MỞ ĐẦU Hiện nay bệnh ung thư đang là căn bệnh nan y và khá phổ biến. Đây là vấn đề mang tính toàn cầu, gây ra những hậu quả đặc biệt nghiêm trọng cho sức khỏe con người. Các nhà nghiên cứu trong nước cũng như trên thế giới đã và đang nghiên cứu tìm ra các loại thuốc có thể điều trị dứt điểm các căn bệnh ung thư [58]. Tuy nhiên vấn đề quan trọng là sự hấp thụ các loại thuốc này đối với mỗi cơ thể là khác nhau.
Vì vậy làm thế nào để nâng cao hiệu quả hấp thụ thuốc là vấn đề quan tâm nhiều trong nghiên cứu y học hiện nay. Chitosan, một polyme thiên nhiên không độc hại, dễ phân hủy và tương thích sinh học, đang được nghiên cứu rộng rãi cho mục đích dược phẩm. Một vài ứng dụng của chitosan như phân phối thuốc, chuyển gen, phủ ngoài vết thương và công nghệ mô [66,67]. Ngoài ra, các hạt nano chitosan là chủ đề nghiên cứu nhiều của các nhà khoa học, chủ yếu do các tính chất vật lý và hóa học độc đáo của chúng so với các hạt kích thước lớn.
Trường hợp hạt nano từ tính được đặc biệt quan tâm không những chỉ về kích thước hạt nano mà còn là hiện tượng từ tính bất thường gọi là siêu thuận từ. Trong đó sắt từ oxit (Fe3O4) là một loại vật liệu từ quan trọng đã thu hút sự chú ý ngày càng nhiều của các nhà nghiên cứu, do được sử dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực nhờ tính chất từ tính của nó, đặc biệt trong lĩnh vực y học [25]. Đối với các ứng dụng y sinh, hạt nano Fe3O4 thường được xử lý biến tính bề mặt. Một mặt biến đổi có thể làm tăng sự ổn định hóa học của hạt nano Fe3O4, mặt khác nó có thể cải thiện tương thích sinh học của hạt nano.
Nhiều nghiên cứu về chitosan biến tính hạt nano sắt từ được sử dụng cho các ứng dụng y sinh học đã được báo cáo [28,36,43,75]. Liang và Zhang đã chế tạo hạt nano Fe3O4 siêu thuận từ được biến tính bằng cacboxymetyl chitosan qua liên kết cộng hóa trị của papain (enzym nước đu đủ) [39]. Các công ty dược phẩm đang ngày càng quan tâm đến các sản phẩm từ thiên nhiên rẻ tiền và an toàn so với vật liệu tổng hợp. Curcumin là một trong các sản phẩm đó.
Curcumin là một polyphenol kỵ nước có nguồn gốc từ củ nghệ, thân rễ của các loại thảo dược (Curcuma longa). Curcumin có nhiều ứng dụng, chẳng hạn 1 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com như có khả năng chống oxy hóa, kháng khuẩn và trị ung thư. Đã có nhiều nghiên cứu sử dụng hạt nano chitosan từ tính đã gắn curcumin để tăng cường ứng dụng trong y học. Chính vì các lí do trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Phân tích, đánh giá hiệu quả mang curcumin lên hạt nano chitosan từ tính” trong đó sử dụng các phương pháp phân tích hiện đại để đánh giá hiệu quả hấp thụ thuốc trong việc điều trị căn bệnh ung thư hiện nay.
2 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com CHƢƠNG I: TỔNG QUAN 1. Hệ dẫn truyền thuốc trong điều trị ung thƣ Dạng thuốc là sản phẩm cuối cùng (thành phẩm) của quá trình bào chế, đạt các tiêu chuẩn chất lượng quy định, được dùng để đưa dược chất vào cơ thể nhằm mục đích phòng hay chữa bệnh. Trong bào chế hiện đại, dạng thuốc được coi là các “hệ đưa thuốc” vào cơ thể (Drug Delivery Systems) hoặc “hệ trị liệu” (Therapeutic Systems) hay “thiết bị” mang thuốc (Devices). Nói cách khác, dạng thuốc là giá mang dược chất, là sản phẩm của ngành dược đưa đến người bệnh, là cầu nối giữa dược sĩ và người bệnh.
Dạng thuốc phải được bào chế sao cho tiện bảo quản, vận chuyển, sử dụng an toàn, hiệu quả và kinh tế. Với cùng một dược chất, khi bào chế dưới các dạng thuốc khác nhau, dùng theo các đường dùng khác nhau có thể dẫn đến tác dụng lâm sàng khác nhau. Một chế phẩm thuốc được bào chế tốt nhưng hướng dẫn sử dụng không tốt cũng sẽ không mang lại hiệu quả, thậm chí còn có thể gây nguy hiểm cho người bệnh. Thuốc truyền thống dựa trên đặc tính hấp thụ của thuốc đối với cơ thể, do đó sinh khả dụng phụ thuộc nhiều yếu tố như độ tan, pKa, khối lượng phân tử, số lượng liên kết của phân tử, độ bền hóa học.
Tất cả những yếu tố đó tác động không nhỏ đến khả năng điều trị bệnh. Thông thường bản chất thuốc truyền thống là có khối lượng phân tử nhỏ, khả năng vượt qua màng ngăn của cơ thể và dễ thâm nhập vào các bào quan cũng như các tế bào. Tuy nhiên hạn chế về phân bố thuốc dẫn đến hiệu ứng phụ không mong muốn khi phải sử dụng thuốc với liều lượng cao để thuốc có thể đáp ứng tốt khả năng chữa bệnh. Bên cạnh đó do khối lượng phân tử nhỏ, thuốc dễ bị đào thải ra khỏi cơ thể qua đường thận, có nghĩa là phải sử dụng một liều lượng cao để chữa trị.
Hiện nay, trong y học đang tạo ra các hệ dẫn thuốc nhắm đích để đưa thuốc đến đúng vị trí cần tới, giảm các tác dụng phụ cũng như giảm việc phân phối thuốc đến các vị trí không mong muốn. Một số hệ dẫn thuốc đã được điều chế thành công và có tính sinh khả dụng lớn trong y học. Chẳng hạn như hệ dẫn thuốc để giải 3 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com phóng thuốc theo thời gian, thông qua điều khiển thời gian, cho phép thuốc đạt nồng độ điều trị trong tế bào. Ban đầu nồng độ thuốc tăng nhanh sau đó do quá trình đào thải qua thận và sự chuyển hóa, trao đổi chất (thực bào, enzyme,.) nồng độ thuốc giảm nhanh, do đó cần phải chú ý đến vấn đề đào thải thuốc.
Nồng độ hiệu quả là nồng độ nhỏ nhất để thuốc đạt hiệu quả điều trị. Trong khi đó, nồng độ giới hạn an toàn là giá trị nồng độ mà khi vượt qua nó sẽ gây độc và tác dụng phụ không mong muốn cho cơ thể. Do việc thuốc bị đào thải, ta phải sử dụng nhiều liều để đảm bảo thuốc luôn đạt nồng độ trị liệu. Tuy nhiên nếu sử dụng không đúng liều lượng, gây ra sự tích lũy vượt quá nồng độ giới hạn an toàn sẽ gây tác dụng phụ.
Hay hệ dẫn truyền thuốc để kiểm soát vị trí giải phóng thuốc theo cơ chế chủ động, nhắm mục đích giải phóng thuốc tại đúng vị trí mong muốn đồng thời thuốc đưa vào phải vượt qua các lớp rào cản khác trong cơ thể để đến được vị trí mong muốn [1]. Hệ dẫn thuốc từ tính là ứng cử viên tiềm năng để phân phối thuốc do độc tính thấp và khả năng nhắm đích, hạt từ tính thường được bao phủ để ổn định chống lại sự kết tủa, đảm bảo khả năng ít gây độc và mang thuốc trên bề mặt. Trong cơ thể sống, các ứng dụng hạt nano từ tính cần được bảo phủ nhằm ngăn chặn việc kết tụ của phân tử thuốc và hạn chế tương tác với các tế bào không phải mục tiêu, đồng thời ngăn ngừa sự kết tụ hạt nano và tăng cường khả năng mang và giải phóng thuốc. Để tăng độ hòa tan và khả dụng sinh học, các nỗ lực đã được thực hiện để bao bọc thuốc trong các hạt nano gắn polyme [10,18,26,71], cyclodextrin [61], liposome [41] và lipid hạt nano [62].
Phương pháp tiếp cận khác nhau của sự bao phủ hạt nano từ tính bằng polyme khác nhau được tóm tắt trong hình 1. Đối với bao phủ bằng polysacarit và polyme, các hạt thu được cho thấy ở dạng lõi bao bọc đồng nhất. Với cách tiếp cận bao phủ khác, các phân tử polyme neo đậu vào bề mặt các hạt từ tính dẫn đến cấu trúc giống như một bàn chải. Các liposome và phân tử mixen hình thành tạo nên một cấu trúc vỏ lõi với lõi là hạt nano sắt từ [70].
4 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Hình 1: Minh họa mô tả việc bao phủ polyme lên bề mặt hạt nano từ tính Chitosan, một polyme không độc hại, phân hủy và tương thích sinh học, đang được nghiên cứu rộng rãi cho mục đích dược phẩm, chẳng hạn như phân phối thuốc [15,51,52], chuyển gen [21,32,37], bao bọc vết thương và công nghệ mô [34,69,78]. Chitosan tan trong dung dịch của các dung môi có pH < 6,5 và độ tan hạn chế của chitosan là một nhược điểm cho nhiều ứng dụng tiềm năng của nó. Ngoài ra, các nhóm amin trên chitosan có thể có các chức năng sinh hóa hơn khi nó được gắn với các thành phần khác ở các vị trí khác nhau, chẳng hạn như các loại thuốc khác nhau, gắn kết vị trí đặc biệt, hoặc các nhóm chức khác. Do vậy, phải dùng loại polyme thích hợp để biến đổi các hạt nano Fe3O4.
Nhiều nghiên cứu về chitosan biến tính hạt nano từ được sử dụng cho các ứng dụng y sinh học đã được báo cáo. Liang và Zhang đã chế tạo hạt nano Fe3O4 siêu thuận từ được biến tính bằng chitosan carboxymethylat qua liên kết cộng hóa trị của papain (enzym nước đu đủ). Feng và công sự đã tổng hợp đơn phân tán chitosan/polyacrylic axit/hạt nano Fe3O4 bằng MRI. Donadel và công sự đã chế tạo các hạt oxit sắt từ phủ một lớp chitosan sử dụng cho căn bệnh sốt cao.
Tuy nhiên, các độ bão hòa từ tính của hạt nano compozit là thấp (22 emu/g) và hiệu ứng nhiệt là không mong muốn.-H 5 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com và cộng sự đã nghiên cứu chế tạo và đặc tính hạt nano chitosan từ tính làm hệ dẫn thuốc, kết quả cho thấy hệ này thể hiện tính gây độc tế bào tương đối thấp do nano từ tính được bao phủ hoàn toàn bởi chitosan [45]. Trong nghiên cứu nhắm đích trên cơ thể người để điều trị khối u bằng trị liệu quang động, các hạt nano chitosan từ tính được dùng làm hệ dẫn thuốc nhắm đích. Kết quả khối u được trị liệu và cho thấy hệ dẫn thuốc nano chitosan từ tính tích tụ rất thấp ở mô da và gan [60]. Như vậy việc tạo ra các hệ dẫn thuốc là yếu tố rất quan trọng trong quá trình phát huy các đặc tính sinh học của thuốc.
Giới thiệu về curcumin 1. Tình hình nghiên cứu curcumin trên thế giới và Việt Nam Curcumin là một hỗn hợp của ba curcuminnoit có tên là curcumin, demetoxy-curcumin và bisdemetoxycurcumin, được chiết ra từ củ nghệ vàng (tên khoa học là Curcuma longa L., thuộc họ gừng) rất phổ biến ở Ấn Độ và Đông Nam Á.