Luận án tiến sĩ carbon carbon and carbonheteroatom bond formation through ch bond functionalization

Đề tài khảo sát về hình thành liên kết carbon-carbon và ... với dữ liệu thực nghiệm, giải pháp cụ thể cho bài toán thực tế chuyên ngành

• Tác giả: Thanh V Truong
• Người hướng dẫn: Dr. Olafs Daugulis, Chairman
• Trường học: University of Houston
• Chuyên ngành: Chemistry
• Đề tài: Nghiên Cứu Về Hình Thành Liên Kết Carbon-Carbon Và Carbon-Heteroatom Qua Chức Năng Hóa Liên Kết C-H
• Loại tài liệu: dissertation
• Năm xuất bản: 2013
• Địa điểm: Houston

Mục lục chi tiết

• ACKNOWLEDGMENTS
• ABSTRACT
• LIST OF ABBREVIATIONS
• LIST OF SCHEMES
• LIST OF FIGURES
• LIST OF TABLES
• LIST OF RELATED PUBLICATIONS
• 1. Chapter 1: Biaryl Formation Via Oxidative Homocoupling Reactions
• 1.1. Transition-metal Catalysis
• 1.1.1. Homocoupling of Arenes
• 1.1.1.1. Homocoupling of Aryl Metals
• 1.1.1.2. Oxidative Homocoupling of Phenol and Aniline Derivatives
• 1.1.1.3. Oxidative Homocoupling of Arenes
• 1.2. Nickel, Cobalt, and Manganese-catalyzed Deprotonative Arene Dimerization
• 1.2.1. Results and Discussion
• 1.2.1.1. Nickel Catalysis
• 1.2.2. Experimental Section
• 1.3. References
• 2. Chapter 2: Transition-Metal-Catalyzed Sp2 C-F Bond Formation
• 2.1. Sp2 C-F Bond Formation
• 2.1.1. Aryl Fluoride Formation from Aryl Metals
• 2.1.2. Aryl Fluoride Formation from Aryl Halides and Aryl Triflates
• 2.1.3. Direct Aryl Fluoride Formation from Arenes
• 2.2. Copper-catalyzed Direct Fluorination of Sp2 C-H Bonds
• 2.2.1. Results and Discussion
• 2.2.2. Experimental Section
• 2.3. References
• 3. Chapter 3: Direct Arylation of C-H Bonds via Aryne Intermediates
• 3.1. Introduction
• 3.2. Chapter 3-1: Direct Arylation of Acidic sp2 C-H Bonds via Benzyne Intermediates
• 3.2.1. Transition-metal-catalyzed Arylation of Acidic sp2 C-H Bonds
• 3.2.2. Arylation via Aryne Intermediates
• 3.2.3. Other Procedures for Transition-metal-free Biaryl Formation
• 3.2.4. Direct Arylation of Acidic sp2 C-H Bonds via Benzyne Intermediates
• 3.2.4.1. Results and Discussion
• 3.2.5. Experimental Section
• 3.2.6. References
• 3.3. Chapter 3-2: Direct Arylation of Terminal Alkynes via Benzyne Intermediates
• 3.3.1. Transition-metal-catalyzed Arylation of Terminal Alkynes
• 3.3.2. Alkynylation via Arynes
• 3.3.3. Direct Arylation of Terminal Alkynes via Benzyne Intermediates
• 3.3.3.1. Results and Discussion
• 3.3.3.2. Mechanistic Studies
• 3.3.4. Experimental Section
• 3.3.5. References
• 3.4. Chapter 3-3: Arylation of Acidic sp2 C-H Bonds Followed by Trapping of Aryllithium Intermediates
• 3.4.1. Results and Discussion
• 3.4.1.1. Expansion of Reaction Scope for Arylation of Arenes
• 3.4.1.2. Arylation of Heteroarenes
• 3.4.1.3. (Hetero)Arene Arylation with Subsequent Aryl Lithium Intermediate Trapping
• 3.4.2. Experimental Section
• 3.4.3. References
• 3.5. Chapter 3-4: ortho-Arylation of Phenols and Anilines via Benzyne Intermediates
• 3.5.1. Transition-metal-catalyzed C-Arylation of Phenols and Anilines
• 3.5.2. Transition-metal-free ortho-Arylation of Anilines
• 3.5.2.1. Results and Discussion
• 3.5.3. Reactions of Arynes with Phenols: Formation of 2-Arylphenols and Helicenes
• 3.5.3.1. Results and Discussion
• 3.5.4. Transition-metal-free ortho-Arylation of Anilines
• 3.5.5. Reactions Between Arynes and Phenols: 2-Arylphenols and Helicenes Synthesis
• 3.5.6. References

Tóm tắt

I. Giới thiệu về hình thành liên kết carbon carbon và carbon heteroatom

Nghiên cứu về hình thành liên kết carbon-carbon và carbon-heteroatom thông qua chức năng hóa liên kết C-H đã mở ra nhiều hướng đi mới trong hóa học hữu cơ. Việc sử dụng các kim loại chuyển tiếp làm chất xúc tác cho quá trình này đã cho thấy hiệu quả cao trong việc tạo ra các liên kết mới từ các liên kết C-H. Các phương pháp này không chỉ giúp giảm thiểu số bước trong tổng hợp mà còn tăng cường hiệu suất phản ứng. Đặc biệt, việc phát triển các phương pháp chức năng hóa liên kết C-H đã cho phép tạo ra các hợp chất phức tạp với cấu trúc đa dạng, từ đó mở rộng khả năng ứng dụng trong nhiều lĩnh vực như dược phẩm và vật liệu mới.

1.1. Chức năng hóa liên kết C H

Chức năng hóa liên kết C-H là một trong những phương pháp quan trọng trong hóa học hữu cơ hiện đại. Phương pháp này cho phép chuyển đổi trực tiếp các liên kết C-H thành các liên kết mới mà không cần phải trải qua các bước trung gian phức tạp. Việc sử dụng các kim loại như niken, coban và mangan làm chất xúc tác đã được chứng minh là hiệu quả trong việc xúc tác cho các phản ứng dimer hóa deprotonative của các arene axit. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng, dưới điều kiện khí oxy, các hợp chất heterocycle năm hoặc sáu vòng cũng như các arene nghèo electron có thể được dimer hóa thành công. Điều này không chỉ mở rộng khả năng tổng hợp mà còn tạo ra các sản phẩm có giá trị cao trong nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn.

II. Các phương pháp nghiên cứu và ứng dụng

Nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc sử dụng các phương pháp xúc tác khác nhau có thể tạo ra các sản phẩm với hiệu suất cao và chọn lọc tốt. Các phương pháp như fluorination có sự hỗ trợ của đồng đã cho thấy khả năng tạo ra các aryl fluorides một cách hiệu quả. Việc tối ưu hóa điều kiện phản ứng đã cho phép đạt được sự chọn lọc trong việc tạo ra mono- hoặc di-fluorination. Điều này mở ra hướng đi mới cho việc tổng hợp các hợp chất fluorinated, vốn có vai trò quan trọng trong nhiều ứng dụng công nghiệp và dược phẩm.

2.1. Tính chất hóa học và ứng dụng thực tiễn

Các sản phẩm từ quá trình chức năng hóa liên kết C-H không chỉ có tính chất hóa học độc đáo mà còn có ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực. Ví dụ, các hợp chất aryl fluorides được sử dụng trong ngành dược phẩm để phát triển các loại thuốc mới. Hơn nữa, việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới giúp giảm thiểu lượng chất thải và chi phí sản xuất, từ đó nâng cao tính bền vững trong hóa học. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng, việc tối ưu hóa các điều kiện phản ứng có thể dẫn đến sự phát triển của các quy trình sản xuất thân thiện với môi trường.

III. Kết luận và triển vọng nghiên cứu

Nghiên cứu về hình thành liên kết carbon-carbon và carbon-heteroatom qua chức năng hóa liên kết C-H đã mở ra nhiều cơ hội mới trong hóa học hữu cơ. Các phương pháp mới không chỉ giúp cải thiện hiệu suất và độ chọn lọc của các phản ứng mà còn tạo ra các sản phẩm có giá trị cao. Triển vọng trong tương lai cho thấy rằng, việc tiếp tục nghiên cứu và phát triển các phương pháp này sẽ dẫn đến những ứng dụng mới trong nhiều lĩnh vực khác nhau, từ dược phẩm đến vật liệu mới. Sự kết hợp giữa hóa học cơ bản và ứng dụng thực tiễn sẽ là chìa khóa cho sự phát triển bền vững trong ngành hóa học.

3.1. Hướng nghiên cứu tiếp theo

Hướng nghiên cứu tiếp theo có thể tập trung vào việc phát triển các phương pháp mới cho chức năng hóa liên kết C-H, đặc biệt là trong việc sử dụng các kim loại chuyển tiếp khác nhau. Việc tìm kiếm các chất xúc tác mới có thể giúp cải thiện hiệu suất và độ chọn lọc của các phản ứng. Hơn nữa, việc nghiên cứu sâu hơn về cơ chế phản ứng cũng sẽ giúp hiểu rõ hơn về các quá trình hóa học diễn ra, từ đó mở ra các hướng đi mới trong tổng hợp hóa học.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Tính cấp thiết và khoảng trống nghiên cứu

Chức hóa trực tiếp liên kết C–H (C–H bond functionalization) là phương pháp cho phép tạo dựng trực tiếp các liên kết carbon–carbon (C–C) và carbon–dị tố (C–heteroatom) từ các liên kết C–H có sẵn mà không cần trải qua các bước tiền chức hóa phức tạp. Trong tổng hợp hữu cơ truyền thống, việc xây dựng các khung cấu trúc biaryl hoặc aryl–dị tố thường phải dựa vào các phản ứng ghép đôi cổ điển như phản ứng Ullmann hoặc các phản ứng ghép đôi chéo sử dụng hợp chất cơ kim và aryl halide có gắn sẵn nhóm chức. Các phương pháp truyền thống này thường đòi hỏi điều kiện phản ứng khắc nghiệt, nhiệt độ cao, sử dụng lượng lớn chất khử hoặc chất oxy hóa phân tử lượng lớn, tạo ra lượng rác thải hóa học đáng kể và có phạm vi cơ chất hạn chế.

Khoảng trống nghiên cứu chính được tác giả luận án nhận diện gồm:

1. Thiếu hụt các quy trình nhị hợp oxy hóa khử proton (deprotonative oxidative homocoupling) của arene không chức hóa sử dụng các muối kim loại chuyển tiếp hàng thứ nhất (first-row transition metals) rẻ tiền, dễ kiếm (như nickel, cobalt, manganese) kết hợp với chất oxy hóa thân thiện với môi trường là oxy phân tử dạng khí quyển ($O_2$).
2. Sự hạn chế của các phương pháp tạo liên kết $C(sp^2)$–F trực tiếp từ liên kết C–H: các phản ứng fluor hóa trước đây chủ yếu dựa vào các kim loại quý đắt đỏ (như palladium, bạc) hoặc sử dụng các tác nhân fluor hóa ái điện tử đắt tiền và không có tính chọn lọc cao giữa mono-fluor hóa và di-fluor hóa.
3. Hạn chế trong việc ứng dụng các chất trung gian aryne/benzyne vào phản ứng aryl hóa trực tiếp liên kết C–H mà không cần sử dụng chất xúc tác kim loại chuyển tiếp, cũng như khả năng bẫy các chất trung gian aryllithium sinh ra sau phản ứng cộng để phát triển các cấu trúc phân tử phức tạp (như phối tử SPhos, cấu trúc helicene, dẫn xuất BINOL và 2-arylphenol).

Mục tiêu, câu hỏi và giả thuyết nghiên cứu

Luận án tập trung giải quyết các mục tiêu nghiên cứu cụ thể sau:

1. Phát triển hệ xúc tác kim loại chuyển tiếp hàng thứ nhất (Ni, Co, Mn) cho phản ứng nhị hợp khử proton của các arene và dị vòng có tính acid, sử dụng $O_2$ làm chất oxy hóa đầu cuối.
2. Xây dựng quy trình fluor hóa trực tiếp liên kết $\beta$-C–H của dẫn xuất acid benzoic xúc tác bởi đồng kim loại với sự hỗ trợ của nhóm định hướng (directing group), sử dụng nguồn fluor vô cơ rẻ tiền (AgF) và chất oxy hóa hữu cơ (NMO), kiểm soát tính chọn lọc giữa mono- và di-fluor hóa.
3. Khảo sát khả năng aryl hóa trực tiếp liên kết C–H $sp^2$ của các arene có tính acid, alkyne đầu mạch, phenol và aniline thông qua các chất trung gian benzyne được tạo ra tại chỗ dưới tác dụng của base mà không cần xúc tác kim loại chuyển tiếp.
4. Phát triển kỹ thuật một bình phản ứng (one-pot) kết hợp aryl hóa liên kết C–H với bẫy chất trung gian aryllithium bằng các tác nhân ái điện tử đa dạng để tổng hợp các phối tử phosphine và khung phân tử helicene.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu

• Đối tượng nghiên cứu: Các hợp chất dị vòng 5 cạnh và 6 cạnh (thiazole, benzofuran, benzothiophene, 3-chloropyridine, N-butylimidazole, 2-chlorothiophene, methoxypyrazine), các arene nghèo điện tử (1,3-difluorobenzene, 2,4-difluoronitrobenzene, tetrafluoroanisole, 3,5-difluorobenzonitrile, 1,2,4-trifluorobenzene), các dẫn xuất carboxylic acid, alkyne đầu mạch, phenol, dẫn xuất aniline và BINOL.
• Phạm vi không gian và thời gian: Nghiên cứu thực nghiệm được thực hiện tại Khoa Hóa học, Trường Đại học Houston (University of Houston), hoàn thành và bảo vệ vào tháng 8 năm 2013.
• Phạm vi phản ứng: Các phản ứng tổng hợp hữu cơ ở quy mô milimol (1 mmol), thực hiện trong môi trường dung môi khan (THF, DMA...), áp suất 1 atm $O_2$ hoặc khí trơ argon, dải nhiệt độ từ 0 °C đến 60 °C hoặc nhiệt độ phòng.

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Các hướng nghiên cứu trước được tác giả điểm lại

Tác giả đã hệ thống hóa các công trình nghiên cứu tiền đề trong tài liệu học thuật:

• Nhị hợp quang hóa và nhiệt phân hợp chất cơ kim: Ellis và cộng sự đã công bố phản ứng tạo biphenyl bằng cách chiếu xạ phenyllithium trong diethyl ether bằng đèn hồ quang thủy ngân áp suất cao, cho hiệu suất trên 80% biphenyl và lithium kim loại; phản ứng có tính đặc trưng vị trí khi 2-naphthyllithium tạo thành duy nhất 2,2'-binaphthyl. Vaughan quan sát thấy phản ứng nhị hợp của hợp chất cơ vàng khi nhiệt phân 2-quinolylgold(I) ở nhiệt độ cao tạo ra 2,2'-biquinolyl.
• Nhị hợp cơ kim xúc tác kim loại: Năm 1996, Manas công bố phương pháp tạo biaryl đối xứng từ arylboronic acid dưới xúc tác palladium ở nhiệt độ phòng dùng $O_2$ làm chất oxy hóa. Nhóm Kang phát triển phản ứng nhị hợp arylsilane xúc tác đồng với sự có mặt của TBAF trong 5–10 phút ở nhiệt độ phòng. Hayashi là nhóm đầu tiên báo cáo hệ xúc tác sắt ($1\text{--}5\text{ mol}% \text{ FeCl}_3$) dùng chất oxy hóa 1,2-dichloroethane để ghép đôi hợp chất Grignard. Cahiez cải tiến phản ứng Grignard và năm 2007 công bố quy trình xúc tác sắt và manganese sử dụng oxy không khí ở điều kiện êm dịu, đề xuất cơ chế qua phức chất peroxo manganese(IV). Yu (2009) báo cáo phản ứng nhị hợp aryl bromide xúc tác $\text{CoCl}_2$ với sự có mặt của magnesium kim loại và $O_2$. Việc sử dụng $15\text{ mol}%$ gốc tự do TEMPO làm chất oxy hóa hữu cơ kết hợp $O_2$ cho hợp chất Grignard cũng đã được phát triển.
• Nhị hợp oxy hóa phenol và aniline: Nakaya và cộng sự báo cáo phản ứng nhị hợp định hướng của phenol qua trung gian manganese vào cuối thập niên 1960. Smrcina và cộng sự phát triển tổng hợp BINAPH từ 2-naphthylamine dùng chất xúc tiến $(\text{BnNH}_2)_4\text{CuCl}_2$ và phối tử chiral (-)-sparteine. Hovorka và cộng sự báo cáo quy trình xúc tác đầu tiên ghép đôi phenol tạo BINOL dùng $10\text{ mol}% \text{ CuCl}$ và chất oxy hóa AgCl. Wang và cộng sự sử dụng xúc tác sắt với $m\text{-CPBA}$ để nhị hợp 2-naphthol. Hệ xúc tác dị thể $\text{CuSO}_4$ trên giá mang alumina dưới không khí cũng được ghi nhận.
• Nhị hợp oxy hóa arene không hoạt hóa: Các hệ xúc tác palladium dưới áp suất oxy cao; hệ $\text{PdCl}_2 / \text{Zr(OAc)}_4 / \text{Co(OAc)}_2 / \text{Mn(OAc)}_2 / \text{acetylacetone} / \text{AcOH} / \text{AcONa}$ tạo phức trung gian peroxocobalt(III); xúc tác vàng với $\text{PhI(OAc)}_2$; ghép đôi bất đối xứng indole ở vị trí C2 và C3 bằng $\text{Cu(OAc)}_2\cdot\text{H}_2\text{O}$ trong DMSO; phản ứng nhị hợp 2-phenylpyridine do nhóm Yu phát triển bằng muối đồng kết hợp iodine ($I_2$) hoặc xúc tác ruthenium với chất oxy hóa $\text{FeCl}_3$.
• Fluor hóa liên kết C–H: Các công trình khử khử chọn lọc (reductive elimination) Ar–F từ phức chất palladium mang phối tử cồng kềnh; fluor hóa aryl stannane, aryl boronic acid, aryl silane bằng muối bạc; fluor hóa ArBPin bằng $(\text{tBuCN})_2\text{CuOTf}$; fluor hóa dẫn xuất 2-phenylpyridine, benzylamine và 8-methylquinoline xúc tác palladium; phản ứng fluor hóa aryl bromide qua trung gian benzyne và deoxyfluorination của phenol.

Khoảng trống luận án lựa chọn giải quyết

Mặc dù nhóm nghiên cứu của Daugulis trước đó đã công bố phản ứng nhị hợp khử proton arene xúc tác đồng, việc ứng dụng các muối kim loại chuyển tiếp hàng thứ nhất khác như Ni, Co, Mn vẫn chưa được giải quyết do vấn đề tạo sản phẩm phụ phenol khi anion aryl phản ứng với oxy hoặc nước. Đồng thời, việc ứng dụng xúc tác đồng rẻ tiền cho phản ứng fluor hóa trực tiếp C–H và việc khai thác chất trung gian aryne trong các phản ứng C-aryl hóa không xúc tác kim loại, bẫy carbanion và tổng hợp helicene vẫn còn là những vùng nghiên cứu chưa được hoàn thiện.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết và khái niệm sử dụng

Luận án vận dụng các khái niệm và mô hình lý thuyết trung tâm của hóa học hữu cơ kim loại và hóa học xúc tác:

• Cơ chế hoạt hóa và khử proton liên kết C–H (Deprotonative C–H Activation): Khai thác tính acid tương đối của liên kết C–H trên các dị vòng và arene chứa các nhóm thế hút điện tử để tạo hợp chất cơ kim trung gian tại chỗ.
• Khái niệm phối hợp base amide kim loại hỗn hợp (Mixed Mg/Zn Amide Bases): Sử dụng base amide của magnesium ($\text{TMPMgCl}\cdot\text{LiCl}$, $\text{Cy}_2\text{NMgCl}\cdot\text{LiCl}$) cho tốc độ khử proton nhanh, kết hợp với base amide của kẽm ($(\text{TMP})_2\text{Zn}\cdot2\text{MgCl}_2\cdot2\text{LiCl}$, $(\text{Cy}_2\text{N})_2\text{Zn}\cdot2\text{MgCl}_2\cdot2\text{LiCl}$) để ổn định hợp chất cơ kim trung gian thông qua liên kết carbon–kim loại ít phân cực hơn, ngăn chặn sự hình thành sản phẩm phụ phenol do phản ứng với $O_2$ hoặc ion hydroxide.
• Hóa học chất trung gian aryne/benzyne: Sự hình thành hợp chất benzyne có liên kết ba mang sức căng vòng lớn từ các aryl halide hoặc aryl triflate dưới tác dụng của base mạnh, sau đó trải qua phản ứng cộng ái nhân của carbanion hoặc các dị nguyên tử.
• Hỗ trợ định hướng phối trí (Directing Group Assistance): Sử dụng các nhóm định hướng có nguyên tử cho điện tử để phối trí với tâm xúc tác đồng, đưa kim loại vào vùng không gian lân cận của liên kết $\beta$-C–H nhằm thúc đẩy quá trình hoạt hóa chọn lọc vị trí.

Phương pháp thực nghiệm và kỹ thuật phân tích

• Kỹ thuật tổng hợp hữu cơ: Thao tác trong hộp găng tay (glove box) và hệ thống đường ống Schlenk dưới khí trơ argon; các phản ứng nhị hợp và fluor hóa được tiến hành trong các lọ phản ứng dung tích 1-dram đậy nắp xoay có màng silicone bọc teflon.
• Điều chế và chuẩn độ base: Base $\text{TMPMgCl}\cdot\text{LiCl}$ (1.0 M) và $\text{Cy}_2\text{NMgCl}\cdot\text{LiCl}$ (1.0 M) được điều chế từ phản ứng giữa $\text{iPrMgCl}\cdot\text{LiCl}$ (1.3 M trong THF) với 2,2,6,6-tetramethylpiperidine (TMPH) hoặc dicyclohexylamine ($\text{Cy}_2\text{NH}$). Base kẽm tương ứng được tạo ra bằng cách bổ sung $\text{ZnCl}_2$ khan. Tất cả các base đều được chuẩn độ ở 0 °C bằng dung dịch acid benzoic trong THF với chất chỉ thị (phenyl)[4-(phenylazo)-phenyl]amine.
• Thiết bị và công cụ phân tích cấu trúc:
  • Quang phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H}$, $^{13}\text{C}$, $^{19}\text{F}$ NMR) đo trên các máy quang phổ GE QE-300, JEOL EC-400 và JEOL EC-500; phổ $^{19}\text{F}$ NMR dùng $\text{CFCl}_3$ ($0.0\text{ ppm}$) làm chất chuẩn ngoại.
  • Sắc ký khí ghép khối phổ (GC-MS) phân tích trên thiết bị Shimadzu GCMS-QP5000, sử dụng cột mao quản Restek Rtx-XLB ($30\text{ m} \times 0.25\text{ mm}$).
  • Sắc ký lỏng hiệu năng cao điều chế (Preparative HPLC) thực hiện trên máy Shimadzu Prominence LC (LC-20AB) trang bị đầu dò UV-Vis SPD-20A và cột Varian Dynamax ($250\text{ mm} \times 21.4\text{ mm}$).
  • Quang phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FT-IR) đo trên máy ThermoNicolet Avatar 370.
  • Sắc ký bản mỏng phân tích (TLC) trên bản silica gel IB-F (Baker-flex) và sắc ký cột trên silica gel $60\text{ \AA}$ (Sorbent Technologies).
  • Nhiễu xạ tia X đơn tinh thể được thực hiện để xác định cấu trúc không gian (hình vẽ ORTEP của hợp chất 6a-phenyl-6a-hydro-12b-methoxybenzophenanthrene).
• Thí nghiệm đối chứng (Control Experiments): Sử dụng các muối kim loại chuyển tiếp siêu tinh khiết ($99.999% \text{ NiCl}_2$) song song với hóa chất thương mại thông thường nhằm chứng minh phản ứng do chính kim loại mục tiêu xúc tác, loại trừ tác động từ tạp chất kim loại vết; khi không có muối kim loại xúc tác, hiệu suất phản ứng giảm xuống dưới 10%.

---

Nội dung chính theo từng chương

Chapter 1: Biaryl Formation Via Oxidative Homocoupling Reactions

Chương này tập trung phát triển phương pháp nhị hợp khử proton của arene có tính acid xúc tác bởi muối chloride của các kim loại chuyển tiếp hàng thứ nhất (nickel, cobalt, manganese) sử dụng $1\text{ atm } O_2$ làm chất oxy hóa đầu cuối. Tác giả phát hiện việc dùng các base kiềm đơn thuần dẫn đến lượng lớn sản phẩm phụ phenol. Vấn đề được giải quyết khi sử dụng hỗn hợp base amide của magnesium và kẽm (TMP và $\text{Cy}_2\text{N}$).

Hỗn hợp base:
- Base 1: TMPMgCl·LiCl (1.0 M)
- Base 2: Cy2NMgCl·LiCl (1.0 M)
- Base 3: (TMP)2Zn·2MgCl2·2LiCl (0.5 M)
- Base 4: (Cy2N)2Zn·2MgCl2·2LiCl (0.5 M)

Kim loại xúc tác	Cơ chất	Hệ base sử dụng (tỉ lệ)	Sản phẩm	Hiệu suất cô lập (%)
$\text{NiCl}_2$ ($5\text{ mol}%$)	Thiazole	Base 1 + Base 3 (0.54/1)	2,2'-Bithiazole	83 (71 khi dùng $\text{Cy}_2\text{N}$)
	Benzofuran	Base 1	2,2'-Bibenzofuran	45
	3-Chloropyridine	Base 1	3,3'-Dichloro-2,2'-bipyridine	53 (cô lập 33)
	1,3-Difluorobenzene	Base 1 + Base 3 (2/1)	2,2',6,6'-Tetrafluorobiphenyl	75 (70 khi dùng $\text{Cy}_2\text{N}$)
	2,4-Difluoronitrobenzene	Base 3	2,2',6,6'-Tetrafluoro-3,3'-dinitrobiphenyl	73
$\text{CoCl}_2$ ($5\text{ mol}%$)	Thiazole	Base 1 + Base 3 (0.8/1)	2,2'-Bithiazole	86 (70 khi dùng $\text{Cy}_2\text{N}$)
	Benzothiophene	Base 1	2,2'-Bibenzothiophene	85 (78 khi dùng $\text{Cy}_2\text{N}$)
	N-Butylimidazole	Base 1	2,2'-Bi-(N-butylimidazole)	80
	2,3,5,6-Tetrafluoroanisole	Base 1 + Base 3 (7.3/1)	Biaryl nhị hợp	90 (87 khi dùng $\text{Cy}_2\text{N}$)
	3,5-Difluorobenzonitrile	Base 1 + Base 3 (1/2)	Biaryl nhị hợp	80
$\text{MnCl}_2$	Thiazole	Base 1 + Base 3 (0.54/1)	2,2'-Bithiazole	82 (74 khi dùng $\text{Cy}_2\text{N}$)
	2-Chlorothiophene	Base 1 + Base 3 (5/1)	5,5'-Dichloro-2,2'-bithiophene	75 (70 khi dùng $\text{Cy}_2\text{N}$)
	Methoxypyrazine	Base 1	Dimer methoxypyrazine	42
	1,2,4-Trifluorobenzene	Base 1 + Base 3 (2/1)	Biaryl nhị hợp	81 (71 khi dùng $\text{Cy}_2\text{N}$)
	Ethyl 3,4-difluorobenzoate	Base 1	Biaryl nhị hợp	65

Các phản ứng chịu được nhiều nhóm chức như nitro ($\text{-NO}_2$), cyano ($\text{-CN}$), ester ($\text{-COOEt}$), halide ($\text{-Cl}$, $\text{-F}$). Base dicyclohexylamide ($\text{Cy}_2\text{N}$) có giá thành thấp hơn cho hiệu suất tương đương với base tetramethylpiperidide (TMP).

Chapter 2: Transition-Metal-Catalyzed Sp2 C-F Bond Formation

Chương này trình bày phương pháp fluor hóa trực tiếp liên kết $\text{C}(sp^2)$–H ở vị trí $\beta$ của các dẫn xuất acid benzoic có gắn nhóm định hướng hỗ trợ, sử dụng xúc tác đồng(I) iodide (CuI), tác nhân fluor hóa vô cơ silver(I) fluoride (AgF) và chất oxy hóa N-methylmorpholine oxide (NMO).

• Tối ưu hóa điều kiện: Điều chỉnh tỷ lệ tác nhân, phối tử và nhiệt độ cho phép kiểm soát chọn lọc phản ứng tạo sản phẩm mono-fluor hóa hoặc di-fluor hóa.
• Phạm vi phản ứng: Áp dụng thành công cho nhiều dẫn xuất acid carboxylic thơm và dị vòng thơm mang các nhóm thế đa dạng.
• Khả năng loại bỏ nhóm định hướng: Nhóm định hướng sau phản ứng có thể được thủy phân hoặc tách loại để thu hồi các acid carboxylic chứa fluor tự do, cung cấp giải pháp tổng hợp các aryl fluoride có giá trị trong hóa dược.

Chapter 3: Direct Arylation of C-H Bonds via Aryne Intermediates

Chapter 3-1: Direct Arylation of Acidic sp2 C-H Bonds via Benzyne Intermediates

• Phát triển phương pháp C-aryl hóa trực tiếp liên kết $\text{C}(sp^2)$–H có tính acid của các dị vòng và arene nghèo điện tử thông qua trung gian benzyne được sinh ra tại chỗ từ aryl halide hoặc aryl triflate dưới sự kích hoạt của base mạnh (như $\text{Cy}_2\text{NLi}$, LDA, $t\text{BuOK}$).
• Phản ứng không sử dụng kim loại chuyển tiếp quý, diễn ra ở nhiệt độ êm dịu và dung nạp nhiều nhóm thế: alkene, ether, dimethylamino, trifluoromethyl, ester, cyano, halide, hydroxyl, ketone, silyl.
• Thực hiện thành công phản ứng diaryl hóa liên tiếp hai giai đoạn (sequential diarylation) trên cơ chất N-methylimidazole.

Chapter 3-2: Direct Arylation of Terminal Alkynes via Benzyne Intermediates

• Xây dựng quy trình ghép đôi trực tiếp giữa alkyne đầu mạch với aryl chloride thông qua trung gian aryne mà không cần xúc tác kim loại chuyển tiếp (transition-metal-free alkynylation).
• Khảo sát cơ chế bằng các thí nghiệm đánh dấu đồng vị deuterium (deuteration experiments) nhằm xác định quá trình tạo aryne và chuyển dịch proton giữa alkyne và chất trung gian.

Chapter 3-3: Arylation of Acidic sp2 C-H Bonds Followed by Trapping of Aryllithium Intermediates

• Thiết lập chuỗi phản ứng liên hoàn: kim loại hóa arene/dị vòng $\rightarrow$ tấn công cộng hợp vào trung gian benzyne sinh ra chất trung gian aryllithium mới $\rightarrow$ bẫy aryllithium bằng các tác nhân ái điện tử (electrophiles) khác nhau trong cùng một bình phản ứng.
• Tác nhân ái điện tử được khảo sát bao gồm: aldehyde, ketone, ester, halide kim loại, iodine, chlorophosphine.
• Ứng dụng nổi bật: Tổng hợp thành công phối tử phosphine SPhos của Buchwald thông qua phản ứng một bình duy nhất (one-pot reaction) từ các tiền chất cơ bản với hiệu suất tốt.

Chapter 3-4: ortho-Arylation of Phenols and Anilines via Benzyne Intermediates

• Khảo sát phản ứng phân nhánh giữa trung gian aryne với phenol và aniline:
  1. Phản ứng ortho-aryl hóa trực tiếp không xúc tác kim loại của anilide và aniline, tổng hợp $o\text{-phenylaniline}$ và ortho-phenyl hóa dẫn xuất binaphthyldiamine ($\text{BINAPH}$) đối quang tinh khiết.
  2. Phản ứng giữa aryne và phenol tạo ra hai hướng cấu trúc chính: các dẫn xuất 2-arylphenol và phản ứng đóng vòng liên tiếp tạo cấu trúc polycyclic aromatic hydrocarbon dạng xoắn (helicene, cụ thể là tổng hợp hexahelicene).
  3. C-aryl hóa trực tiếp các dẫn xuất BINOL.
  4. Cấu trúc của sản phẩm cộng phức tạp (6a-phenyl-6a-hydro-12b-methoxybenzophenanthrene) được xác định rõ ràng bằng phân tích tinh thể tia X (ORTEP).

---

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt lý luận và cơ chế

1. Cơ chế nhị hợp khử proton bằng kim loại hàng thứ nhất: Chứng minh các muối vô cơ đơn giản $\text{NiCl}_2$, $\text{CoCl}_2$, $\text{MnCl}_2$ có khả năng xúc tác hiệu quả quá trình oxy hóa nhị hợp arene dưới áp suất $1\text{ atm } O_2$. Làm sáng tỏ vai trò của base kẽm trong việc ổn định chất trung gian cơ kim và ức chế sự tạo thành sản phẩm phụ phenol.
2. Cơ chế phản ứng phân nhánh qua trung gian benzyne: Mở rộng lý thuyết về phản ứng cộng của nucleophile carbon và dị tố vào aryne, chứng minh khả năng kiểm soát con đường phản ứng phân nhánh để tạo thành 2-arylphenol hoặc tiếp tục chuỗi phản ứng đóng vòng tạo helicene.
3. Cơ chế fluor hóa xúc tác đồng: Làm sáng tỏ khả năng tham gia của hệ xúc tác đồng(I) kết hợp chất oxy hóa amine oxide (NMO) và nguồn fluor vô cơ (AgF) trong việc hoạt hóa liên kết $\beta$-C–H có định hướng.

Đóng góp về mặt thực tiễn tổng hợp

1. Cung cấp quy trình nhị hợp tạo biaryl đối xứng từ các arene và dị vòng với giá thành hóa chất thấp nhờ thay thế base TMP đắt tiền bằng base dicyclohexylamide ($\text{Cy}_2\text{N}$) mà vẫn duy trì hiệu suất cao ($70\text{--}87%$).
2. Cung cấp phương pháp tổng hợp chọn lọc mono- hoặc di-fluoroarene từ acid benzoic mà không cần sử dụng kim loại quý palladium.
3. Phát triển phương pháp một bình điều chế phối tử Buchwald SPhos từ benzyne và bẫy chlorophosphine.
4. Cung cấp quy trình không dùng kim loại chuyển tiếp để C-aryl hóa alkyne, aniline, phenol, BINOL và tổng hợp khung cấu trúc hexahelicene.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế được ghi nhận từ thực nghiệm

• Tính chọn lọc cơ chất theo độ acid: Phương pháp nhị hợp khử proton xúc tác Ni, Co, Mn và C-aryl hóa qua benzyne chỉ áp dụng hiệu quả cho các liên kết C–H có tính acid tương đối cao (dị vòng giàu điện tử có vị trí $\alpha$, arene chứa nhiều nguyên tử halogen hút điện tử); các arene trung tính hoặc giàu điện tử không có tính acid khó tham gia phản ứng.
• Độ nhạy của tác nhân base: Các base amide kim loại ($\text{TMPMgCl}$, $\text{Cy}_2\text{NMgCl}$, base kẽm tương ứng) rất nhạy cảm với độ ẩm và không khí, đòi hỏi quy trình điều chế, chuẩn độ và bảo quản nghiêm ngặt trong khí trơ.
• Tính chọn lọc vị trí với benzyne bất đối xứng: Khi sử dụng các aryl halide bất đối xứng để sinh aryne, phản ứng cộng có thể tạo ra hỗn hợp đồng phân vị trí nếu các nhóm thế không có sự khác biệt lớn về hiệu ứng không gian hoặc điện tử.

Hướng nghiên cứu tiếp

• Mở rộng phạm vi cơ chất sang các arene không hoạt hóa và kém tính acid hơn.
• Nghiên cứu phát triển các phối tử hữu cơ giúp nâng cao tính chọn lọc không gian và lập thể trong các phản ứng tạo helicene và C-aryl hóa dẫn xuất BINOL.
• Nghiên cứu cơ chế chi tiết ở mức độ tính toán lượng tử (DFT) đối với các trạng thái chuyển tiếp trong chuỗi phản ứng kim loại hóa - bẫy aryllithium.

---

Giá trị tham khảo

Đối tượng thụ hưởng

• Nghiên cứu sinh và học viên cao học ngành Hóa hữu cơ, Hóa dược và Khoa học vật liệu: Cung cấp tài liệu tham khảo thực nghiệm chi tiết về kỹ thuật điều chế base amide kim loại, phương pháp bẫy chất trung gian hoạt động và quy trình xúc tác kim loại chuyển tiếp.
• Giảng viên và nhà nghiên cứu tổng hợp hóa dược: Cung cấp các chiến lược tổng hợp khung biaryl, aryl fluoride và phối tử phosphine với chi phí thấp và quy trình tinh gọn.
• Kỹ sư phát triển quy trình hóa chất: Cung cấp dữ liệu về việc thay thế kim loại quý đắt tiền bằng kim loại hàng thứ nhất (Ni, Co, Mn, Cu) và oxy không khí trong các phản ứng ghép đôi công nghiệp.

Các nội dung đáng tham khảo

• Quy trình điều chế và chuẩn độ các base amide kim loại hỗn hợp ($\text{TMPMgCl}\cdot\text{LiCl}$, $(\text{TMP})_2\text{Zn}\cdot2\text{MgCl}_2\cdot2\text{LiCl}$, $\text{Cy}_2\text{NMgCl}\cdot\text{LiCl}$, $(\text{Cy}_2\text{N})_2\text{Zn}\cdot2\text{MgCl}_2\cdot2\text{LiCl}$) tại mục Experimental Section của Chương 1.
• Bảng điều kiện tối ưu hóa phản ứng fluor hóa trực tiếp $\beta$-C–H và quy trình tách loại nhóm định hướng tại Chương 2.
• Phương pháp tổng hợp phối tử SPhos và tổng hợp hexahelicene qua trung gian benzyne tại Chương 3-3 và Chương 3-4.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao việc sử dụng đơn lẻ base amide của magnesium lại tạo ra sản phẩm phụ phenol trong phản ứng nhị hợp xúc tác nickel?

Trong điều kiện phản ứng có mặt oxy phân tử ($O_2$), chất trung gian arylalkali hoặc arylmagnesium có thể phản ứng trực tiếp với $O_2$, hoặc chất trung gian arylnickel hóa trị cao phản ứng với ion hydroxide ($\text{OH}^-$) sinh ra từ lượng nước vết trong hệ. Khi bổ sung base kẽm, liên kết carbon–kẽm hình thành ít phân cực hơn, giúp ổn định carbanion thơm và liên kết chặt chẽ hơn với hydroxide, làm chậm phản ứng phụ với oxy và nước, từ đó ngăn chặn sự tạo thành phenol.

2. Base dicyclohexylamide ($\text{Cy}_2\text{N}$) có ưu điểm gì so với base tetramethylpiperidide (TMP)?

Base dicyclohexylamide được điều chế từ dicyclohexylamine ($\text{Cy}_2\text{NH}$), là hóa chất thương mại có giá thành rẻ hơn nhiều so với 2,2,6,6-tetramethylpiperidine (TMPH). Dữ liệu thực nghiệm trong luận án chứng minh base $\text{Cy}_2\text{N}$ đem lại hiệu suất nhị hợp tương đương ($70\text{--}87%$) so với base TMP trên nhiều cơ chất như thiazole, 1,3-difluorobenzene, tetrafluoroanisole và 1,2,4-trifluorobenzene.

3. Tác nhân và hệ xúc tác nào được sử dụng cho phản ứng fluor hóa liên kết $\beta$-C–H của dẫn xuất acid benzoic trong Chương 2?

Quy trình sử dụng hệ xúc tác đồng(I) iodide ($\text{CuI}$), nguồn cung cấp fluor vô cơ là silver(I) fluoride ($\text{AgF}$), chất oxy hóa hữu cơ là N-methylmorpholine oxide ($\text{NMO}$), kết hợp với nhóm định hướng hỗ trợ gắn trên khung acid benzoic.

4. Quy trình tổng hợp phối tử Buchwald SPhos trong Chương 3-3 được thực hiện như thế nào?

Phối tử SPhos được tổng hợp thông qua quy trình một bình phản ứng (one-pot): khử proton arene có tính acid để tạo anion, anion này tấn công vào chất trung gian benzyne tạo ra chất trung gian aryllithium mới, sau đó chất trung gian này được bẫy trực tiếp bằng tác nhân ái điện tử dicyclohexylchlorophosphine ($\text{Cy}_2\text{PCl}$).

5. Làm thế nào tác giả chứng minh phản ứng nhị hợp không bị xúc tác bởi các tạp chất kim loại vết?

Tác giả đã thực hiện các thí nghiệm đối chứng (control experiments): so sánh phản ứng sử dụng muối kim loại thông thường với muối kim loại có độ tinh khiết siêu cao ($99.999% \text{ NiCl}_2$). Kết quả cho thấy cả hai loại muối đều cho hiệu suất sản phẩm tương đương. Khi không có muối kim loại trong hệ, hiệu suất phản ứng tạo sản phẩm nhị hợp giảm xuống dưới $10%$.

---

Kết luận

Luận án tiến sĩ của tác giả Thanh V. Truong đã giải quyết các mục tiêu trọng tâm trong lĩnh vực chức hóa liên kết C–H thông qua hai hướng tiếp cận chính: xúc tác kim loại chuyển tiếp hàng thứ nhất và phản ứng qua trung gian benzyne. Tác giả đã xây dựng thành công các quy trình nhị hợp khử proton của arene có tính acid xúc tác bởi $\text{NiCl}_2$, $\text{CoCl}_2$, $\text{MnCl}_2$ sử dụng oxy khí quyển, phương pháp fluor hóa $\beta$-C–H xúc tác đồng có nhóm định hướng, và hệ thống phản ứng aryl hóa trực tiếp alkyne, arene, phenol, aniline thông qua benzyne. Các phương pháp thực nghiệm trong luận án đã chứng minh khả năng tổng hợp hiệu quả nhiều hợp chất có giá trị như biaryl đối xứng, dẫn xuất aryl fluoride, phối tử phosphine SPhos và khung cấu trúc hexahelicene.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CARBON–CARBON AND CARBON–HETEROATOM BOND FORMATION THROUGH C–H BOND FUNCTIONALIZATION A Dissertation Presented to the Faculty of the Department of Chemistry University of Houston In Partial Fulfillment of the Requirements for the Degree Doctor of Philosophy By Thanh V Truong August 2013 CARBON–CARBON AND CARBON–HETEROATOM BOND FORMATION THROUGH C–H BOND FUNCTIONALIZATION Thanh V. Truong APPROVED: Dr. Olafs Daugulis, Chairman Dr. Ognjen Miljanic Dr.

Zachary Ball Dr. Randolph Thummel Dr. Ding-Shyue Yang Dean, College of Natural Sciences and Mathematics ii ACKNOWLEDGMENTS I would like to thank: Advisor Prof. Olafs Daugulis Committee Members Prof.

Randolph Thummel Prof. Ognjen Miljanic Prof. Zachary Ball Prof. Ding-Shyue Yang All former and present Daugulis group members NMR Manager Dr.

Charles Anderson X-Ray Facilities Manager Dr. James Korp iii CARBON–CARBON AND CARBON–HETEROATOM BOND FORMATION THROUGH C–H BOND FUNCTIONALIZATION An Abstract of a Dissertation Presented to the Faculty of the Department of Chemistry University of Houston In Partial Fulfillment of the Requirements for the Degree Doctor of Philosophy By Truong V Thanh August 2013 iv ABSTRACT Direct C–H bond functionalization provides an efficient route by allowing the construction of C – C bonds directly from C–H bonds. In this dissertation, methods using first-row transition metals as catalysts for C–H bond functionalization have been developed. Furthermore, protocols for direct arylation via benzyne intermediates have been demonstrated.

A number of first-row transition metal salts such as nickel, cobalt, and manganese chlorides have been shown to catalyze deprotonative dimerization of acidic arenes. Five- or six-membered ring heterocycles as well as electron-poor arenes can be dimerized under oxygen atmosphere when tetramethylpiperidine or dicyclohexylamide bases are employed. An auxiliary-assisted, copper-catalyzed fluorination of benzoic derivative β-C-H bonds has been developed. The method employs silver(I) fluoride as fluorinating reagent, copper(I) iodide catalyst, and N-methylmorpholine oxidant.

By optimizing conditions, mono- or di-fluorination can be achieved selectively. The method provides an efficient alternative for preparation of aryl fluorides. An efficient method for base-promoted direct C-arylation of arenes such as heterocycles, alkynes, phenols, and anilines has been demonstrated. Under basic conditions, a variety of arenes can be arylated by aryl halides and aryl triflates.

A variety of functional groups, such as alkene, ether, dimethylamino, trifluoromethyl, ester, cyano, halide, hydroxyl, ketone, and silyl are tolerated. The reactions are carried out at mild temperatures and proceed via aryne intermediates. In addition, a general method for v trapping aryl lithium intermediates with various electrophiles has been described. Furthermore, new reaction between phenols and aryl halides forming helicenes has been discovered.

vi TABLE OF CONTENTS ACKNOWLEDGMENTS iii ABSTRACT v TABLE OF CONTENTS vii LIST OF ABBREVIATIONS xii LIST OF SCHEMES xiv LIST OF FIGURES xix LIST OF TABLES xx LIST OF RELATED PUBLICATIONS xxii Chapter 1 Biaryl Formation Via Oxidative Homocoupling Reactions 1 1. Transition-metal Catalysis 2 1. Homocoupling of Arenes 2 1. Homocoupling of Aryl Metals 2 1.2 Oxidative Homocoupling of Phenol and Aniline Derivatives 8 1.3 Oxidative Homocoupling of Arenes 11 1.

Nickel, Cobalt, and Manganese-catalyzed Deprotonative Arene Dimerization 15 1. Results and Discussion 16 1. Nickel Catalysis 16 vii 1. Experimental Section 23 References 37 Chapter 2 Transition-Metal-Catalyzed Sp2 C-F Bond Formation 41 2.

Sp2 C-F Bond Formation 42 2. Aryl Fluoride Formation from Aryl Metals 43 2.3 Aryl Fluoride Formation from Aryl Halides and Aryl Triflates 50 2. Direct Aryl Fluoride Formation from Arenes 54 2. Copper-catalyzed Direct Fluorination of Sp2 C-H Bonds 58 2.

Results and Discussion 59 2. Experimental Section 65 References 94 Chapter 3 Direct Arylation of C-H Bonds via Aryne Intermediates 96 Introduction 97 viii Chapter 3-1. Direct Arylation of Acidic sp2 C-H Bonds via Benzyne Intermediates 98 3. Transition-metal-catalyzed Arylation of Acidic sp2 C-H Bonds 98 3.

Arylation via Aryne Intermediates 100 3. Other Procedures for Transition-metal-free Biaryl Formation 104 3. Direct Arylation of Acidic sp2 C-H Bonds via Benzyne Intermediates 108 3. Results and Discussion 108 3.

Experimental Section 115 References 133 Chapter 3-2. Direct Arylation of Terminal Alkynes via Benzyne Intermediates 136 3. Transition-metal-catalyzed Arylation of Terminal Alkynes 136 3. Alkynylation via Arynes 137 3.

Direct Arylation of Terminal Alkynes via Benzyne Intermediates 139 3. Results and Discussion 139 3. Mechanistic Studies 145 ix 3.5 Experimental Section 148 References 169 Chapter 3-3. Arylation of Acidic sp2 C-H Bonds Followed by Trapping of Aryllithium Intermediates 172 3.Results and Discussion 175 3.

Expansion of Reaction Scope for Arylation of Arenes 176 3. Arylation of Heteroarenes 179 3. (Hetero)Arene Arylation with Subsequent Aryl Lithium Intermediate Trapping 182 3. Experimental Section 192 References 231 Chapter 3-4.

ortho-Arylation of Phenols and Anilines via Benzyne Intermediates 235 3. Transition-metal-catalyzed C-Arylation of Phenols and Anilines 235 3. Transition-metal-free ortho-Arylation of Anilines 240 3. Results and Discussion 241 x 3.

Reactions of Arynes with Phenols: Formation of 2- Arylphenols and Helicenes 250 3. Results and Disscussion 250 3. Transition-metal-free ortho-Arylation of Anilines 262 3. Reactions Between Arynes and Phenols: 2-Arylphenols and Helicenes Synthesis 291 References 323 xi LIST OF ABBREVIATIONS Ac acetyl acac acetylacetone Alk alkyl Ar aryl Bn benzyl Bu butyl Bz benzoyl Cy cyclohexyl DBU 1,8-diazabicyclo[5.0]undec-7-ene DDQ 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone DMA dimethylacetamide DMF dimethylformamide DMSO dimethyl sulfoxide ee enantiomeric excess Et ethyl L ligand Me methyl M metal NMR nuclear magnetic resonance OTf triflate Ph phenyl xii Phen phenanthroline Piv pivaloyl TEMPO (2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yl)oxidanyl BINAPH 1,1′-binaphthyl-2,2′-diamine BINOL 1,1'-bi-2-naphthol TBAF tetra-n-butylammonium fluoride mCPBA meta-chloroperoxybenzoic acid PET positron emission tomography NMO N-methylporpholine oxide Pr propyl THF tetrahydrofuran Et2O diethyl ether TMEDA N,N,N’,N’-tetramethylethylenediamine Ts tosyl RT room temperature N-FTPT N-fluoro-2,4,6-trimethylpyridinium triflate TMPH 2,2,6,6-tetramethylpiperidine LDA lithium diisopropyl amide Cy2NLi lithium dicyclohexyl amide xiii LIST OF SCHEMES Scheme 1.

Biphenyl formation by irradiation of aryl lithium 3 Scheme 1. Biaryl formation via organogold species 3 Scheme 1. Homocoupling of aryl boronic acids under palladium catalysis 4 Scheme 1. Copper-catalyzed homocoupling of organosilicon compounds 4 Scheme 1.

Iron-catalyzed dimerization of aryl Grignards 5 Scheme 1. Iron-catalyzed homocoupling of aryl Grignard 5 Scheme 1. Homocoupling using atmospheric oxygen as oxidant 6 Scheme 1. Tentative mechanism for Mn-catalyzed dimerization under oxygen 7 Scheme 1.

Homocoupling under cobalt catalysis 7 Scheme 1. Dimerization of aryl Grignard with TEMPO catalyst under oxygen 8 Scheme 1. Mn-mediated phenol dimerization 9 Scheme 1. Copper-mediated dimerization of phenols and anilines 9 Scheme 1.

Dimerization of 2-naphtholate under copper catalysis 10 Scheme 1. Copper-catalyzed dimerization of phenols under oxygen 10 Scheme 1. Iron-catalyzed homocoupling of naphthols using m-CPBA oxidant 11 Scheme 1. Alumina supported-copper catalyzed dimerization of phenols 11 Scheme 1.

Palladium-catalyzed homocoupling of arenes under aerobic oxidation 12 Scheme 1. Dimerization of arenes under gold catalysis 13 Scheme 1. Unsymmetric homocouplings of indoles using palladium catalyst 13 xiv Scheme 1. Proposed mechanisms for oxidative dimerization of 2- phenylpyridine 14 Scheme 1.

Ruthemium-catalyzed, directing group assisted dimerization of arenes 15 Scheme 1. Copper-catalyzed dimerization of acidic arenes 16 Scheme 1. Formation of phenol byproducts in dimerization 17 Scheme 1. Base sythesis 17 Scheme 1.

Control experiments 22 Scheme 2. Traditional routes to aryl fluorides 42 Scheme 2. Ar-F reductive elimination from Pd complexes with bulky ligands 43 Scheme 2. Fluorination of boronic acids via palladium complexes 44 Scheme 2.

Silver-mediated electrophilic fluorination of aryl stannanes 45 Scheme 2. Silver-mediated fluorination of aryl boronic acids 45 Scheme 2. Transmetalation from boron to silver during reaction 46 Scheme 2. Silver-mediated fluorination of aryl silanes 46 Scheme 2.

Synthesis of Ni(II) aryl complexes and their reactivity toward fluorination 47 Scheme 2. Copper-mediated fluorination of aryl stannanes and aryl trifluoborates 48 Scheme 2. Copper-mediated fluorination of arylboronate esters 49 Scheme 2. Proposed mechanism for the fluorination of ArBPin with (tBuCN)2CuOTf 49 xv Scheme 2.

Pd-catalyzed fluorination of aryl triflates 51 Scheme 2. Fluorination of an aryl bromide via benzyne intermediate 51 Scheme 2. Deoxyfluorination of phenols 52 Scheme 2. Catalytic fluorination of macrocyclic Ar-X (X = Cl, Br) 53 Scheme 2.

Copper-mediated fluorination of aryl iodides 53 Scheme 2. ortho-Lithiation/fluorination of arenes 54 Scheme 2. Fluorobenzene formation via copper (II) fluoride 55 Scheme 2. Pd-catalyzed fluorination of 2-phenylpyridine derivatives 56 Scheme 2.

Pd-catalyzed ortho-fluorination of benzylamine derivatives 57 Scheme 2. Pd-catalyzed fluorination of 8-methylquinoline derivatives 57 Scheme 2. Copper-catalyzed sulfenylation and amination of sp2 C-H bonds 59 Scheme 2. Removal of directing group 64 Scheme 3.

Formation of higher oligomers of thiophene 98 Scheme 3. Phenylation of 1,3-dinitrobenzene 99 Scheme 3. Palladium-catalyzed arylation of heterocycles 99 Scheme 3. Copper-catalyzed arylation of acidic arenes 100 Scheme 3.

C-Arylation of 2-methylquinoline and fluorene 101 Scheme 3. Carbon arylation of enamine 101 Scheme 3. Reaction of benzyne and indoles 102 Scheme 3. Reaction of aryne and pyridine-N-oxide 102 Scheme 3.

Formation of p-terphenyl derivatives via benzyne intermediates 103 xvi Scheme 3. 2-Bromo-2′-iodobiphenyl formation from 1-bromo-2- iodobenzene 104 Scheme 3. Reactions of arynes with N-alkylimidazoles 104 Scheme 3. Oxidative cross-coupling using PhI(OH)OTs oxidant 105 Scheme 3.

tBuOK-promoted arylation of N-heterocycles 106 Scheme 3. Biaryl formation via organocatalysis 106 Scheme 3. Photo-induced arylation 107 Scheme 3. Involment of benzyne intermediates in copper-catalyzed arylation 109 Scheme 3.

Sequential diarylation of N-methylimidazole 114 Scheme 3. Sonogashira reactions 136 Scheme 3. Aryne alkynylation using aryl bromides in KNH2/NH3 137 Scheme 3. Polyalkynylation and polyalkenylation via benzyne 138 Scheme 3.

Deuteration Experiments 145 Scheme 3. Metalation-Benzyne Formation Sequence 147 Scheme 3. Mechanism of base-promoted arylation of heterocycle and arene C-H bonds 173 Scheme 3. Reactions of o-bromoiodoarenes with arylmagnesium bromide followed by iodine quenching 173 Scheme 3.

(Dialkylphosphino)biphenyl ligand synthesis via benzynes 174 Scheme 3. Aryne in total synthesis of clavilactone B 174 xvii Scheme 3. Addition of magnesium amide to aryne and trapping of intermediates 175 Scheme 3. Buchwald’s Sphos ligand synthesis via one-pot reaction 188 Scheme 3.

Reactions of heterocyclic arynes 191 Scheme 3. Miura’s ortho-arylation of phenol derivatives 235 Scheme 3. ortho-Arylation of 2-substituted phenols 235 Scheme 3. C-Arylation of phenol esters and carbamates 236 Scheme 3.

Phenol and aniline ortho-arylation with silicon-base tether directing groups 237 Scheme 3. Copper-catalyzed para-arylation of phenols and anilines 238 Scheme 3. Palladium-catalyzed ortho-arylation of anilides 239 Scheme 3. Ti-catalyzed C-arylation of unprotected anilines 239 Scheme 3.

Formation of o-phenylaniline 241 Scheme 3. o-Phenylation of enantiopure binaphthyldiamine 249 Scheme 3. Hexahelicene synthesis 254 Scheme 3. Reaction intermediates 255 Scheme 3.

Reaction mechanism 256 Scheme 3. Direct C-arylation of binols 260 xviii LIST OF FIGURES Figure 3. ORTEP view of 6a-phenyl-6a-hydro-12b- methoxybenzophenanthrene 322 xix LIST OF TABLES Table 1. Dimerization under Nickel Catalysis 18 Table 1.

Dimerization under Cobalt Catalysis 19 Table 1. Dimerization under Manganese Catalysis 21 Table 2. Optimization of Reaction Conditions 59 Table 2. Monofluorination Reaction Scope 61 Table 2.

Difluorination of Carboxylic Acid Derivatives 63 Table 3. Arylation Scope with Respect to Aryl Halides 110 Table 3. Arylation Scope with Respect to Heterocycles and Arenes 112 Table 3. Alkynylation Scope with Respect to Aryl Chlorides 140 Table 3.

Alkynylation Scope with Respect to Alkynes 142 Table 3. Optimization of Benzyne Formation 176 Table 3. Arylation Scope with Respect to Arenes 177 Table 3. Arylation Scope with Respect to Heterocycles 180 Table 3.

Trapping of Intermediate Reaction Optimization 182 Table 3. Use of Various Electrophiles 184 Table 3. Arylation of (Hetero)Arenes and Trapping of Aryllithium Intermediates 185 Table 3. Intermediate Trapping with Copper Salts and Further Transformations 188 Table 3.

Optimization of Reaction Conditions 242 xx Table 3. Arylation of 2-Naphthylamine 244 Table 3. Arylamine Phenylation 247 Table 3. Optimization of Reaction Conditions 251 Table 3.

Helicene Synthesis 252 Table 3. Optimization of Phenol Arylation 257 Table 3. Phenol Arylation 258 Table 3. Reaction Optimization in Details 294 Table 3.

Optimization of Phenol o-Arylation 307 xxi LIST OF RELATED PUBLICATIONS 1. “Nickel, Manganese, Cobalt and Iron-Catalyzed Deprotonative Arene Dimerization” Org. “Base-Mediated Intermolecular sp2 C−H Bond Arylation via Benzyne Intermediates” J. ‘‘Transition-Metal-Free Alkynylation of Aryl Chlorides’’ Org.

‘‘Directed Functionalization of C-H Bonds: Now also meta Selective’’Angew.‘‘Divergent Reaction Pathway for Phenol Arylation by Arynes: Synthesis of Helicenes and 2-Arylphenols’’Chem. ‘‘Direct Intermolecular Aniline Ortho-Arylation via Benzyne Intermediates’’ Org. ‘‘Copper-Catalyzed, Directing Group- Assisted Fluorination of Arene and Heteroarene C-H Bonds’’ J. xxii Chapter 1 Biaryl Formation Via Oxidative Homocoupling Reactions 1 1.

Transition-metal Catalysis 1.