CHƯƠNG I TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Vật liệu nano oxit đất hiếm Đất hiếm có 17 nguyên tố bao gồm các nguyên tố Scandi, Ytri, Lanthan và 14 nguyên tố họ lanthan (Ln) có số thứ tự từ 57-71 trong bảng hệ thống tuần hoàn các nguyên tố hóa học. “Đất hiếm” là thuật ngữ có tính lịch sử bởi hàm lượng của các nguyên tố này trong vỏ trái đất không phải là thấp, thậm chí hàm lượng còn cao, tuy nhiên việc phân tách riêng biệt các nguyên tố là khó khăn do tính chất hóa học của chúng rất giống nhau. Do vậy, đất hiếm là từ chỉ sự “hiếm” về sự tinh kiết của các nguyên tố trong lịch sử.
Các nguyên tố đất hiếm có lớp vỏ electron dạng [Xe]4fn5s25p65d16s2 (với n = 1 đến n =14 là số electron phân lớp 4f). Tuy nhiên, khi tồn tại ở dạng ion Ln3+ có nhiều ion nguyên tố đất hiếm không có electron ở phân lớp 4f bao gồm Y3+, La3+, Lu3+; hoặc các nguyên tố từ Ce3+ đến Yb3+ có sự lấp đầy dần các electron ở phân lớp 4f. Sự có mặt của các electron phân lớp 4f đã tách thành các mức năng lượng khác nhau của các obital 4f, đây là nguyên nhân gây ra các tính chất quang cũng như các tính chất đặc trưng của vật liệu chứa các nguyên tố đất hiếm ở dạng Ln3+ [129]. Sự phát triển của khoa học nano từ những năm 1990 đã tạo ra một cuộc cách mạng trong lĩnh vực khoa học vật liệu.
Vật liệu nano sở hữu ít nhất một chiều có kích thước trong khoảng từ 1-100 nm, thường thể hiện các đặc tính khác biệt đáng kể so với các vật liệu ở quy mô lớn hơn vì hiệu ứng lượng tử của chúng [44]. Điều này là do cấu hình điện tử của vật liệu nano khác biệt nhiều so với cấu hình điện tử của chúng ở quy mô lớn thông qua sự biến đổi có hệ thống về mật độ mức năng lượng điện tử như một hàm của kích thước [10, 26]. Gần đây, chiến lược tổng hợp vật liệu cấu trúc nano có chứa các nguyên tố đất hiếm, có thể là các thành phần chính hoặc là thành phần phụ gia, đã mở đường cho sự phát triển các ứng dụng mới. Đặc biệt, các hạt nano có kích thước (dao động từ 1 đến 100 nm) dễ dàng tương thích với hầu hết các tương tác phân tử sinh học [10, 44, 107].
Vì vậy, việc kết hợp nguyên tố đất hiếm ở quy mô nanomet cho phép sử dụng trong nhiều ứng dụng y sinh khác nhau, bao gồm hình ảnh sinh học, cảm biến sinh học, xác định mục tiêu, phân phối thuốc và các liệu pháp khác [31]. 5 Oxit đất hiếm là vật liệu đất hiếm phổ biến nhất trong các hợp chất của nguyên tố đất hiếm, được nghiên cứu rộng rãi [40] vì giá thành thấp, hàm lượng phong phú, có trạng thái đa hóa trị trong các điều kiện khác nhau. Nghiên cứu đầu tiên về tổng hợp các tinh thể nano oxit đất hiếm được báo cáo bởi Cao và cộng sự [119], liên quan đến việc điều chế các tấm nano Gd2O3 hình vuông bằng phương pháp tiếp cận dạng keo. Gần như cùng lúc đó, nhóm của Zhang và Yan đã liên tiếp phát triển các phương pháp khác nhau để tổng hợp các oxit đất hiếm dạng không chiều (0D), một chiều (1D), hai chiều (2D) và ba chiều (3D) cấu trúc nano [74, 109, 110, 148].
Sau hơn 15 năm, các nhà nghiên cứu đã phát triển nhiều chiến lược tổng hợp khác nhau, để điều chế thành công các cấu trúc nano oxit đất hiếm với sự đa dạng về hình thái, và phát hiện ra nhiều ứng dụng tiềm năng trên cơ sở oxit đất hiếm. Cấu trúc của oxit đất hiếm Hình 1. Cấu trúc tinh thể của oxit đất hiếm: (a) Loại A RE2O3, (b) Loại B RE2O3, (c) Loại C RE2O3 và (d) dạng florit REO2 [138]. Nhìn chung, oxit đất hiếm có thể được chia thành hai loại, oxit hóa trị ba và oxit hóa trị bốn.
Hầu hết các oxit đất hiếm bền đều có hóa trị ba ngoại trừ CeO2, PrO2 và TbO2. RE2O3 hóa trị ba thường có ba loại cấu trúc, được ký hiệu là A, B và C (Hình 1. RE2O3 loại A có hình lục giác, với nhóm không gian P3ˉm1. RE3+ có bảy phối trí với O, trong đó sáu O2− tạo thành một khối bát diện và O2− cuối cùng nằm ở một trong các mặt của khối bát diện.
RE2O3 loại B là đơn tà, với nhóm 6 không gian C2/m. Tương tự, RE3+ cũng có bảy phối trí và sáu O2− tạo thành một khối bát diện, nhưng O2− cuối cùng nằm xa hơn một chút so với RE3+. RE2O3 loại C là lập phương, với nhóm không gian Ia3ˉ, ion RE3+ trong tinh thể có số phối trí là sáu. Cấu trúc ô cơ sở của RE2O3 loại C tương tự như cấu trúc fluorit lập phương, trong đó chỉ có hai O2− được loại bỏ thường xuyên [138].
REO2 có cấu trúc fluorit lập phương, với nhóm không gian Fm3ˉm, trong đó RE4+ phối trí với tám O2−, và O2− nằm trong khoảng trống tứ phương và phối trí với bốn RE4+ (Hình 1d). RE trong REO2 cũng có trạng thái hóa trị ổn định là +3 và nó có thể chuyển đổi giữa +3 và +4 thông qua việc tạo ra và loại bỏ vị trí trống oxy. Như có thể thấy trong giản đồ pha ở Hình 2, RE2O3 (RE = La – Pr) có cấu trúc loại A, RE2O3 (RE = Y, Dy – Lu) có cấu trúc loại C, và các chất khác là loại C ở nhiệt độ thấp và trở thành loại B ở nhiệt độ cao [127]. Giản đồ pha của RE2O3 [127].
Tổng quan về nano gadolini oxit Gd3+ có cấu hình electron phân lớp 4f7, tức là cấu hình electron bán bão hòa. Tất cả 7 electron 4f đều không cặp đôi và có spin cao nhất S=7/2. Cấu hình này tạo nên các tính chất riêng biệt cho gadolini cũng như hợp chất của Gd3+ như tính chất từ, tính chất điện và tính chất quang… 7 Hình 1. Sơ đồ các mức năng lượng của Gd3+ [15].
Ứng dụng quan trọng của hợp chất gadolini nói chung và nano gadoli oxit nói riêng là sử dụng làm chất tương phản quang trong kỹ thuật MRI, ngoài ra vật liệu này còn ứng dụng trong các lĩnh vực cảm biến khí và xúc tác. Trong đó, các công trình ứng dụng vật liệu nano gadolini trong kỹ thuật MRI chiếm hầu hết các công bố khoa học về vật liệu này. Cho đến nay, hầu hết tất cả các chất tương phản cộng hưởng từ sử dụng trong kỹ thuật MRI là dung dịch các phức chất của Gd3+ [104]. Tuy nhiên, nhược điểm của sản phẩm này là thời gian hiệu lực ngắn, sự bài tiết của thuốc khỏi cơ thể chậm do đó ion Gd3+ tích tụ dần trong cơ thể gây nên những biến chứng cho người bệnh [55, 71, 72, 103].
Để khắc phục nhược điểm này, các sản phẩm sau này được thay thế bởi các phối tử là các vật liệu phân hủy sinh học như các polyme không chỉ kéo dài đáng kể thời gian hiệu lực của phức Gd3+, mà còn cải thiện lượng tích tụ của phức Gd3+ trong các khối u rắn thông qua hiệu ứng thẩm thấu và lưu trữ [145]. Vì thế, phức chất thế hệ mới của Gd3+ cho phép kéo dài thời gian chụp ảnh trong kỹ thuật MRI lên đến nhiều giờ trước khi nó được loại bỏ khỏi cơ thể và làm tăng cường thêm tín hiệu cộng hưởng từ của khối u. Đặc biệt, khả năng phân hủy sinh học thành các phân tử có kích thước nhỏ hơn đảm bảo đào thải hoàn toàn phức chất Gd3+ trong một thời gian tương đối ngắn (khoảng một ngày) bằng cách thải trừ qua thận. Ngay từ năm 2012, Li và cộng sự đã tổng hợp tổng hợp phức của Gd3+ với phối tử poly (N-hydroxypropyl-1-glutamine) ký hiệu là (PHPG-DTPA-Gd).
Thực nghiệm cho thấy độ giãn dọc (r1) của PHPG- DTPA-Gd (15,72 mM−1S−1) cao hơn 3,7 lần so với DTPA-Gd (MagnevistT). Hình ảnh MRI của chuột mang nguyên bào thần kinh đệm C6 cho thấy sự tăng cường đáng kể 8 của ngoại vi khối u sau khi tiêm PHPG-DTPA-Gd với liều 0,04 mmol Gd/kg qua tĩnh mạch đuôi, và thời gian chụp mạch não chuột hiệu quả đến 2 giờ sau khi tiêm PHPG- DTPA-Gd. Sự phân hủy PHPG-DTPA-Gd bởi các enzym lysosome và thủy phân các liên kết peptit và este trong phức chất dẫn đến sự đào thải hoàn toàn các gốc Gd-DTPA ra khỏi cơ thể trong vòng 24 giờ qua đường thận [145]. Shi và đồng tác giả đã tổng hợp được phức chất của Gd3+ với poly (propylene imine) (ký hiệu Gd (PPI-MAL DS- DOTA (Gd)) bằng cách tạo phức giữa ion Gd3+ với tetraazacyclododecane axit tetraacetic (DOTA) và poly (propylene imine) (PPI) glycodendrimers (PPI) [134].
Kết quả nghiên cứu cho thấy R1 của PPI-MAL DS-DOTA (Gd) là 10,2 mM−1s −1, cao hơn 3,0 lần so với DOTA (Gd) (3,4 mM−1. Phức chất PPI-MAL DS-DOTA (Gd) thể hiện tính tương hợp tế bào và tương hợp tốt, có thể được chuyển hóa và đào thải ra khỏi cơ thể sau khi tiêm 48 giờ [64]. Một số hình ảnh MRI trên chuột ở động mạch chủ và động mạch thận ở thời điểm 5 phút trước khi tiêm (−5 phút) và ở 15, 30, 45, 60, 90 và 120 phút sau khi tiêm phức PPI-MAL DS-DOTA (Gd) ([Gd3 +] = 2 mg/mL−1 trong 0,2 mL nước muối qua tĩnh mạch đuôi [64]. 9 Tuy nhiên các nghiên cứu gần đây cho thấy ion Gd3+ dùng trong chất tương phản quang tồn dư trong cơ thể sẽ gây tác dụng xấu đến thận và não [37], do đó hướng nghiên cứu giảm thiểu tác dụng phụ của thuốc tương phản quang chứa phức chất của Gd3+ được thay thế bằng dạng nano Gd2O3 hoặc Gd(OH)3 vừa an toàn hơn cho cơ thể, vừa làm tăng mạnh tín hiệu hình ảnh trong kỹ thuật MRI [100].
Các nghiên cứu đã công bố cho thấy nano gadolini oxit (Gd2O3) là vật liệu thay thế lý tưởng cho các phức của Gd3+ trong kỹ thuật MRI bởi các đặc tính như: ổn định, tương thích sinh học, độc tính tế bào thấp, tăng thời gian hiệu lực tương phản quang và tăng chất lượng hình ảnh MRI v. Các nghiên cứu cho thấy hiệu quả chẩn đoán hình ảnh cũng như độc tính của vật liệu nano chứa gadolini sử dụng trong kỹ thuật MRI phụ thuộc vào kích thước hạt và chất hoạt động bề mặt. Hơn nữa, do kích thước hạt cũng như khối lượng của nano lớn hơn nhiều so với phức chất, vì vậy khả năng hòa tan trong dung môi nước kém hơn phức chất đồng thời khả năng keo tụ cao làm cho dung dịch keo kém ổn định hơn so với dung dịch phức chất. McDonald và cộng sự đã tổng hợp vật liệu nano Gd 2O3 với chất hoạt động bề mặt là dextran, dung dịch chứa vật liệu nano có độ ổn định cao trong thời gian dài [79].