MỞ ĐẦU Ngày nay những công trình nghiên cứu để chế tạo ra các loại thuốc chữa bệnh phục vụ chăm sóc sức khỏe của con người được đặc biệt ưu tiên và phát triển rất mạnh mẽ trên thế giới. Song song với việc nghiên cứu để xác định phối liệu cho nhân thuốc là nhiệm vụ nghiên cứu để lựa chọn ra vật liệu làm màng bao thích hợp đối với từng loại thuốc. Yêu cầu đặt ra đối với màng bao ứng dụng trong sản xuất thuốc viên cũng rất ngặt nghèo: ngoài yêu cầu về khả năng tương thích, phù hợp với thành phần cấu tạo của thuốc màng bao viên còn cần phải có độ thấm nước và thấm oxy thấp, nhiệt độ tạo màng thấp, độ bền xuyên thủng cao. Hiện nay, thuốc sản xuất trong nước đã có những bước tiến vượt bậc: chất lượng thuốc đã được nâng cao, chiếm khoảng 50% thị phần dược phẩm của Việt Nam.
Nhưng nhìn chung thuốc do Việt Nam sản xuất chưa thể cạnh tranh được với thuốc ngoại nhập. Việc thâm nhập ra thị trường nước ngoài, đặc biệt là các nước phát triển là hết sức khó khăn và hiện tại có thể nói là gần như chưa thể. Năng lực cạnh tranh yếu của thuốc Việt Nam có thể có nhiều nguyên nhân, nhưng nguyên nhân cơ bản là chất lượng thuốc chưa cao. Một trong những nguyên nhân dẫn đến chất lượng thuốc của Việt Nam chưa cao là do nguyên phụ liệu sản xuất trong nước cho ngành còn hạn chế, chất lượng thấp, thiếu ổn định.
Vì vậy, yêu cầu cấp bách đặt ra là cần nghiên cứu phát triển những sản phẩm hóa dược có tính đột phá về chất lượng. Xuất phát từ tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước, chúng tôi lựa chọn đề tài luận án "Nghiên cứu tổng hợp một số vinyl polyme ứng dụng làm tá dược" với 2 mục tiêu tổng hợp 3 loại copolyme đạt các chỉ tiêu chất lượng dược điển và ứng dụng bao phim cho viên nén paracetamol. Đối tượng và phạm vi nghiên cứu: - Nghiên cứu lựa chọn các yếu tố phù hợp để tổng hợp 3 loại copolyme: copolyme N-vinyl pyrrolidon-vinyl acetat (VP-VA), copolyme methacrylic acid- methyl methacrylat (MAA-MMA), copolyme methacrylic acid-ethyl acrylat (MAA-EA). - Xây dựng quy trình chế tạo 3 loại copolyme trên quy mô 2kg/mẻ.
- Đánh giá chất lượng sản phẩm theo tiêu chuẩn dược điển. - Thử nghiệm vai trò làm tá dược bao phim của các copolyme tổng hợp. Tính mới của luận án: - Nghiên cứu một cách hệ thống quá trình tổng hợp các copolyme để đưa ra các điều kiện tối ưu cho quá trình tổng hợp cũng như xác định các hằng số đồng trùng hợp của các đơn vị monome và tính chất sản phẩm thu được từ những điều kiện trên. - Xây dựng quy trình chế tạo và đánh giá tính chất các sản phẩm copolyme thu được từ quy mô pilot(2kg/mẻ) phù hợp với vai trò làm tá dược theo tiêu chuẩn Dược điển Anh 2007.
- Thử nghiệm vai trò làm tá dược bao phim trên viên nén paracetamol của các copolyme thu được từ dây truyền pilot cùng với việc so sánh với các tá dược cùng loại trên thị trường cho kết quả tương. TỔNG QUAN VẤN ĐỀ NGHIÊN CỨU 1. Tổng quan về tá dƣợc Tá dược là các chất phụ thêm vào dược phẩm nhằm làm thuận lợi cho quá trình sản xuất thuốc, tạo cho dược phẩm có khối lượng, màu sắc, mùi, vị thích hợp hoặc tiện dụng, dễ bảo quản, tăng độ ổn định của thuốc, giải phóng dược chất tại nơi mong muốn, phát huy tối đa tác dụng của dược chất, hạn chế tác dụng phụ và độc tính. Như vậy, tá dược có th ể có vai trò là chất độn, chất mang, dung môi hòa tan, chất điều chỉnh pH, tăng độ nhớt, chất nhũ hóa, chất chống oxi hóa, chất bảo quản [1,2].
Việc lựa chọn tá dược là một khâu quan trọng trong quá trình bào chế, vì theo quan điểm sinh dược học, tá dược ảnh hưởng trực tiếp đến sinh khả dụng (SKD) của các dạng thuốc bào chế. Tùy theo mục đích sử dụng trong quá trình bào chế sẽ lựa chọn các loại tá dược có chức năng khác nhau bao gồm [3,4]: - Điều chỉnh độ hòa tan và sinh khả dụng của dược chất - Nâng cao tính ổn định của dược chất trong công thức bào chế - Góp phần duy trì cấu tạo của các dược chất. - Là các tác nhân làm thay đổi áp suất thẩm thấu và pH. - Có vai trò như chất chống oxi hóa, tác nhân nhũ hóa, tác nhân liên kết - Chống lại sự kết khối hay phân rã của viên thuốc.
Các tá dược có thể nhận được từ các nguồn khác nhau (tự nhiên, động vật, thực vật, bán tổng hợp hay tổng hợp) sử dụng các công nghệ sản xuất khác nhau để đạt được các ứng dụng và chức năng mong muốn [3]. Các tá dược được phân loại 4 theo các dạng khác nhau dựa trên chức năng của chúng (chất pha loãng/chất độn, liên kết, phân rã, trơn trượt, bôi trơn…) thường thể hiện đầy đủ các đặc trưng sử dụng và tính năng kỹ thuật (tỷ trọng, phân bố kích thước hạt, diện tích bề mặt, hàm lượng nước…) dựa vào việc sử dụng chúng trong các công thức, quá trình sản xuất và dạng bào chế mong muốn. Các loại tá dược cùng một loại có thể có những vai trò khác nhau, bảng 1.1 [5] đưa ra định nghĩa và vai trò của các loại tá dược có trong công thức bào chế viên nén: Bảng 1. Định nghĩa và vai trò của các loại tá dược Vai trò tá dƣợc Định nghĩa Chất độn - pha Chất độn được thêm vào làm tăng khối lượng của sản phẩm.
loãng Ví dụ chất độn làm tăng kích thước của viên thuốc hay của nhộng, thuận tiện cho quá trình sản xuất và sử dụng. Chất liên kết Một số thành phần dược chất yêu cầu phải có chất liên kết trong quá trình tạo viên. Chất này cung cấp sự gia cường cần thiết cho liên kết trong suốt quá trình nén tạo viên. Chất liên kết thông thường hay sử dụng như: tinh bột, đường, cellulose hay các sản phẩm biến tính của cellulose (như cellulose vi tinh thể, hydroxypropyl cellulose) lactose, xylitol, sorbitol hay maltitol.
Chất liên kết có thể sử dụng dưới dạng khô hay dạng dung dịch Chất phân rã Thường được thêm vào với mục đích đảm bảo viên nén bị phá vỡ một phần khi tiếp xúc với môi trường chất lỏng Chất bôi trơn Chống lại sự hình thành dưới dạng cục của các thành phần 5 thuốc và hiện tượng dính của viên vào thiết bị sản xuất hay thiết bị vào nang. Chất bôi trơn làm giảm lực ma sát giữa chất rắn và thành thiết bị. Các loại khoáng thông dụng như talc hay silica và các muối sterat như magie stearat hay stearic acid thường được sử dụng nhiều nhất với vai trò là chất bôi trơn cho các công thức dạng viên hay nang cứng gelatin Chất trơn trượt Chất trơn trượt được sử dụng để thúc đẩy lưu lượng bột bằng việc giảm ma sát và sự liên kết giữa các hạt. Trong một số trường hợp, chất trơn trượt ở dạng dung dịch do một số vấn đề về việc thay đổi khối lượng trong quá trình nén và vào nang như là kết quả của việc cải thiện tính chảy của bột.
Nhìn chung, vật liệu có tính trơn trượt tốt thì có tính bôi trơn kém. Các tá dược đóng vai trò then chốt trong quá trình sản xuất, tính ổn định, an toàn và đặc tính của dạng bào chế. Bởi vậy, các tính chất quan trọng của tá dược có thể ảnh hưởng đến đặc tính của sản phẩm cần phải được đánh giá và kiểm soát để đảm bảo đặc tính sản phẩm là đồng nhất trong suốt quá trình sử dụng sản phẩm [6,7]. Ảnh hưởng của tá dược tới quá trình bào chế thuốc được trình bày trong bảng 1.
Ảnh hưởng của tá dược lên quá trình bào chế Thông số Ảnh hƣởng của các tá dƣợc dạng bào chế Tính ổn định Giảm thiểu quá trình hút ẩm trên bề mặt sản phẩm, qua đó bảo vệ dược chất không bị phân hủy bởi quá trình thủy phân. Khả năng gia - Diện tích bề mặt, năng lượng tự do bề mặt, khuyết tật của công tinh thể và khả năng biến dạng ảnh hưởng đến khả năng nén đối với thiết bị tạo viên tốc độ cao thông qua việc giảm quá trình dừng nén - Sự phân bố kích thước hạt và hình dạng ảnh hưởng đến các tính chất chảy, hiệu quả với quá trình trộn khô. - Khả năng nén, khả năng chảy và khả năng pha loãng ảnh hưởng tới sự lựa chọn của quá trình nén trực tiếp trong sản xuất. Đặc tính Các tính chất kết dính, năng lượng bề mặt tự do và khả năng giữ nước ảnh hưởng tới khả năng rã và hòa tan Nhìn chung, tá dược có một số yêu cầu đặc biệt cụ thể như [8]: - Không tương tác với thuốc - Ổn định trong quá trình bảo quản - Trơ về mặt dược lý - Chi phí thấp, khả thi 7 1.
Các polyme dùng trong tá dƣợc 1. Các polyme tự nhiên Việc sử dụng các polyme tự nhiên cho ứng dụng dược phẩm rất được quan tâm vì chúng có hiện quả kinh tế, có sẵn, không độc, có khả năng thay đổi hóa học, khả năng phân hủy sinh học và với một số ít còn có khả năng tương thích sinh học. Các polyme tự nhiên có khả năng tái sinh và nếu được trồng và thu hoạch một cách bền vững, chúng có thể đáp ứng một nguồn cung cấp thường xuyên cho nguồn nguyên liệu đầu vào. Tuy nhiên, các hợp chất có nguồn gốc tự nhiên cũng đặt ra những thách thức như lượng hoạt chất chiết tách và tổng hợp là rất nhỏ và có cấu trúc phức tạp, các thành phần có thể khác nhau tùy theo vị trí địa lý của cây trồng và những thay đổi khác nhau theo mùa.
Điều này có thể làm cho quá trình tách các hoạt chất là chậm và quá trình tinh chế trở lên phức tạp và khó khăn hơn [9,10]. Trong tá dược, các chất này có vai trò khác nhau như chất kết dính, chất tương hợp hoặc các chất điều chỉnh quá trình nhả thuốc, các dạng màng phủ, chất làm đặc hoặc các chất làm tăng độ nhớt, ổn định, các chất phân hủy, các chất hòa tan, các chất nhũ hóa, chất tạo gel và các chất kết dính sinh học. Các polyme sử dụng phổ biến trong các ứng dụng tá dược như cellulose, hemicellulose, inulin, tinh bột. Cellulose và các dẫn xuất Cellulose là một thành phần cấu trúc cơ bản của các thành tế bào trong thực vật và sẵn có nhất trong tự nhiên.
Các polysaccharit tuyến tính, không phân nhánh, bao gồm các đơn vị β-1.4-glucose và nhiều phân tử cellulose hình song song hình thành các vi sợi tinh thể chống lại sự tương tác của các enzym [12].
