Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Đại cương về thuốc trừ sâu nhóm phospho hữu cơ 1. Lịch sử ra đời Thuốc trừ sâu nhóm PPHC được tổng hợp đầu tiên năm 1937 do nhóm các nhà hóa học người Đức, mà đứng đầu là Gerhard Schrader thuộc tổ chức Farbenfarbriken Bayer AG [34] nhiều loại trong các hóa chất thử nghiệm của họ rất độc và dưới sự chỉ đạo của Đức Quốc xã trong chiến tranh Thế giới thứ II, một số loại đó được phát triển thành những chất độc chiến tranh hóa học mạnh. Mặc dù sự thật là tất cả các PPHC đều dẫn xuất từ “các khí độc thần kinh” (nerve gases, gaz neurotoxiques) nhưng các thuốc trừ sâu sử dụng ngày nay ít nhất đã phát triển cách xa những hóa chất có độc tính cao này 4 thế hệ.
Thuốc trừ sâu PPHC đầu tiên được sử dụng với mục đích thương mại là Tetraethylpyrophosphate (TEPP), mặc dù có hiệu quả, nó cực kỳ độc đối với tất cả các hình thể sống, nó dễ dàng thủy phân khi bị ẩm ướt. Parathion được tổng hợp năm 1944 và chất tương đồng paraoxon được tổng hợp một thời gian sau đó, mặc dù hai hóa chất này có những ưu điểm cần thiết như độ bay hơi thấp, tính ổn định hóa học dưới ánh sáng mặt trời và khi có nước, tồn tại lâu dài trong môi trường để phát huy hiệu lực nhưng cả hai đều có độc tính đáng kể trên động vật có vú và không lựa chọn cả trên chủng đích và chủng không đích (target and nontarget species). Con số các ngộ độc nặng gây ra do parathion là sự kích thích cho việc tìm kiếm những chất tương đồng có chọn lựa hơn về mặt độc tính đối với các chủng đích và ít độc đối với các chủng không phải đích bao gồm động vật hoang dã, gia súc và con người. Ngày nay có khoảng 200 loại thuốc trừ sâu PPHC khác nhau trên thị trường, tạo nên hàng ngàn sản phẩm.
4 Ở Việt nam các loại thuốc dùng trong nông nghiệp có chứa PPHC gồm nhiều loại, có thể chia thành các nhóm theo độc tính như sau: - Rất độc (LD 50 < 50mg/kg): Méthyl parathion, Parathion, Methamidophos (Monitor), Monotrotophos (Azodrin), Basudin,. - Độc vừa (50 mg/kg < LD50 < 500 mg/kg): Dichiorvos (DDVP), Dimeron, Dimethoate. Cơ chế tác dụng PPHC là những chất ức chế mạnh men carboxylic ester hydrolases bao gồm men acetylcholinesterase và cholinesterase huyết tương. Acetylecholinesterase được tìm thấy trong hồng cầu người, mô thần kinh, cơ xương, cholinesterase huyết tương là một protein được tìm thấy trong huyết tương, gan, tim, tụy và não [6],[7].
Trong ngộ độc thuốc trừ sâu PPHC, các gốc phospho của thuốc sẽ gắn chặt với vị trí sérine hoạt động của men acetylcholinesterase, phosphoryl hóa men và ức chế hoạt động của men này. Acetylcholine là một chất dẫn truyền thần kinh chính yếu trên khắp hệ thống thần kinh trung ương và tự chủ mà ảnh hưởng đến các xi-náp phó giao cảm (tiền hạch và hậu hạch), xi-náp tiền hạch giao cảm và chỗ nối thần kinh – cơ và thần kinh tự chủ, acetylcholine được thủy phân bởi acetylcholinesterase để tạo ra choline và acid acetic [66]. Các tác dụng độc học và dược lý học của PPHC chủ yếu do ức chế men acetylcholinesterase tạo nên sự tích tụ quá mức acetylcholine ở xi-náp. Sự tích tụ quá mức này ban đầu kích thích và tiếp theo sau sâu liệt sự dẫn truyền xi-náp cholinergic trong hệ thần kinh trung ương, các dây thần kinh thân thể, hạch tự chủ, các đầu tận cùng dây thần kinh phó giao cảm và một số đầu tận cùng dây thần kinh giao cảm từ đó gây ra các hội chứng thần kinh trung ương 5 (hôn mê, co giật,.), nicotin (rung cơ, liệt cơ hô hấp,…), muscarin (tăng tiết, co đồng tử, co thắt phế quản, co thắt cơ trơn gây tiêu chảy,.
Sự hấp thu Để gây ra độc tính của thuốc PPHC phải được hấp thu từ môi trường bên ngoài khi tiếp xúc vào trong cơ thể con người và đạt được một nồng độ đủ cao trong các cơ quan đích. Hấp thu là vận chuyển thuốc PPHC từ nguồn tiếp xúc bên ngoài vào trong máu. Khi vào trong máu thuốc được phân phối khắp cơ thể và được phân phối đến các mô, ở nơi đó nó có thể rời khỏi máu và xâm nhập vào tế bào của mô hoặc nó có thể vẫn còn trong máu. Cơ chế hấp thu chính thuốc PPHC bao gồm: khuếch tán thụ động đơn thuần, khuếch tán tự động qua các kênh đặc biệt và vận chuyển tích cực cần năng lượng.
Các thuốc PPHC có thể vào cơ thể theo ba con đường chính là đường tiêu hóa, đường hô hấp, và đường da, niêm mạc. Tiếp xúc qua đường tiêu hóa chủ yếu là do tự tử, còn tiếp xúc qua da, niêm mạc và hô hấp chủ yếu là do tiếp xúc nghề nghiệp [7]. Đường tiêu hóa Con người có khả năng tiếp xúc với thuốc PPHC qua đường tiêu hóa do tự tử, uống nhầm hoặc từ dư lượng thuốc PPHC trong thực phẩm. Tỷ lệ và mức độ hấp thu sau khi tiếp xúc qua đường tiêu hóa phụ thuộc phần lớn và khả năng hòa tan trong chất béo và mức độ ion hóa của hóa chất, thời gian tồn tại trong đường tiêu hóa, tính axit của dịch dạ dày, các men của dạ dày, ruột và thức ăn trong đường tiêu hóa có thể phân hủy thuốc trước khi hấp thụ, do đó có thể làm giảm tiềm năng độc tính của thuốc [8].
Các hóa chất sau khi được hấp thu từ đường tiêu hóa theo hệ thống tĩnh mạch cửa đến gan, một số hợp chất có tính tan trong mỡ cao như thuốc trừ 6 sâu clo hữu cơ được hấp thụ vào hệ bạch huyết tương tự như sự hấp thu các chất béo. Tại gan thuốc PPHC có thể được chuyển hóa trước khi đến hệ tuần hoàn 1. Đường hô hấp Sự hấp thu trong đường hô hấp phụ thuộc vào tính chất hóa lý của hóa chất, giải phẫu và sinh lý của đường hô hấp. Chất khí và hơi khuếch tán qua màng tế báo theo trên lệch về nồng độ cho đến khi cân bằng được thành lập.
Ngộ độc theo con đường này thường gây tổn thương trực tiếp tới cấu trúc và chức năng của cơ quan hô hấp, tiếp theo là tác động đến chức năng các cơ quan toàn cơ thể [7]. Các thuốc khi tồn tại ở dạng sương, dạng khí, hoặc do bay hơi khi sử dụng trong nông nghiệp như DDT, PPHC, clo hữu cơ, nhôm phosphua,. gây ngộ độc qua đường hô hấp nếu không có bảo hộ đầy đủ. Qua da và niêm mạc Các loại thuốc PPHC có thể thấm qua da, niêm mạc do không sử dụng bảo hộ trong khi sản xuất, vận chuyển, dự trữ [6].
Sự hấp thu qua da phụ thuộc vào vị trí tiếp xúc, loại da, nhiệt độ, độ ẩm của môi trường và tá dược. Sự hấp thụ Lindane qua cánh tay (18%), trán (34%), và lòng bàn tay (34%). Khả năng xâm nhập thuốc trong môi trường acetone hơn so với môi trường nước. Chuyển hóa Hầu hết các nghiên cứu gần đây về chuyển hóa thuốc PPHC đều khẳng định kết quả phản ứng là do trao đổi chất được xúc tác bởi men cytochrom P450 monooxygenase (CYP) và men FMO (flavin-containing monooxygenase) hoặc hết hợp cả hai CYP và FMO.
Bên cạnh đó còn một số men khác cyclooxygenase, hydroxylases, esterase. 7 Thuốc PPHC sau khi được hấp thu tất cả các con đường đều được đưa đến gan, gan cơ quan chính của chuyển hóa thuốc PPHC. Sau khi chuyển hóa đa số hóa chất sẽ giảm độc tính. Tuy nhiên, một số chất chuyển hóa có độc tính cao hơn chất nguyên thủy.
Đa số hóa chất được chuyển hóa ở gan bằng men CYP và FMO monooxygenase. Một số cơ quan khác như phổi, da vừa là cơ quan hấp thu, nhưng cũng là cơ quan chuyển hóa thuốc PPHC. Hai cơ quan này cũng có men CYP và FMO nhưng với số lượng ít hơn [8]. Thải trừ Các thuốc nông nghiệp khi vào cơ thể được chuyển hóa và thải trừ qua nhiều đường dưới da dạng chất chuyển hóa hoặc nguyên chất [7].
Thải trừ qua thận Đây là con đường thải trừ quan trọng nhất, quá trình này phụ thuộc vào nồng độ thuốc trong máu, độ tan trong nước, trọng lượng phân tử, sự phân bố trong cơ thể, thể tích dịch đo qua ống thận, tình trạng chức năng thận và pH nước tiểu. Một số chất chuyển hóa của thuốc nông nghiệp được thải qua thận: Diethylphosphate, Diethylthiophosphate (Chlorpyrifos), Dimethylphosphate (Malathion), Isopropyl, Methyl, Hydrôxypyrimidine (Diazion), Naphthol (Carbaryl), Phenôxybenzoic acid, Permenthrin (Phenooxybenzoic acid). Thải trừ qua đường tiêu hóa Các chất độc khi vào cơ thể được thải trừ trực tiếp qua nôn ói, tiêu chảy hoặc được chuyển hóa ở gan và thải trừ qua đường mật. Qua đường hô hấp Đặc biệt là các chất độc có khả năng bay hơi 8 1.
Qua các con đường khác Các chất độc còn có thể thải trừ qua: mồ hôi, nước mắt, nước bọt, qua tế bào sừng (như lông, tóc, móng). Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và chẩn đoán ngộ độc phospho hữu cơ 1. Dấu hiệu lâm sàng Các dấu hiệu và triệu chứng của ngộ độc thuốc trừ sâu nhóm PPHC có thể được phân ra làm 3 hội chứng: muscarin, nicotin và thần kinh trung ương [7],[44]. Các dấu hiệu và triệu chứng muscarin ảnh hưởng đến cây phế quản, tuyến mồ hôi và tuyến nước mắt, tim, đồng tử.
Các biểu hiện muscarin bao gồm: tăng tiết nước bọt, chảy nước mắt, tiểu tiện, đại tiện, đau bụng và nôn mửa. Tăng tiết dịch phế quản và co thắt phế quản với chức năng hô hấp bị ảnh hưởng có thể xảy ra do tác dụng muscarin. Co đồng tử là dấu hiệu đặc trưng và có thể tìm thấy ở nhiều bệnh nhân ngộ độc nặng và tương đối nặng. Tuy nhiên, co đồng tử có thể xuất hiện trễ và giãn đồng tử có thể hiện diện trong 10% trường hợp.
Do đó, nếu không có co đồng tử, việc điều trị cũng không nên chậm trễ sau khi tiếp xúc với PPHC. Hội chứng nicotin bao gồm rung cơ, co cứng cơ và yếu cơ mà có thể tiến triển đến liệt, mất phản xạ, tăng huyết áp, nhịp tim nhanh, giãn đồng tử và nhợt nhạt, suy hô hấp có thể xảy ra do yếu cơ hô hấp. Hội chứng thần kinh trung ương bao gồm: vật vã, dễ cảm xúc, đau đầu, run, ngủ gà, lú lẫn, nói không rõ, yếu cơ toàn thân, mê sảng, loạn thần, hôn mê, động kinh, ức chế trung tâm hô hấp - tim mạch và tử vong [6]. Xét nghiệm cận lâm sàng 1.
Men cholinesterase Các xét nghiệm đầu tiên cho việc đánh giá ngộ độc thuốc trừ sâu PPHC 9 là đo hoạt tính acetylcholinesterase hồng cầu và cholinesterase huyết tương [7],[26]. Tuy vậy dù đã có xét nghiệm nồng độ cholinesterase việc diễn giải cũng có khi khó khăn.