñôi, nồng ñộ ức chế tổi thiểu (MIC) tăng gấp 3 lần; ở Việt Nam, thuốc Artemisinine dùng phác ñồ ñơn trị liệu phạm vi rộng lớn cũng cho thấy IC50 vẫn ổn ñịnh từ 1998-2001, nhưng IC90 và IC99 phải tăng ñến 2-4 lần, ñiều ñó có nghĩa là giảm nhậy rõ ràng. Ngoài ra, một số quốc gia khác như Cambodia, Cameroon, Thái Lan cũng cho kết quả tương tự như thế; (ii) Giảm hiệu lực thuốc từ các nghiên cứu ña quốc gia: hiệu quả ñiều trị của Artemisinine và dẫn suất artesunate liều 12mg/kg trong 5 ngày là 71- 87.5% nhưng tăng dần lên ở liều 16mg/kg trong 7 ngày thì hiệu quả lên ñến 93.1%; tỷ lệ thất bại ñiều trị này không những do giảm hiệu lực mà còn phụ thuộc vào mật ñộ KSTSR trước ñiều trị; (iii) Giảm hiệu lực thuốc từ những báo cáo ca bệnh ñơn lẻ: 4 trường hợp (2 trường hợp ở Ấn Độ và 2 ở Thái Lan) nghi ngờ thất bại ñiều trị, xuất hiện lại KSTSR vào các ngày D14, D21, D17, sau khi các nhà lâm sàng ñã loại yếu tố gây nhiễu như tình trạng miễn dịch hay bệnh lý di truyền trên các bệnh nhân này không biểu hiện gì. 16 Ngoài ra, trong thời gian qua tình hình sử dụng, mua bán thuốc Artesunate tại các cơ sở y tế tư nhân quá phổ biến, trong khi hướng dẫn dùng thuốc không hợp lý và không ñược quản lý hay theo dõi sau ñiều trị.
Chính ñiều ñó khiến nảy sinh một số vấn ñề (i) gia tăng áp lực thuốc sẽ là chỉ ñiểm chính cho lan rộng kháng thuốc, (ii) Phơi nhiễm giữa ký sinh trùng sốt rét P. falciparum với liệu trình dùng thuốc Artemisinine không ñủ liệu trình ñóng một vai trò không nhỏ về mức hiệu quả, nên cũng góp phần phát triển kháng [29], [32]. Tình trạng xuất hiện và lan rộng ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc ñang ñe dọa một số hoạt ñộng trong chương trình phòng chống sốt rét vốn có hiệu quả. Từ lâu, phòng chống sốt rét dựa trên nhiều mặt và thành công không thể không kể ñến hiệu lực của thuốc sốt rét.
Trong gần 10 năm trở lại ñây, hợp chất thuốc Artemisinine ñược giới thiệu và dùng trong phạm vi rộng, ñặc biệt ở Tiểu vùng sông Mê Kông.