2 6 bromo 9 ethyl 9h carbazol 3yl methylene hydrazinecarbothioamide khảo sát khả năng tạo phức với cuii và znii và định hướng sử dụng làm thuốc thử trong phân tích trắc quan

Khảo sát khả năng tạo phức của 2 6 bromo 9 ethyl 9h carbazol 3yl methylene hydrazinecarbothioamide với CuII và ZnII trong phân tích trắc quan.

• Tác giả: Phạm Thị Thu Trang
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Văn Bời
• Trường học: Trường Đại Học Công Nghiệp Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Kỹ Thuật Hóa Học
• Đề tài: Tổng Hợp 2-((6-Bromo-9-Ethyl-9H-Carbazol-3yl)Methylene)Hydrazinecarbothioamide, Khảo Sát Khả Năng Tạo Phức Với Cu(II), Zn(II) Và Định Hướng Sử Dụng Làm Thuốc Thử Trong Phân Tích Trắc Quang
• Loại tài liệu: Luận Văn Thạc Sĩ
• Năm xuất bản: 2019
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Tóm tắt

I. Tổng quan về Nghiên cứu tổng hợp 2 6 bromo 9 ethyl 9H carbazol 3yl methylene hydrazinecarbothioamide

Nghiên cứu tổng hợp hợp chất 2-((6-bromo-9-ethyl-9H-carbazol-3yl)methylene)hydrazinecarbothioamide (Caz-TSC) đã thu hút sự chú ý của nhiều nhà khoa học trong lĩnh vực hóa học vô cơ. Hợp chất này không chỉ có cấu trúc độc đáo mà còn có khả năng tạo phức với các ion kim loại như Cu(II) và Zn(II). Việc tổng hợp và khảo sát khả năng tạo phức của Caz-TSC với các ion kim loại này có thể mở ra hướng đi mới trong việc phát triển các thuốc thử phân tích trắc quang.

1.1. Lịch sử nghiên cứu về thiosemicarbazone

Thiosemicarbazone là một nhóm hợp chất hữu cơ có nhiều ứng dụng trong hóa học và y học. Nghiên cứu về thiosemicarbazone đã bắt đầu từ những năm 1950 và đã có nhiều công trình nghiên cứu chứng minh khả năng tạo phức của chúng với các ion kim loại. Các nghiên cứu này đã chỉ ra rằng thiosemicarbazone có thể được sử dụng làm thuốc thử trong phân tích ion kim loại.

1.2. Đặc điểm của hợp chất carbazole

Carbazole là một hợp chất hữu cơ có cấu trúc phức tạp, được biết đến với tính chất hóa học đặc biệt. Hợp chất này có khả năng tham gia vào nhiều phản ứng hóa học khác nhau, từ đó tạo ra các dẫn xuất có giá trị trong nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn. Việc nghiên cứu carbazole và các dẫn xuất của nó, như Caz-TSC, là rất quan trọng trong việc phát triển các hợp chất mới.

II. Thách thức trong việc khảo sát khả năng tạo phức của Caz TSC với Cu II và Zn II

Khảo sát khả năng tạo phức của Caz-TSC với các ion kim loại như Cu(II) và Zn(II) gặp phải nhiều thách thức. Một trong những vấn đề chính là xác định điều kiện tối ưu cho phản ứng tạo phức. Các yếu tố như pH, nồng độ của ligand và ion kim loại, cũng như thời gian phản ứng đều ảnh hưởng đến khả năng tạo phức. Do đó, việc nghiên cứu và tối ưu hóa các điều kiện này là rất cần thiết.

2.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng tạo phức

Nghiên cứu đã chỉ ra rằng pH là một yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến khả năng tạo phức của Caz-TSC với Cu(II) và Zn(II). Thay đổi pH có thể làm thay đổi trạng thái ion của kim loại, từ đó ảnh hưởng đến khả năng kết hợp với ligand. Ngoài ra, nồng độ của ligand và ion kim loại cũng cần được điều chỉnh để đạt được hiệu suất tối ưu.

2.2. Phương pháp khảo sát khả năng tạo phức

Phương pháp quang phổ UV-Vis là một trong những công cụ hữu ích để khảo sát khả năng tạo phức. Phương pháp này cho phép theo dõi sự thay đổi trong quang phổ hấp thụ của dung dịch khi có sự tham gia của ion kim loại. Qua đó, có thể xác định được các thông số quan trọng như bước sóng tối ưu và độ bền của phức chất.

III. Phương pháp tổng hợp phức chất của Caz TSC với Cu II và Zn II

Phương pháp tổng hợp phức chất của Caz-TSC với Cu(II) và Zn(II) được thực hiện qua nhiều bước. Quá trình này bao gồm việc tổng hợp các hợp chất trung gian và sau đó tiến hành phản ứng với ion kim loại. Các phương pháp phân tích hóa lý như FT-IR, NMR và HR-MS được sử dụng để xác định cấu trúc của các phức chất thu được.

3.1. Quy trình tổng hợp phức chất Cu Caz TSC

Quy trình tổng hợp phức chất Cu-Caz-TSC bao gồm nhiều bước, bắt đầu từ việc tổng hợp Caz-TSC từ carbazole. Sau đó, Caz-TSC được cho phản ứng với ion Cu(II) trong điều kiện tối ưu để tạo ra phức chất. Các bước này cần được thực hiện cẩn thận để đảm bảo thu được sản phẩm với độ tinh khiết cao.

3.2. Quy trình tổng hợp phức chất Zn Caz TSC

Tương tự như phức chất Cu, phức chất Zn-Caz-TSC cũng được tổng hợp qua các bước phản ứng với ion Zn(II). Việc điều chỉnh các điều kiện phản ứng như nhiệt độ và thời gian là rất quan trọng để đạt được hiệu suất tối ưu. Các sản phẩm thu được sẽ được phân tích để xác định cấu trúc và tính chất hóa học.

IV. Kết quả nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn của phức chất

Kết quả nghiên cứu cho thấy phức chất Cu-Caz-TSC và Zn-Caz-TSC có khả năng tạo phức tốt với các ion kim loại. Các phức chất này có thể được ứng dụng trong phân tích trắc quang, giúp phát hiện và định lượng các ion kim loại trong mẫu. Điều này mở ra hướng đi mới trong việc phát triển các thuốc thử phân tích hiệu quả.

4.1. Tính chất hóa học của phức chất

Các phức chất Cu-Caz-TSC và Zn-Caz-TSC được phân tích bằng các phương pháp hóa lý như FT-IR và NMR. Kết quả cho thấy các phức chất này có cấu trúc ổn định và khả năng tạo phức tốt với ion kim loại. Điều này chứng tỏ rằng Caz-TSC là một ligand tiềm năng trong hóa học vô cơ.

4.2. Ứng dụng trong phân tích trắc quang

Phức chất Cu-Caz-TSC và Zn-Caz-TSC có thể được sử dụng làm thuốc thử trong phân tích trắc quang. Việc sử dụng các phức chất này giúp nâng cao độ nhạy và độ chính xác trong việc phát hiện các ion kim loại trong mẫu. Điều này có ý nghĩa quan trọng trong các lĩnh vực như môi trường và y tế.

V. Kết luận và triển vọng nghiên cứu trong tương lai

Nghiên cứu về khả năng tạo phức của Caz-TSC với Cu(II) và Zn(II) đã mở ra nhiều hướng đi mới trong lĩnh vực hóa học vô cơ. Các phức chất thu được không chỉ có tính chất hóa học đặc biệt mà còn có tiềm năng ứng dụng cao trong phân tích. Trong tương lai, cần tiếp tục nghiên cứu để tối ưu hóa quy trình tổng hợp và mở rộng ứng dụng của các phức chất này.

5.1. Hướng nghiên cứu tiếp theo

Các nghiên cứu tiếp theo có thể tập trung vào việc khảo sát khả năng tạo phức của Caz-TSC với các ion kim loại khác. Điều này sẽ giúp mở rộng hiểu biết về tính chất hóa học của Caz-TSC và các ứng dụng tiềm năng của nó trong hóa học vô cơ.

5.2. Ứng dụng trong lĩnh vực y tế

Phức chất Cu-Caz-TSC và Zn-Caz-TSC có thể được nghiên cứu thêm về khả năng hoạt tính sinh học. Việc xác định hoạt tính kháng khuẩn hoặc kháng ung thư của các phức chất này có thể mở ra hướng đi mới trong phát triển thuốc điều trị.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Trong bối cảnh hiện nay, việc kiểm soát hàm lượng ion kim loại trong thực phẩm, nước uống, dược phẩm và các sản phẩm hóa mỹ phẩm ngày càng trở nên cấp thiết do ảnh hưởng tiêu cực của các ion kim loại dư thừa đến sức khỏe con người, gây ra các bệnh lý như rụng tóc, thiếu máu, dị tật bẩm sinh, suy thận, gan và ung thư. Nguồn gốc các ion kim loại này chủ yếu từ dư lượng thuốc bảo vệ thực vật trong nông nghiệp và chất thải công nghiệp như mạ, hàn, chế tạo pin, nhuộm màu, sơn thấm vào môi trường đất và nước ngầm. Do đó, việc phát triển các phương pháp phân tích định lượng ion kim loại chính xác, nhạy và chọn lọc là rất quan trọng.

Phương pháp quang phổ UV-Vis được sử dụng phổ biến trong phân tích ion kim loại nhờ tính đơn giản, chi phí thấp và khả năng định lượng dựa trên sự tạo phức màu giữa thuốc thử hữu cơ và ion kim loại. Trong đó, các dẫn xuất thiosemicarbazone nổi bật với khả năng tạo phức tốt nhờ chứa nguyên tử lưu huỳnh và nitơ, đồng thời có hoạt tính sinh học đa dạng như kháng khuẩn, kháng nấm, kháng HIV và kháng ung thư. Các phức chất của thiosemicarbazone với ion kim loại chuyển tiếp không chỉ tăng cường hoạt tính sinh học mà còn được ứng dụng trong xúc tác và cảm biến hóa học.

Luận văn tập trung tổng hợp hợp chất 2-((6-bromo-9-ethyl-9H-carbazol-3yl)methylene)hydrazinecarbothioamide (Caz-TSC) từ nguyên liệu carbazole qua 5 bước phản ứng chính, đồng thời tổng hợp và khảo sát khả năng tạo phức với ion Cu(II) và Zn(II). Mục tiêu nghiên cứu nhằm xác định cấu trúc các hợp chất trung gian và phức chất mới bằng các phương pháp phân tích hóa lý hiện đại như FT-IR, NMR, DEPT, HR-MS, HSQC, HMBC và EDX, cũng như khảo sát điều kiện ảnh hưởng đến khả năng tạo phức bằng phổ UV-Vis. Nghiên cứu được thực hiện tại Trường Đại học Công nghiệp Thành phố Hồ Chí Minh trong giai đoạn 2018-2019, góp phần phát triển thuốc thử hữu cơ có độ nhạy và chọn lọc cao phục vụ phân tích trắc quang ion kim loại chuyển tiếp.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Luận văn dựa trên hai nền tảng lý thuyết chính: hóa học phối tử và phương pháp hóa lượng tử.

1. Hóa học phối tử và tạo phức: Thiosemicarbazone là hợp chất có cấu trúc chung R1R2C=N-NH-CS-NH2, có khả năng tạo phức với các ion kim loại chuyển tiếp nhờ nguyên tử nitơ và lưu huỳnh. Các phức chất này có tính ổn định cao và có thể được sử dụng làm thuốc thử trong phân tích quang phổ UV-Vis nhờ sự thay đổi hấp thụ ánh sáng khi tạo phức. Khái niệm về công thức phức, tỉ lệ phối tử và ion kim loại, cũng như ảnh hưởng của pH, nồng độ và thời gian phản ứng được áp dụng để tối ưu hóa điều kiện tạo phức.

2. Phương pháp hóa lượng tử và cơ học phân tử: Phương pháp cơ học phân tử (MM) và cơ học lượng tử (QM) được sử dụng để tối ưu hóa cấu trúc phân tử và tính toán năng lượng tương đối của các hợp chất trung gian và phức chất. Phương pháp bán thực nghiệm NDDO phiên bản PM7 trên phần mềm MOPAC2016 được áp dụng nhằm cân bằng giữa độ chính xác và hiệu quả tính toán. Các phép phân tích phổ như FT-IR, NMR (1H, 13C, DEPT, HSQC, HMBC) và HR-MS hỗ trợ xác định cấu trúc và liên kết hóa học của các hợp chất.

Các khái niệm chính bao gồm: phối tử (ligand), phức chất (complex), phổ hấp thụ UV-Vis, phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR), phổ khối phân giải cao (HR-MS), và các kỹ thuật phân tích phổ hai chiều (HSQC, HMBC).

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu chính là các hợp chất được tổng hợp trong phòng thí nghiệm của Trường Đại học Công nghiệp Thành phố Hồ Chí Minh. Quy trình nghiên cứu gồm:

• Tổng hợp hợp chất trung gian và dẫn xuất thiosemicarbazone (Caz-TSC): Qua 5 bước phản ứng gồm ethyl hóa carbazole, carbonyl hóa, brom hóa, phản ứng cộng nucleophile với thiosemicarbazide và tạo phức với ion Cu(II), Zn(II).

• Phân tích cấu trúc: Sử dụng các kỹ thuật FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT, HR-MS, HSQC, HMBC và EDX để xác định cấu trúc các hợp chất trung gian và phức chất.

• Khảo sát khả năng tạo phức: Phương pháp phổ UV-Vis được dùng để xác định bước sóng tối ưu, ảnh hưởng của pH, tỉ lệ nồng độ ligand và ion kim loại, thời gian bền màu phức, cũng như xác định công thức phức bằng phương pháp Job và mole ratio.

• Thử nghiệm hoạt tính sinh học: Đánh giá hoạt tính kháng ung thư in vitro trên các dòng tế bào MCF-7 (ung thư vú), Hep-G2 (ung thư gan) và NCI H460 (ung thư phổi).

Cỡ mẫu nghiên cứu bao gồm các hợp chất tổng hợp được trong phòng thí nghiệm với số lượng đủ để thực hiện các phân tích phổ và thử nghiệm sinh học. Phương pháp chọn mẫu là tổng hợp có kiểm soát theo quy trình phản ứng hóa học chuẩn. Phân tích dữ liệu được thực hiện bằng phần mềm chuyên dụng cho phổ học và thống kê mô tả.

Timeline nghiên cứu kéo dài từ tháng 2/2018 đến tháng 12/2018, bao gồm các giai đoạn tổng hợp, phân tích cấu trúc, khảo sát tạo phức và thử nghiệm sinh học.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Tổng hợp thành công hợp chất Caz-TSC và phức chất Cu-Caz-TSC (5), Zn-Caz-TSC (6): Qua 5 bước phản ứng, hợp chất 2-((6-bromo-9-ethyl-9H-carbazol-3yl)methylene)hydrazinecarbothioamide được tổng hợp với hiệu suất phản ứng đạt khoảng 70-85% cho từng bước. Phức chất Cu(II) và Zn(II) được tạo thành với hiệu suất lần lượt là 78% và 75%.

2. Xác định cấu trúc chính xác bằng các phương pháp phân tích hóa lý: Phổ FT-IR cho thấy sự xuất hiện các nhóm chức đặc trưng như C=N, N-H, C=S. Phổ NMR 1H và 13C cùng DEPT xác nhận cấu trúc các hợp chất trung gian và phức chất. Phổ HSQC và HMBC giúp xác định liên kết hai chiều giữa các nguyên tử, kết hợp với phổ trao đổi proton N-H với D2O và phổ HR-MS cho thấy khối lượng phân tử phù hợp với cấu trúc dự kiến.

3. Khảo sát điều kiện tạo phức bằng phổ UV-Vis: Bước sóng hấp thụ tối ưu của phức Cu(II) là 370 nm, phức Zn(II) là 380 nm. Thời gian bền màu phức Cu(II) duy trì ổn định trong khoảng 90 phút, phức Zn(II) bền trong khoảng 80 phút. Ảnh hưởng của pH cho thấy pH tối ưu tạo phức Cu(II) là 5,0 và Zn(II) là 6,0. Tỉ lệ mol ligand/ion kim loại tối ưu là 2:1 cho Cu(II) và 1:1 cho Zn(II) theo phương pháp Job và mole ratio.

4. Hoạt tính sinh học kháng ung thư thấp: Hợp chất trung gian (4) và phức Cu(II) (5) được thử nghiệm trên các dòng tế bào ung thư MCF-7, Hep-G2 và NCI H460 cho thấy hoạt tính ức chế tế bào thấp với giá trị IC50 vượt quá 50 µM, cho thấy cần cải tiến cấu trúc để tăng hiệu quả sinh học.

Thảo luận kết quả

Kết quả tổng hợp và phân tích cấu trúc cho thấy quy trình 5 bước tổng hợp dẫn xuất thiosemicarbazone từ carbazole là hiệu quả và ổn định, phù hợp với các nghiên cứu trước đây về tổng hợp các dẫn xuất thiosemicarbazone có khả năng tạo phức với ion kim loại chuyển tiếp. Việc sử dụng các kỹ thuật phổ hiện đại như HSQC, HMBC và HR-MS giúp xác định cấu trúc phức tạp của phức chất một cách chính xác, hỗ trợ cho việc nghiên cứu cấu trúc-đặc tính.

Khảo sát điều kiện tạo phức UV-Vis cho thấy phức Cu(II) và Zn(II) có bước sóng hấp thụ tối ưu và thời gian bền màu phù hợp để ứng dụng làm thuốc thử trong phân tích trắc quang. Ảnh hưởng của pH và tỉ lệ mol ligand/ion kim loại phù hợp với các nghiên cứu tương tự trong nước và quốc tế, khẳng định tính chọn lọc và nhạy của thuốc thử.

Hoạt tính sinh học kháng ung thư thấp của hợp chất và phức chất có thể do cấu trúc chưa tối ưu hoặc khả năng thâm nhập tế bào hạn chế. So sánh với các phức thiosemicarbazone khác có hoạt tính cao hơn, nghiên cứu này mở ra hướng phát triển các dẫn xuất mới với cấu trúc cải tiến để tăng cường hiệu quả sinh học.

Dữ liệu có thể được trình bày qua các biểu đồ phổ UV-Vis thể hiện sự thay đổi hấp thụ theo pH và tỉ lệ mol, bảng tổng hợp hiệu suất phản ứng và phân tích phổ, cũng như bảng kết quả thử nghiệm hoạt tính sinh học IC50 trên các dòng tế bào.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Phát triển các dẫn xuất thiosemicarbazone mới: Tiến hành biến đổi cấu trúc hóa học của Caz-TSC để tăng cường khả năng tạo phức và hoạt tính sinh học, tập trung vào nhóm chức có khả năng tương tác mạnh hơn với ion kim loại và tế bào ung thư. Thời gian thực hiện 1-2 năm, chủ thể thực hiện là nhóm nghiên cứu hóa hữu cơ và dược lý.

2. Tối ưu hóa điều kiện tạo phức và phân tích trắc quang: Nghiên cứu sâu hơn về ảnh hưởng của các yếu tố môi trường như dung môi, nhiệt độ, pH và tỉ lệ mol để nâng cao độ nhạy và chọn lọc của thuốc thử trong phân tích ion kim loại. Thời gian 6-12 tháng, do phòng thí nghiệm phân tích thực hiện.

3. Mở rộng thử nghiệm hoạt tính sinh học: Thử nghiệm trên nhiều dòng tế bào ung thư khác nhau và khảo sát cơ chế tác động của phức chất, đồng thời đánh giá độc tính trên tế bào bình thường để xác định tiềm năng ứng dụng dược phẩm. Thời gian 1 năm, phối hợp với phòng thí nghiệm sinh học phân tử.

4. Ứng dụng phức chất làm thuốc thử trong phân tích môi trường và dược phẩm: Triển khai thử nghiệm thực tế tại các phòng thí nghiệm phân tích môi trường và dược phẩm để đánh giá hiệu quả và độ tin cậy của thuốc thử trong việc phát hiện ion Cu(II) và Zn(II). Thời gian 6 tháng, phối hợp với các đơn vị phân tích.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Nhà nghiên cứu hóa học hữu cơ và hóa lượng tử: Luận văn cung cấp quy trình tổng hợp và phân tích cấu trúc các dẫn xuất thiosemicarbazone và phức chất kim loại, hỗ trợ phát triển các hợp chất mới trong lĩnh vực hóa học phối tử.

2. Chuyên gia phân tích hóa học và môi trường: Thông tin về khả năng tạo phức và điều kiện phân tích UV-Vis giúp cải tiến phương pháp xác định ion kim loại trong mẫu môi trường và thực phẩm.

3. Nhà nghiên cứu dược học và sinh học phân tử: Kết quả thử nghiệm hoạt tính sinh học và cấu trúc phức chất cung cấp dữ liệu tham khảo cho nghiên cứu phát triển thuốc chống ung thư và kháng khuẩn dựa trên phức kim loại.

4. Sinh viên và học viên cao học ngành Kỹ thuật Hóa học, Hóa dược: Luận văn là tài liệu tham khảo quý giá về quy trình tổng hợp, phân tích phổ và ứng dụng thuốc thử hữu cơ trong phân tích trắc quang và nghiên cứu sinh học.

Câu hỏi thường gặp

1. Phức chất Cu(II) và Zn(II) được tổng hợp như thế nào?
   Phức chất được tổng hợp qua phản ứng phối hợp giữa dẫn xuất thiosemicarbazone Caz-TSC với ion Cu(II) hoặc Zn(II) trong dung môi thích hợp, với tỉ lệ mol ligand và ion kim loại tối ưu lần lượt là 2:1 và 1:1, dưới điều kiện pH và nhiệt độ kiểm soát.

2. Phương pháp nào được sử dụng để xác định cấu trúc phức chất?
   Cấu trúc được xác định bằng các kỹ thuật phổ hóa lý hiện đại như FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT, phổ hai chiều HSQC, HMBC, phổ trao đổi proton với D2O và phổ khối phân giải cao HR-MS, giúp xác định liên kết và cấu trúc phân tử chính xác.

3. Điều kiện tối ưu để tạo phức chất trong phân tích UV-Vis là gì?
   Bước sóng hấp thụ tối ưu của phức Cu(II) là 370 nm, Zn(II) là 380 nm; pH tối ưu tạo phức Cu(II) là 5,0 và Zn(II) là 6,0; thời gian bền màu phức khoảng 80-90 phút; tỉ lệ mol ligand/ion kim loại phù hợp giúp đạt độ nhạy cao trong phân tích.

4. Hoạt tính sinh học của các hợp chất này như thế nào?
   Hợp chất trung gian và phức chất có hoạt tính kháng ung thư thấp trên các dòng tế bào MCF-7, Hep-G2 và NCI H460 với giá trị IC50 lớn hơn 50 µM, cho thấy cần cải tiến cấu trúc để nâng cao hiệu quả sinh học.

5. Luận văn có thể ứng dụng trong lĩnh vực nào?
   Nghiên cứu có thể ứng dụng trong phát triển thuốc thử hữu cơ cho phân tích trắc quang ion kim loại, nghiên cứu cấu trúc-đặc tính của phức kim loại, cũng như mở rộng sang lĩnh vực dược phẩm và sinh học phân tử để phát triển thuốc chống ung thư và kháng khuẩn.

Kết luận

• Đã tổng hợp thành công hợp chất 2-((6-bromo-9-ethyl-9H-carbazol-3yl)methylene)hydrazinecarbothioamide và phức chất Cu(II), Zn(II) với hiệu suất cao qua 5 bước phản ứng.
• Xác định cấu trúc các hợp chất trung gian và phức chất bằng các phương pháp phân tích hóa lý hiện đại, đảm bảo độ chính xác và tin cậy.
• Khảo sát điều kiện tạo phức UV-Vis cho thấy bước sóng hấp thụ tối ưu, pH và tỉ lệ mol ligand/ion kim loại phù hợp để ứng dụng làm thuốc thử phân tích trắc quang.
• Hoạt tính sinh học kháng ung thư của hợp chất và phức chất còn thấp, cần nghiên cứu cải tiến cấu trúc để nâng cao hiệu quả.
• Đề xuất phát triển các dẫn xuất mới, tối ưu hóa điều kiện tạo phức và mở rộng thử nghiệm sinh học trong giai đoạn tiếp theo nhằm ứng dụng rộng rãi trong phân tích và dược phẩm.

Luận văn mở ra hướng nghiên cứu mới trong lĩnh vực tổng hợp và ứng dụng dẫn xuất thiosemicarbazone làm thuốc thử phân tích ion kim loại chuyển tiếp, đồng thời cung cấp cơ sở cho phát triển các phức chất có hoạt tính sinh học cao hơn. Các nhà nghiên cứu và chuyên gia phân tích được khuyến khích tiếp tục khai thác và phát triển các kết quả này trong tương lai.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Đặt vấn đề Thực phẩm, nước uống, dược phẩm, hóa mỹ phẩm, nước sinh hoạt là những sản phẩm không thể thiếu đối với cuộc sống hàng ngày và vi lượng các ion kim loại là rất cần thiết cho các cơ thể sống và con người. Nhưng một hàm lượng lớn các ion kim loại thì sẽ ảnh hưởng đến chất lượng của sản phẩm, sức khỏe của con người gây ra nhiều bệnh chứng như: rụng tóc, thiếu máu, dị tật, suy thận, gan và ung thư. Nguồn gốc của các ion kim loại là do dư lượng trong thuốc bảo vệ thực vật trong nông nghiệp, và chất thải của sản xuất công nghiệp: mạ, hàn, chế tao pin, màu nhuộm, sơn, đã phát tán vào trong môi trường đất canh tác và nước ngầm [1]. Do đó, sự kiểm tra và phân tích định lượng các ion kim loại là yếu tố quan trọng.

Hiện nay, có nhiều phương pháp để xác định các ion kim loại khác nhau như: chuẩn độ comlexon, điện hóa, các phương pháp quang phổ (ICP-OES, huỳnh quang, UV- Vis). Trong các phương pháp hấp thu quang phổ thì UV-Vis là phương pháp phổ biến, đơn giản, rẻ tiền, thuận tiện dựa trên sự tạo phức màu giữa thuốc thử hữu cơ với các ion kim loại cần phân tích. Trong những năm đầu thập niên 60 các dẫn xuất thiosemicarbazone đã được nghiên cứu [2], chúng có hoạt tính sinh học đa dạng như: kháng khuẩn, kháng nấm [3], kháng HIV [4], kháng tế bào ung thư [5], kháng oxy hóa [6]. Các dẫn xuất thiosemicarbazone có chứa dị tố lưu huỳnh, nitơ có khả năng tạo phức tốt với ion kim loại chuyển tiếp, chúng được nghiên cứu từ rất sớm và được ứng dụng làm thuốc thử [7].

Phức chất của chúng cũng làm tăng hoạt tính sinh học [8] và ứng dụng trong lĩnh vực như: xúc tác [9], xác định anion trong trong tế bào [10]. Đặc biệt, các hoạt tính sinh học phức ion kim loại chuyển tiếp với dẫn xuất thiosemicarbazone cần phát triển thêm các phức chất có hoạt tính sinh học cao. Bên cạnh đó, cũng nghiên cứu thêm nhiều thuốc thử có độ nhạy và độ chọn lọc cao với ion kim loại chuyển tiếp từ dẫn xuất thiosemicarbazone. 1 Trong bài luận văn này, chúng tôi tiến hành tổng hợp dẫn xuất thiosemicarbazone, từ carbazole và tiến hành tổng hợp phức chất, khảo sát các yếu tố tạo phức với ion kim Cu2+, Zn2+.

Mục tiêu đề tài Mục tiêu cơ bản của đề tài là tổng hợp, xác định cấu trúc các hợp chất bằng các phương pháp phân tích hóa lý hiện đại, dẫn xuất thiosemicarbazone và phức chất của chúng với ion kim loại Cu2+, Zn2+ từ chất ban đầu là carbazole và khảo sát khả năng tạo phức. Đây là lĩnh vực mới mẻ, thú vị, thu hút nhiều nhà khoa học không chỉ ở Việt Nam mà trên thế giới tìm hiểu và khám phá các dẫn xuất thiosemicarbazone mới có khả năng tạo phức với các ion kim loại khác nhau để có thể ứng dụng trong các lĩnh vực khác nhau. Đối tượng và phạm vi nghiên cứu 3.1 Đối tượng nghiên cứu - 2-((6-bromo-9-ethyl-9H-carbazol-3yl)methylene) hydrazinecarbothioamide dựa trên nguyên liệu đầu carbazole (Caz – TSC). - Phức chất Cu2+, Zn2+ với 2-((6-bromo-9-ethyl-9H-carbazol-3yl)methylene) hydrazinecarbothioamide.2 Phạm vi nghiên cứu Nghiên cứu 2-((6-bromo-9-ethyl-9H-carbazol-3yl)methylene) hydrazinecarbothioamide (Caz – TSC), tổng hợp phức chất và khảo sát khả năng tạo phức với ion kim loại Cu2+, Zn2+.

Cách tiếp cận và phương pháp nghiên cứu Tổng hợp dẫn xuất 2-((6-bromo-9-ethyl-9H-carbazol-3yl)methylene) hydrazinecarbothioamide dựa trên nguyên liệu đầu carbazole và phức chất ion kim loại Cu2+, Zn2+ trải qua 4 bước chính: 2 - Ethyl hóa carbazole (N-alkyl hóa) – phản ứng thế nucleophile của Ethyl brom trên carbazole. - Carbonyl hóa ethylcarbazole (Carbonyl hóa dị vòng thơm) – phản ứng Vilsmeier. - Brom hóa ethyl carbazole carbonyl – phản ứng thế thân điện tử vào dị vòng thơm. - Phản ứng cộng nucleophile của thiosemicarbazide với hợp chất (3) hình thành dẫn xuất thiosemicarbazone.

- Tổng hợp phức chất của Cu2+, Zn2+ với 2-((6-bromo-9-ethyl-9H-carbazol-3 yl) methylene) hydrazinecarbothioamide. - Khảo sát khả năng tạo phức của 2-((6-bromo-9-ethyl-9H-carbazol-3 yl) methylene) hydrazinecarbothioamide với Cu2+, Zn2+. Ý nghĩa của đề tài Theo những kết quả nghiên cứu trước đây, dẫn xuất của thiosemicarbazone được ứng dụng làm thuốc thử hữu cơ và phức chất với các ion kim loại được thử nghiệm các hoạt tính sinh học. Do đó, dẫn xuất thiosemicarbazone đã được nhiều nhà nghiên cứu sử dụng.

Từ các ứng dụng trong phân tích và dược phẩm của các dẫn xuất thiosemicarbazone và phức chất, chúng tôi đã tiến hành chọn đề tài ‘‘Tổng hợp 2-((6-bromo-9-ethyl- 9H-carbazol- 3yl) methylene) hydrazinecarbothioamide, khảo sát khả năng tạo phức với Cu(II), Zn(II) và định hướng sử dụng làm thuốc thử trong phân tích trắc quang’’. 4 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN Thiosemicarbazone Lịch sử Thiosemicarbazone 1.1 Thiosemicarbazide Thiosemicarbazide hoặc 1-amino-2-thiourea (H2N-NH-CS-NH2) là một hợp chất hữu cơ có tinh thể màu trắng, không mùi, rất dễ hòa tan trong nước, ethanol gần với semicarbazide. Thiosemicarbazide tổng hợp bằng cách phản ứng potassium thiocyanate (KNCS) với hydrazin hydrochloride ClH2N-NH2Cl. Thiosemicarbazide được sử dụng nhiều cho phản ứng tổng hợp các sản phẩm với các ứng dụng như: thuốc diệt nấm, kháng khuẩn và kháng virus.

Ngoài ra, còn được dùng tổng hợp nhiều loại dị vòng lớn, chẳng hạn như 1, 2, 4 triazoles. Cũng được sử dụng làm thuốc thử cho ketone, chế biến kim loại (xử lý bề mặt) và trong nhiếp ảnh.2 Thiosemicarbazone Thiosemicarbazone là một nhóm các hợp chất có cấu trúc chung R1R2C = N-NH- CS-NH2. Các dẫn xuất thiosemicarbazone có thể được tổng hợp bằng cách ngưng tụ thiosemicarbazide với aldehyde hoặc ketone [11]. Bên cạnh đó, các biến thể trên nguyên tử lưu huỳnh, nitơ hình thành các dẫn xuất mới [12].1 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất thiosemicarbazone tổng quát Vào những 1950, các nghiên cứu đầu tiên về dẫn xuất thiosemicarbazones với ứng dụng trong dược phẩm như: thuốc chống bệnh phong và lao [13].

Sau đó, các hoạt tính kháng virus và kháng ung thư [5], cũng như sự tham gia điều trị bệnh đậu mùa [14] cũng được nghiên cứu. Các nhà khoa học đã tập trung nghiên cứu các hoạt tính 5 sinh học và thiosemicarbazone ngày càng được quan tâm bởi vì nhiều thuộc tính có liên quan đến nhiều lĩnh vực như: ức chế ăn mòn cho hợp kim, kim loại, tách kim loại, trong đo quang phổ, floromet, quang phổ hấp thụ nguyên tử và cảm biến hóa học [15], hóa học đại phân tử [16], tác dụng dược lý như thuốc kháng ung thư, diệt nấm, diệt khuẩn và kháng virus. Các dẫn xuất thiosemicarbazone có chứa nguyên tử N, S nên có khả năng tạo phức với các cation kim loại chuyển tiếp, chúng có hoạt tính sinh học tốt hơn so với các phối tử và được ứng dụng nhiều như thuốc thử hữu cơ có thể định lượng và định tính tốt [17]. Một số nghiên dẫn xuất thiosemicarbazone ứng dụng thuốc thử xác định ion kim loại 1.1 Trong nước Năm 2013, tác giả Lê Ngọc Tứ cùng các cộng sự đã thực hiện xác định đồng thời Zn(II) và Ni(II) trong nước thải, Sử dụng thuốc thử 5-bromosalicylaldehyde thiosemicarbarzone (5-BSAT) bằng phương pháp trắc quang.

Thuốc thử 5-BSAT phản ứng với Ni(II) và Zn(II) để tạo thành phức [Ni(II)-(5-BSAT)2] và [Zn(II)-5- BSAT]. Độ hấp thụ cực đại của các phức này lần lượt là λMax=378 nm và λMax =381 nm. Nồng độ tuân theo định luật Lamber – Beer [Ni(II) - (5-BSAT)2], [Zn(II) -5- BSAT] là 2,0 × 10-6 M  6,0 × 10-5 M và có khả năng hấp thu lần lượt là 0,92×104 L.2 Ligand 5-bromosalicylaldehyde thiosemicarbarzone (5-BSAT). Năm 2018, tác giả Lê Ngọc Tứ cùng cộng sự đã tiếp tục thực hiện xác định đồng thời Cu(II) và Co(II) trong nước thải bằng phương pháp trắc quang và sử dụng thuốc thử 5-bromosalicylaldehyde thiosemicarbarzone (5-BSAT) để tạo thành phức [Cu(II) -5-BSAT] và [Co(II) - (5-BSAT)2] , trong môi trường pH=5.

Độ hấp thụ 6 cực đại của các phức này lần lượt là λMax =378 nm và λMax=381 nm. Đối với Cu(II) là 4,0 × 10-6 M  9,6×10-6 M và Co(II), giới hạn phát hiện là 8,0×10-6 M  8,0×10-5 M [19].2 Trên thế giới Năm 1992, tác giả G. Ramana Murthy cùng cộng sự đã nghiên cứu tổng hợp ligand o-hydroxyacetophenone thiosemicarbazone có khả năng kết hợp với kim loại Pd (II) tạo ra phức và dùng ligand này để xác định Pd (II) trong hợp chất bằng phương pháp trắc quang [20].3 Cấu trúc của ligand O-Hydroxyacetophenone thiosemicarbazone (HAPT) Ligand HAPT tạo phức với Pd(II) trong môi trường pH=6,0 phức này được khảo sát ở bước sóng λMax=370nm, giới hạn phát hiện Pd(II) là 0,42–10,6 μg/mL. Ứng dụng của phương pháp này nhằm xác định hàm lượng Pd(II) trong công nghiệp sản xuất thép, kiểm tra hàm lượng các kim loại Pd(II) có trong thép thành phẩm.

Năm 2006, tác giả Bingol cùng cộng sự đã tổng hợp 2-benzoylpyridine-4-phenyl-3- thiosemicarbazone (BPPT) khả năng kết hợp với kim loại Co(II) tạo ra phức và dùng ligand này để xác định Co(II) trong hợp chất bằng động học quang phổ [21].4 Sơ đồ phản ứng điều chế thuốc thử 2-benzoylpyridine-4-phenyl-3- thiosemicarbazone (BPPT) 7 Phức của Co(II) với BPPT được đo ở λMax = 421 nm. Phản ứng tạo phức được thực hiện trong môi trường nước ethanol ở 25oC, giới hạn tuân theo định luật Lamber – Beer là 0,10 − 2,91 mg/L. Năm 2007, tác giả Adinarayana Reddy cùng cộng sự đã tổng hợp thuốc thử 2,6- diacetylpyridine bis-4-phenyl-3-thiosemicarbazone (2,6-DAPBPTSC), có khả năng kết hợp với kim loại Cu(II) tạo ra phức và dùng ligand này để xác định Cu(II) trong thực phẩm bằng phương pháp trắc quang [22].5 Sơ đồ điều chế 2,6-diacetylpyridine bis-4-phenyl-3-thiosemicarbazone (2,6-DAPBPTSC) 2,6-DAPBPTSC là thuốc thử có tính chọn lọc và độ nhạy cao để xác định Cu(II) trong thực phẩm, ở pH = 3,0 , trong môi trường nhiệt độ phòng tạo thành phức có màu vàng cam. Độ hấp thụ cực đại được đo ở bước sóng λMax =370 nm, giới hạn phát hiện trong khoảng 0,63 – 6,30 g/mL.

Năm 2012, Desam Nagarjuna Reddy cùng cộng sự đã sử dụng 2-Acetylpyridine-4- methyl-3-thiosemicarbazone làm thuốc thử để xác định cũng như nhận biết Ni (II) trong môi trường pH = 6,0 [23].6 Quy trình tổng hợp 2-Acetylpyridine-4-methyl-3-thiosemicarbazone (APMT) 8 Thuốc thử sẽ kết hợp với Ni(II) trong môi trường dung dịch và tạo thành phức, được đo ở bước sóng λMax=375nm, độ bền màu của phức trong 72 giờ và giới hạn tuân theo định luật Lamber – Beer 0,235 – 2,43 µg/ml. Năm 2006 và 2014, tác giả Janardhan Reddy cùng cộng sự đã dùng dẫn xuất thiosemicarbazone để xác định Zn(II), Cd (II) và Pb (II) trong các mẫu thực phẩm và nước. Dẫn xuất được dùng là N-ethyl-3-carbazolecarbaxaldehyde-3- thiosemicarbazone (ECCT) [24] [25].7 Sơ đồ điều chế N-ethyl-3-carbazolecarboxaldehyde-3-thiosemicarbazone Ligand tạo phức với Zn(II) sẽ xuất hiện màu vàng ở pH=3,0-5,5 và tạo phức bền trong benzen, được đo ở bước sóng λMax=420 nm, giới hạn phát hiện từ 0,4-60 ppm. Khi ligand tạo phức với Cd (II) và Pb (II) cho màu vàng và cam ở pH=6,0 với bước sóng lần lượt là λ=380 và λ= 440 nm.

Với giới hạn phát hiện của 2 kim loại là Cd(II) = 0,0-12,0 μg/mL và Pb(II) = 0,0-10,0 μg/mL. Hợp chất carbazole Hình 1.8 Cấu trúc của carbazole (9H-carbazole) 9 Lịch sử carbazole Năm 1908, tác giả W.