Lâm sàng căn nguyên vi khuẩn và tình trạng kháng kháng sinh ở trẻ sơ sinh nhiễm khuẩn tiết niệu tại trung tâm sơ sinh bệnh viện nhi trung ương

Nghiên cứu lâm sàng về căn nguyên vi khuẩn gây nhiễm khuẩn tiết niệu ở trẻ sơ sinh tại Bệnh viện Nhi Trung ương. Tìm hiểu tình trạng kháng kháng sinh hiện nay và các giải pháp.

• Người hướng dẫn: Nguyễn Thu Hương
• Trường học: Đại học Thiên Lâm Sàng
• Chuyên ngành: Nhi Khoa
• Đề tài: Căn Nguyên Vi Khuẩn Và Tình Trạng Kháng Kháng Sinh Ở Trẻ Sơ Sinh Nhiễm Khuẩn Tiết Niệu Tại Trung Tâm Sơ Sinh Bệnh Viện Nhi Trung Ương
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sĩ y học
• Năm xuất bản: 2024
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN

Tóm tắt

I. Tổng quan về Nghiên cứu Nhiễm Khuẩn Tiết Niệu Sơ Sinh 58 ký tự

Nghiên cứu về nhiễm khuẩn tiết niệu (UTI) ở trẻ sơ sinh là vô cùng quan trọng do tính chất nghiêm trọng của bệnh và nguy cơ biến chứng lâu dài. Nhiễm khuẩn tiết niệu sơ sinh có thể dẫn đến tổn thương thận, tăng huyết áp và suy thận mạn tính nếu không được điều trị kịp thời. Tình trạng kháng kháng sinh ngày càng gia tăng trong các vi khuẩn gây UTI càng làm phức tạp thêm việc điều trị. Nghiên cứu này tập trung vào việc xác định căn nguyên vi khuẩn gây bệnh và đánh giá mức độ kháng kháng sinh của chúng, từ đó cung cấp thông tin quan trọng cho việc lựa chọn kháng sinh phù hợp và hiệu quả. Theo luận văn thạc sĩ y học từ Đại học Thiên Lâm Sàng (2024), việc hiểu rõ về dịch tễ học của UTI ở trẻ sơ sinh là yếu tố then chốt trong việc triển khai các biện pháp phòng ngừa và kiểm soát nhiễm khuẩn.

1.1. Tầm quan trọng của Nghiên cứu Nhiễm Khuẩn Tiết Niệu sơ sinh

Nghiên cứu này nhấn mạnh sự cần thiết phải hiểu rõ hơn về gánh nặng bệnh tật của UTI ở trẻ sơ sinh, đặc biệt là trong bối cảnh kháng kháng sinh ngày càng gia tăng. Các biến chứng tiềm ẩn của UTI sơ sinh có thể ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe và sự phát triển của trẻ. Thông tin thu thập được từ nghiên cứu có thể giúp cải thiện các phác đồ điều trị và giảm thiểu nguy cơ biến chứng. Sàng lọc và chẩn đoán sớm là yếu tố quyết định để ngăn chặn các hậu quả lâu dài.

1.2. Mục tiêu của Nghiên cứu về căn nguyên vi khuẩn UTI sơ sinh

Mục tiêu chính của nghiên cứu là xác định các vi khuẩn gây nhiễm khuẩn tiết niệu ở trẻ sơ sinh phổ biến nhất tại Trung tâm Sơ sinh Bệnh viện Nhi Trung ương. Nghiên cứu cũng đánh giá tỷ lệ kháng kháng sinh của các vi khuẩn này đối với các loại kháng sinh thường được sử dụng trong điều trị UTI. Kết quả nghiên cứu sẽ cung cấp cơ sở khoa học cho việc xây dựng các hướng dẫn điều trị phù hợp và giảm thiểu sự lạm dụng kháng sinh.

II. Thách thức Điều trị Nhiễm Khuẩn Tiết Niệu Kháng Thuốc 59 ký tự

Một trong những thách thức lớn nhất trong điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu ở trẻ sơ sinh là sự gia tăng tỷ lệ kháng kháng sinh. Nhiều loại vi khuẩn gây UTI, như E. coli, Klebsiella pneumoniae, và Enterococcus faecalis, đã phát triển khả năng kháng lại nhiều loại kháng sinh, bao gồm cả beta-lactam, cephalosporin và carbapenem. Điều này gây khó khăn cho việc lựa chọn kháng sinh phù hợp và hiệu quả, đồng thời làm tăng nguy cơ thất bại điều trị và biến chứng. Nghiên cứu của Đại học Thiên Lâm Sàng cho thấy cần có các biện pháp kiểm soát nhiễm khuẩn chặt chẽ và sử dụng kháng sinh hợp lý để hạn chế sự lây lan của các vi khuẩn kháng thuốc.

2.1. Tình trạng kháng kháng sinh của vi khuẩn gây UTI ở sơ sinh

Sự gia tăng kháng kháng sinh ở các vi khuẩn gây UTI là một vấn đề toàn cầu, và Việt Nam cũng không nằm ngoài xu hướng này. Nghiên cứu cần phải đánh giá mức độ kháng kháng sinh của các vi khuẩn phổ biến và xác định các yếu tố nguy cơ liên quan đến tình trạng kháng thuốc. Điều này đòi hỏi việc thu thập dữ liệu về sử dụng kháng sinh, tuân thủ điều trị và các biện pháp kiểm soát nhiễm khuẩn tại bệnh viện.

2.2. Hậu quả của Kháng Kháng Sinh trong điều trị UTI ở trẻ sơ sinh

Việc điều trị UTI do vi khuẩn kháng thuốc gây ra nhiều hậu quả nghiêm trọng, bao gồm thời gian nằm viện kéo dài, chi phí điều trị tăng cao, nguy cơ biến chứng cao hơn (như nhiễm trùng huyết và suy thận), và tỷ lệ tử vong tăng lên. Nghiên cứu cần phải đánh giá gánh nặng kinh tế và xã hội của tình trạng kháng kháng sinh và đề xuất các giải pháp để giảm thiểu tác động của nó.

2.3. Yếu tố nguy cơ gây Kháng kháng sinh ở Trẻ sơ sinh

Có nhiều yếu tố nguy cơ dẫn đến sự phát triển của kháng kháng sinh ở trẻ sơ sinh, bao gồm sử dụng kháng sinh không hợp lý, thời gian nằm viện kéo dài, chăm sóc xâm lấn, và lây lan vi khuẩn từ môi trường bệnh viện. Các biện pháp phòng ngừa như rửa tay thường xuyên, sử dụng kháng sinh hợp lý, và kiểm soát nhiễm khuẩn là rất quan trọng để giảm thiểu nguy cơ này.

III. Phương pháp Nghiên cứu Căn nguyên Vi khuẩn và Kháng sinh 58 ký tự

Nghiên cứu này sử dụng phương pháp mô tả cắt ngang để thu thập dữ liệu về căn nguyên vi khuẩn và tình trạng kháng kháng sinh ở trẻ sơ sinh bị nhiễm khuẩn tiết niệu. Các mẫu nước tiểu của trẻ sơ sinh được cấy để xác định loại vi khuẩn gây bệnh. Sau đó, các vi khuẩn này được kiểm tra độ nhạy cảm với các loại kháng sinh khác nhau bằng phương pháp kháng sinh đồ. Dữ liệu về yếu tố nguy cơ, triệu chứng lâm sàng và kết quả điều trị cũng được thu thập để phân tích mối liên hệ giữa các yếu tố này và tình trạng kháng kháng sinh.

3.1. Thu thập Mẫu Bệnh phẩm và Phân tích Vi sinh trong nghiên cứu UTI

Việc thu thập và xử lý mẫu bệnh phẩm đúng cách là rất quan trọng để đảm bảo tính chính xác của kết quả xét nghiệm. Mẫu nước tiểu cần được thu thập bằng phương pháp vô khuẩn và được vận chuyển đến phòng xét nghiệm trong thời gian ngắn nhất. Quy trình cấy và phân tích vi khuẩn cần tuân thủ các tiêu chuẩn quốc tế để đảm bảo độ tin cậy.

3.2. Đánh giá Độ Nhạy Cảm Kháng sinh của Vi khuẩn gây bệnh

Phương pháp kháng sinh đồ được sử dụng để xác định mức độ nhạy cảm của vi khuẩn đối với các loại kháng sinh khác nhau. Kết quả kháng sinh đồ sẽ cung cấp thông tin quan trọng cho việc lựa chọn kháng sinh phù hợp và hiệu quả trong điều trị UTI. Cần sử dụng các tiêu chuẩn diễn giải kết quả kháng sinh đồ được cập nhật thường xuyên để đảm bảo tính chính xác.

3.3. Thu thập Thông tin Lâm sàng và Yếu tố nguy cơ

Nghiên cứu cần thu thập đầy đủ thông tin về triệu chứng lâm sàng, tiền sử bệnh tật, yếu tố nguy cơ và kết quả điều trị của trẻ sơ sinh bị UTI. Các yếu tố này có thể giúp xác định các yếu tố liên quan đến tình trạng kháng kháng sinh và đánh giá hiệu quả của các phác đồ điều trị khác nhau. Phân tích hồi quy đa biến có thể được sử dụng để xác định các yếu tố nguy cơ độc lập.

IV. Kết quả Nghiên cứu Vi khuẩn Phổ biến và Kháng Kháng Sinh 59 ký tự

Kết quả nghiên cứu cho thấy E. coli là loại vi khuẩn phổ biến nhất gây nhiễm khuẩn tiết niệu ở trẻ sơ sinh, tiếp theo là Klebsiella pneumoniae và Enterococcus faecalis. Tỷ lệ kháng kháng sinh đối với các loại kháng sinh như ampicillin, gentamicin và cefotaxime là khá cao. Một số chủng vi khuẩn còn kháng lại cả carbapenem, một loại kháng sinh được sử dụng để điều trị các nhiễm trùng nặng. Những phát hiện này cho thấy sự cần thiết phải giám sát chặt chẽ tình hình kháng kháng sinh và sử dụng kháng sinh một cách thận trọng.

4.1. Tỷ lệ các Loại Vi khuẩn gây UTI ở trẻ sơ sinh

Phân tích tỷ lệ các loại vi khuẩn gây UTI giúp xác định các tác nhân gây bệnh phổ biến nhất trong quần thể nghiên cứu. Thông tin này có thể được sử dụng để lựa chọn các loại kháng sinh empiric phù hợp trong giai đoạn đầu của điều trị, trước khi có kết quả kháng sinh đồ.

4.2. Mức độ Kháng Kháng sinh của các Vi khuẩn gây bệnh

Đánh giá mức độ kháng kháng sinh của các vi khuẩn gây bệnh đối với các loại kháng sinh khác nhau là rất quan trọng để lựa chọn các loại kháng sinh hiệu quả trong điều trị. Nghiên cứu cần phải so sánh tỷ lệ kháng kháng sinh với các nghiên cứu khác để đánh giá sự thay đổi theo thời gian và địa điểm.

4.3. So sánh Tình hình Kháng Kháng sinh với Nghiên cứu Trước

So sánh tình hình kháng kháng sinh với các nghiên cứu trước đây giúp xác định các xu hướng thay đổi và đánh giá hiệu quả của các biện pháp kiểm soát nhiễm khuẩn và sử dụng kháng sinh. Nếu tỷ lệ kháng kháng sinh tăng lên, cần phải xem xét lại các chiến lược hiện tại và triển khai các biện pháp mạnh mẽ hơn.

V. Hướng dẫn Điều trị Nhiễm Khuẩn Tiết Niệu ở Sơ sinh 55 ký tự

Dựa trên kết quả nghiên cứu, việc lựa chọn kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu ở trẻ sơ sinh cần dựa trên kết quả kháng sinh đồ và tình hình kháng kháng sinh tại địa phương. Nên ưu tiên sử dụng các loại kháng sinh có độ nhạy cảm cao và tránh sử dụng các loại kháng sinh có tỷ lệ kháng cao. Ngoài ra, cần tuân thủ các nguyên tắc sử dụng kháng sinh hợp lý, bao gồm lựa chọn đúng loại kháng sinh, đúng liều lượng và thời gian điều trị phù hợp. Bên cạnh đó, việc phòng ngừa nhiễm khuẩn và kiểm soát lây lan vi khuẩn cũng đóng vai trò quan trọng trong việc giảm thiểu nguy cơ kháng kháng sinh.

5.1. Lựa chọn Kháng sinh dựa trên Kháng sinh đồ và Kháng thuốc

Việc lựa chọn kháng sinh điều trị UTI cần dựa trên kết quả kháng sinh đồ để đảm bảo hiệu quả điều trị. Nếu không có kết quả kháng sinh đồ, nên sử dụng các loại kháng sinh empiric dựa trên tình hình kháng kháng sinh tại địa phương.

5.2. Tuân thủ Nguyên tắc Sử dụng Kháng sinh Hợp lý trong điều trị UTI

Việc tuân thủ các nguyên tắc sử dụng kháng sinh hợp lý là rất quan trọng để giảm thiểu nguy cơ kháng kháng sinh. Các nguyên tắc này bao gồm lựa chọn đúng loại kháng sinh, đúng liều lượng, đúng đường dùng và đúng thời gian điều trị.

5.3. Vai trò của Phòng ngừa Nhiễm khuẩn trong Kiểm soát Kháng sinh

Phòng ngừa nhiễm khuẩn là một biện pháp quan trọng để giảm thiểu nguy cơ kháng kháng sinh. Các biện pháp phòng ngừa bao gồm rửa tay thường xuyên, sử dụng găng tay và áo choàng bảo hộ khi tiếp xúc với bệnh nhân, và khử trùng các dụng cụ y tế.

VI. Kết luận và Hướng Nghiên cứu Tiếp theo về UTI sơ sinh 57 ký tự

Nghiên cứu này đã cung cấp thông tin quan trọng về căn nguyên vi khuẩn và tình trạng kháng kháng sinh trong nhiễm khuẩn tiết niệu ở trẻ sơ sinh. Kết quả nghiên cứu có thể được sử dụng để cải thiện các phác đồ điều trị và giảm thiểu nguy cơ biến chứng. Tuy nhiên, cần có thêm các nghiên cứu quy mô lớn hơn để đánh giá hiệu quả của các biện pháp kiểm soát nhiễm khuẩn và sử dụng kháng sinh hợp lý. Ngoài ra, cần nghiên cứu thêm về các yếu tố nguy cơ liên quan đến tình trạng kháng kháng sinh và các biện pháp phòng ngừa hiệu quả.

6.1. Tóm tắt các Phát hiện chính về Nhiễm Khuẩn Tiết Niệu và kháng thuốc

Nghiên cứu đã xác định các loại vi khuẩn phổ biến gây UTI ở trẻ sơ sinh và đánh giá mức độ kháng kháng sinh của chúng đối với các loại kháng sinh khác nhau. Kết quả nghiên cứu cho thấy cần có các biện pháp kiểm soát nhiễm khuẩn chặt chẽ và sử dụng kháng sinh hợp lý để hạn chế sự lây lan của các vi khuẩn kháng thuốc.

6.2. Hướng Nghiên cứu Tương lai về UTI và Kháng kháng sinh

Cần có thêm các nghiên cứu quy mô lớn hơn để đánh giá hiệu quả của các biện pháp kiểm soát nhiễm khuẩn và sử dụng kháng sinh hợp lý. Ngoài ra, cần nghiên cứu thêm về các yếu tố nguy cơ liên quan đến tình trạng kháng kháng sinh và các biện pháp phòng ngừa hiệu quả. Các nghiên cứu về vai trò của microbiome trong UTI cũng cần được quan tâm.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Nhiễm khuẩn tiết niệu (NKTN) là một trong những nguyên nhân phổ biến gây bệnh lý nhiễm khuẩn ở trẻ sơ sinh, chiếm khoảng 5-10% các trường hợp nhiễm khuẩn sơ sinh. Tình trạng kháng kháng sinh ngày càng gia tăng đã làm phức tạp thêm việc điều trị và kiểm soát bệnh, đặc biệt tại các trung tâm y tế lớn như Trung tâm Sơ sinh Bệnh viện Nhi Trung ương. Nghiên cứu này tập trung phân tích căn nguyên vi khuẩn gây NKTN và đánh giá tình trạng kháng kháng sinh ở trẻ sơ sinh tại trung tâm trong giai đoạn 2022-2023. Mục tiêu chính là xác định phổ vi khuẩn gây bệnh, mức độ kháng thuốc và đề xuất các giải pháp nâng cao hiệu quả điều trị. Phạm vi nghiên cứu bao gồm trẻ sơ sinh nhập viện và được chẩn đoán nhiễm khuẩn tiết niệu tại Trung tâm Sơ sinh Bệnh viện Nhi Trung ương, Hà Nội. Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong việc cập nhật dữ liệu dịch tễ học, hỗ trợ lựa chọn kháng sinh hợp lý, giảm thiểu nguy cơ kháng thuốc và cải thiện tiên lượng cho trẻ sơ sinh nhiễm khuẩn tiết niệu.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên hai lý thuyết chính: lý thuyết về sinh bệnh học vi khuẩn và mô hình kháng kháng sinh. Sinh bệnh học vi khuẩn giải thích cơ chế xâm nhập, phát triển và gây tổn thương của vi khuẩn trong hệ tiết niệu sơ sinh. Mô hình kháng kháng sinh tập trung vào các cơ chế vi khuẩn phát triển khả năng đề kháng, bao gồm biến đổi mục tiêu tác động, bơm thuốc ra ngoài và bất hoạt thuốc. Các khái niệm chính được sử dụng gồm: vi khuẩn gây bệnh (như Escherichia coli, Klebsiella spp.), kháng kháng sinh (đặc biệt là kháng beta-lactam, quinolone), mẫu bệnh phẩm (nước tiểu), và phương pháp nuôi cấy vi khuẩn. Ngoài ra, nghiên cứu còn áp dụng khung phân tích dịch tễ học để đánh giá tỷ lệ nhiễm khuẩn và mức độ kháng thuốc theo nhóm tuổi, giới tính và thời gian nhập viện.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu sử dụng phương pháp mô tả cắt ngang, thu thập dữ liệu từ hồ sơ bệnh án và mẫu nước tiểu của khoảng 200 trẻ sơ sinh được chẩn đoán nhiễm khuẩn tiết niệu tại Trung tâm Sơ sinh Bệnh viện Nhi Trung ương trong giai đoạn 2022-2023. Mẫu được chọn theo phương pháp chọn mẫu thuận tiện, đảm bảo đại diện cho đối tượng nghiên cứu. Việc phân lập vi khuẩn được thực hiện bằng kỹ thuật nuôi cấy trên môi trường chọn lọc, xác định chủng vi khuẩn bằng các phương pháp sinh hóa và sinh học phân tử. Tình trạng kháng kháng sinh được đánh giá bằng phương pháp kháng sinh đồ theo hướng dẫn CLSI, sử dụng các kháng sinh phổ biến như ampicillin, cephalosporin, aminoglycoside và quinolone. Phân tích dữ liệu sử dụng phần mềm SPSS với các thống kê mô tả, kiểm định chi bình phương để so sánh tỷ lệ kháng thuốc giữa các nhóm. Thời gian nghiên cứu kéo dài 12 tháng, từ tháng 1/2022 đến tháng 12/2022.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Phổ vi khuẩn gây NKTN: Trong tổng số mẫu nước tiểu dương tính, Escherichia coli chiếm tỷ lệ cao nhất với khoảng 65%, tiếp theo là Klebsiella spp. (20%), Proteus spp. (7%) và các vi khuẩn khác (8%). Tỷ lệ nhiễm khuẩn do E. coli ở trẻ sơ sinh nam cao hơn nữ (70% so với 60%).

2. Tình trạng kháng kháng sinh: Khoảng 75% chủng E. coli kháng ampicillin, 40% kháng cephalosporin thế hệ 3, và 25% kháng quinolone. Klebsiella spp. có tỷ lệ kháng ampicillin lên đến 90%, cephalosporin 50%, và aminoglycoside 30%. Tỷ lệ kháng thuốc tăng dần theo thời gian nhập viện, đặc biệt ở nhóm trẻ nằm viện trên 7 ngày.

3. Mức độ đa kháng thuốc: Khoảng 30% vi khuẩn phân lập được là chủng đa kháng thuốc (MDR), kháng từ 3 nhóm kháng sinh trở lên. Tỷ lệ MDR cao hơn ở trẻ sơ sinh có tiền sử dùng kháng sinh trước đó.

4. Yếu tố nguy cơ: Trẻ sơ sinh non tháng, cân nặng thấp và có đặt catheter tiểu có nguy cơ nhiễm khuẩn và kháng thuốc cao hơn, với tỷ lệ nhiễm khuẩn tiết niệu kháng thuốc lên đến 60% trong nhóm này.

Thảo luận kết quả

Kết quả cho thấy E. coli vẫn là tác nhân chủ yếu gây NKTN ở trẻ sơ sinh, phù hợp với nhiều nghiên cứu trong nước và quốc tế. Tỷ lệ kháng ampicillin cao phản ánh việc sử dụng kháng sinh phổ rộng chưa hợp lý, dẫn đến sự gia tăng chủng kháng thuốc. Tình trạng kháng cephalosporin và quinolone cũng đáng báo động, làm hạn chế lựa chọn điều trị. Mức độ đa kháng thuốc ở mức khoảng 30% tương đương với báo cáo của ngành y tế, cho thấy cần có chiến lược kiểm soát kháng thuốc hiệu quả hơn. Các yếu tố nguy cơ như non tháng, cân nặng thấp và đặt catheter tiểu là những điểm cần lưu ý trong quản lý bệnh nhân. Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ cột thể hiện tỷ lệ vi khuẩn và kháng thuốc theo từng nhóm, bảng phân tích đa kháng thuốc theo đặc điểm bệnh nhân để minh họa rõ ràng hơn.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Tăng cường giám sát vi khuẩn và kháng sinh đồ: Thiết lập hệ thống giám sát thường xuyên tại các trung tâm sơ sinh để cập nhật phổ vi khuẩn và tình trạng kháng thuốc, giúp lựa chọn kháng sinh điều trị chính xác. Thời gian thực hiện: ngay trong năm 2024. Chủ thể: Ban lãnh đạo bệnh viện và khoa vi sinh.

2. Xây dựng phác đồ điều trị kháng sinh hợp lý: Căn cứ vào kết quả nghiên cứu, đề xuất phác đồ điều trị ưu tiên sử dụng kháng sinh có hiệu quả cao, hạn chế dùng ampicillin đơn độc. Thời gian: 6 tháng đầu năm 2024. Chủ thể: Hội đồng chuyên môn và bác sĩ lâm sàng.

3. Đào tạo nâng cao nhận thức nhân viên y tế: Tổ chức các khóa đào tạo về kiểm soát nhiễm khuẩn và sử dụng kháng sinh hợp lý cho nhân viên y tế tại Trung tâm Sơ sinh. Thời gian: liên tục trong năm 2024. Chủ thể: Phòng đào tạo và khoa kiểm soát nhiễm khuẩn.

4. Giảm thiểu các yếu tố nguy cơ: Áp dụng các biện pháp chăm sóc đặc biệt cho trẻ sơ sinh non tháng, cân nặng thấp, hạn chế đặt catheter tiểu không cần thiết và đảm bảo vệ sinh nghiêm ngặt. Thời gian: triển khai ngay và duy trì thường xuyên. Chủ thể: Đội ngũ điều dưỡng và bác sĩ.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Bác sĩ nhi khoa và nhân viên y tế tại các trung tâm sơ sinh: Giúp cập nhật kiến thức về căn nguyên vi khuẩn và tình trạng kháng thuốc, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị và kiểm soát nhiễm khuẩn.

2. Nhà quản lý y tế và lãnh đạo bệnh viện: Cung cấp dữ liệu thực tiễn để xây dựng chính sách giám sát và quản lý kháng sinh, góp phần giảm thiểu kháng thuốc trong bệnh viện.

3. Nhà nghiên cứu và sinh viên y khoa: Là tài liệu tham khảo quý giá cho các nghiên cứu tiếp theo về nhiễm khuẩn tiết niệu và kháng kháng sinh ở trẻ sơ sinh.

4. Cơ quan y tế công cộng và các tổ chức phòng chống kháng thuốc: Hỗ trợ trong việc hoạch định chiến lược phòng chống kháng thuốc trên phạm vi rộng, đặc biệt trong nhóm đối tượng trẻ sơ sinh.

Câu hỏi thường gặp

1. Nhiễm khuẩn tiết niệu ở trẻ sơ sinh phổ biến do vi khuẩn nào?
   Escherichia coli là tác nhân chính, chiếm khoảng 65% các trường hợp, theo nghiên cứu tại Trung tâm Sơ sinh Bệnh viện Nhi Trung ương.

2. Tình trạng kháng kháng sinh hiện nay như thế nào?
   Khoảng 75% vi khuẩn E. coli kháng ampicillin, 40% kháng cephalosporin thế hệ 3, cho thấy mức độ kháng thuốc đang gia tăng đáng kể.

3. Yếu tố nào làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn và kháng thuốc ở trẻ sơ sinh?
   Trẻ non tháng, cân nặng thấp và có đặt catheter tiểu có nguy cơ cao hơn, với tỷ lệ kháng thuốc lên đến 60% trong nhóm này.

4. Làm thế nào để giảm thiểu tình trạng kháng thuốc?
   Cần giám sát vi khuẩn và kháng sinh đồ thường xuyên, xây dựng phác đồ điều trị hợp lý, đào tạo nhân viên y tế và kiểm soát các yếu tố nguy cơ.

5. Nghiên cứu này có ý nghĩa gì đối với thực tiễn điều trị?
   Cung cấp dữ liệu cập nhật giúp lựa chọn kháng sinh chính xác, giảm thiểu thất bại điều trị và cải thiện tiên lượng cho trẻ sơ sinh nhiễm khuẩn tiết niệu.

Kết luận

• Xác định Escherichia coli là vi khuẩn chủ yếu gây nhiễm khuẩn tiết niệu ở trẻ sơ sinh với tỷ lệ khoảng 65%.
• Tình trạng kháng kháng sinh, đặc biệt với ampicillin và cephalosporin, đang ở mức cao, ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị.
• Khoảng 30% vi khuẩn phân lập là chủng đa kháng thuốc, đòi hỏi biện pháp kiểm soát kháng thuốc nghiêm ngặt.
• Các yếu tố nguy cơ như non tháng, cân nặng thấp và đặt catheter tiểu cần được quản lý chặt chẽ để giảm thiểu nhiễm khuẩn và kháng thuốc.
• Đề xuất xây dựng hệ thống giám sát, phác đồ điều trị hợp lý và đào tạo nhân viên y tế nhằm nâng cao chất lượng chăm sóc trẻ sơ sinh.

Tiếp theo, cần triển khai các giải pháp đề xuất trong năm 2024 và theo dõi hiệu quả qua các báo cáo định kỳ. Các chuyên gia và nhà quản lý y tế được khuyến khích áp dụng kết quả nghiên cứu để cải thiện công tác điều trị và phòng ngừa nhiễm khuẩn tiết niệu ở trẻ sơ sinh.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẠI HỌC THIÊN LÂM SÀNG, CĂN NGUYÊN VI KHUẨN VÀ TÌNH TRẠNG KHÁNG KHÁNG SINH Ở TRẺ SƠ SINH NHIỄM KHUẨN TIẾT NIỆU TẠI TRUNG TÂM SƠ SINH BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG Chuyên ngành: Nhi Khoa Mã số: LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Thu Hương Hà Nội – 2024 ĐẠI HỌC THIÊN LÂM SÀNG, CĂN NGUYÊN VI KHUẨN VÀ TÌNH TRẠNG KHÁNG KHÁNG SINH Ở TRẺ SƠ SINH NHIỄM KHUẨN TIẾT NIỆU TẠI TRUNG TÂM SƠ SINH BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG Chuyên ngành: Nhi Khoa Mã số: LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Thu Hương Hà Nội – 2024 LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới: Các thầy cô trong Bộ môn Nhi – Trường Đại học đã đóng góp nhiều công sức giảng dạy, đào tạo tôi trong suốt quá trình học tập cũng như hoàn thành luận văn này. Các thầy cô trong hội đồng thông qua đề cương đã đưa ra những góp ý vô cùng quý giá giúp tôi có những điều chỉnh để hoàn thành luận văn này tốt hơn.

Tập thể các cán bộ Khoa Điều trị tích cực Nội - Bệnh viện Nhi Trung ương đã tạo điều kiện thuận lợi nhất để tôi có thể hoàn thành luận văn này. Ban Giám đốc, Phòng kế hoạch tổng hợp, phòng lưu trữ hồ sơ bệnh án Bệnh viện Nhi Trung ương đã nhiệt tình giúp đỡ tôi trong quá trình hoàn thành luận văn. Ban giám hiệu, Phòng Quản lí đào tạo sau đại học, các phòng ban chức năng của trường Đại học Y Dược đã gúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu. Bệnh nhân và gia đình bệnh nhân đã giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu, thu thập số liệu.

Cuối cùng tôi xin chân thành cảm ơn gia đình, bạn bè và đồng nghiệp đã động viên, giành cho tôi những gì tốt đẹp nhất để tôi có thể học tập, nghiên cứu hoàn thành luận văn này Lời cam đoan 1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này 000
234634 89


0
89 

00

8

000


 

0




000


!
"#$
$%$

0&
'$
"()

*
+,-./+EF

G
0BHB-I+@
J>A;
K0A;

L
*8*
MN
OP
Q;RAS
?N
A;0TA
UVFI-W+X

L
*8Y
RU
Z@=
?[
./h]i>A;

j
*L
DU;
?k

l
*d
m;nA
opq0

*r
*j
$s0>=
U;tAS
onu
KvAS

*r
*j*
"w0
?sx
OV
?;RAS

**
*jY
"w0
?sx
ApA
?;RAS

**
*l
yA
onu
KvAS

*Y
*l*
z{?
AS;0>u
uR=

*Y
*lY
;|.i>?

*j
**r
$‚A;
?sqAS
Q;RAS
Q;RAS
K0A;
UVƒ
0
Q;=|A
SnZ
„$

?sx
†-†.+

*j
**r*
RU
AS;0TA
Ut\‡g.+ku
Q;=|A
?0@?
A0>=

*j
**rY
„;RAS
Q;RAS
K0A;

*~
01 345678 3  !"#5$%&%&'0(%)*+ 45678,4-,784".78xwbA 3yz{|}fAR y k/9";<LU<DK%&~)m%LU<DK%&)u3[€6"7474"‚<4'+P%3023%0H+ AR A001+ƒ01K&0J01K)B)N2+3!L0(%„+%AR A01[0H+)'*%&LU<DK%&An A1t%'3[Y%&4'B%&4'B%&D0%')u104'+P%&UNf 1f†3[€6"74Q= c1‡}fQˆ 0
234567
7839


73
7
7837
4



4
3
23


                          01 345689  5  !"#$%&%'()#%)*+,-.,01`†6 E`qŽ&L=1e-‘-jvj-jp&m$G@t0-Muv0-1<01-’8@`6 Ers%8l8)(L)Ž&L_:)p=-={>f@(FGl8)(LB*(`6 EhqŽ&L*“(@KF(’*t`56 E|”!(&(ˆ‰*B(ŠB@W-0>f@)(gV->/0P-=•01-bc-M,k*)9:’8 .,01-={>fj-M–`E6 0P-iRS3T-—0-0PVW}0-P~W-;L`E6 E„s%8)˜)9C’8’8(@AB™@%&(FGšl#*$%(B `r6  011 345689 44  345689 !"#$%&' ()4  345689 4*!+(,4-4($%./
0
1
2345
06
789
:6
!
;
"#
-<
=>?
"#
@
,A
0
0B6C
D&E&FG$%$&'#
HI
,J


I
KL

MNEF'%$FOP
"#
;C


HIQ;
!
R
,S
"#
$&'F8TUVWX4OTNEF'%)YZ
!
"#
,A
[
,\,
R]
^0B_
0`
]
aB?B0bC
cI
"d
Z
!
"#
$%$&'Ne'Z
0
fR

g
h
,/
Ri
;
-R'
jI
L
,(H
kOT


/[,
0
Il
-Z

,(H
m
"G
I
KL
/0
ACn0o
pAI
=0
G&N%qME&

!
"#
$%$&''&I
KL


"R
G
,C
r,
KH
.,
HC
"#
$%$&'(
')'
,J
-Z

=>
z{|}~€Vv K‚I?
ƒ
"P?
h
,Si
u0
ƒ
IhC
c/0
,.,
"
,s
G&N%qMEY')N3
r,

k]?
†‡
ˆ
I‰
-
]L>
uP&P,
Z
!
"#
$%$&'Nt 0
Il
uRj
PC
Š.,
I‰
-
]LI
]S&+,
R‹qM‹Œ'OTvS/
S
l
Ž,
+Z
SI
-S/
,/
K
S
,Ž
†.,
0
‘’“”•–’“–—˜’™š–
C
i
h?
Il
=>
h
,s
,›
"H
"œ
KS
7x‹v
,(H

˜’™š–
!
JI

0i
R]
'%zY'FS
žB6
"/

=>
,.
&'B)'
H'I)J
K'L)M
)+%-
N-O)M
CB)*
N-0)*M
)+%P5QRD
SB
.L)W
K-X
SLX
A
&12
3453678Y5QZ95Q6[F
*+O+
H'\-M
]+)'
^_
'%
&'L)`
&+,&
)+%P5QZ.'U957c7;536785de598=f5<@=A)*
&'B)'W
K'L)
A
&12
gF
A
Sh
&1i
&'bj5847Y59>95k=l65<=47;5Q=47;5<8m<5d=7;5no`
pW
$a)'
qG)*
*+(7;578=58r7858R<5QL-M
qR)*
Fs+W
K'L)
A
&12
34536785tu5<@2
)'v
)'a)
)*DB+
&'bX
)'+w-
Fs+
qD
S\)
.b-
&RD
&'yX
&'?+
Va
CBD
&'0+W
zlH
F{
N-0)'
&'L)
.
SB
&17;5d=‚)*
&'L)
&'gD
^U0
&-T+W
$0+
&'L)
)Z7;598=f5<l+
ƒ„
&17;5d=‚7;5945<8[W

&12
34536785<8L)
)Z)*
V'DO)*
†‡*`
†ˆ*
K'L75<@‰65<8=?)*
^l)
SB
)Š‹59fŒ58475<8L)
H'O+W
K'gD
$Wg+Hg^&M
.'D
Cb&
V
^U0
&-T+
)BD
SB
V')*
V'G.
]mH
š,H
^BF
0
)'”FJ
&1|)M
*+‘f5tu5k=l+W
$a)'
qG)*
./0
&'L)
*EF
H'I)
Sv
SB
H'I)
&/X
Sl+
&¥
^%
ƒJ‡
qD
SLX
V'+
]+|-
¦F
.”
&'[
&'bX
&'L)
*+O‹5§‹584753Œ5tl657;=?+
^l)W
¤b-
&RD
F~<5Q475th
&'L759:7;5;EF
.?,*6A
B5
0#
A
C%&
D-D8,EFGHIJ40
KL<+M9/
N889

O
P!
"#
%#
Q'-?,1
QR
?,9
ST
U
4!5

R
4!
0#
A
V
%&
W
9
5
L<5
X
4!
%U
4!
(4
:
0Y
5
4Z
7


4
Q[
3
L<8.9/?*s88t3
%
4
u
U
$
4`
P!
"#

vwxyz{|{}z~€zy‚ƒzy„zy†x‡zyˆxz‰zx„ƒz Š‹Œ‹Ž‘’‘“”• K4
Q[
3
L
0!
5
W

–
3
%
474
4
$
L
6
3
L<—˜?b98.
-/-

0
%1234 4456 5789
:;+

2<

=>?@>
';9ABCD










>E+
FG
H
3I*I457345E+
FG
H
3
JK
L
'M
'N
OP439Q
;
R
S5TD
UVWXYZ[Y\]^_`abc_debc_ fghgfgijkilminopqriskiqotuqivwxyz{y|}~i J7!48-
<
€,
+"‚"T

€ƒ
-N
:
FG
K/
'<
:,
:„

K†
3
‡
H
3
€ˆ
-
F„
'
‚4‰454L

2
"54‰48-
<
:Š
FG
NJ-
-.}*)S)~))H)(
8
:
42
5U)HF9/
€45
!('
81
5@)H:
‚ƒU5%3
Q89E FG5„
G5I6
Q/[]
†‡ˆ‰Š‹ŒŽ ‡='‘3’
=MN
OHON
“
”
52•}*)H)(
63I
?))%UC@“
–5
57
"'5FJ9*5%;5
Q+2
R'2
3'
R'/
‡—3&3’
5U*OHOFJN
6
57
8˜
"
3I6
'.
83(8
3 )U*H 6
,&3
8MN
™/
=˜
"
6
š
™
L
8|8
5
8MN
O*89VD›•œ9)U*H~5„9
L
8MN
52
–2
55
8|Y
žŸ’
ž
Y
¡Ÿ“Ÿž¢[0]










£ @}}%¤5–5
Q3F89O@}}%¤2
–2’
=˜
"
8MN
OHO)5
¥
”
52
52
–58¦)O§œWWW5¨8
ž©/©ª
,+
8MN
63

57
52
–2
"«5
63
8¬
œWWœ(œ­WW58
\/®ª/[®]
‡:'
3
,
63
¯6/[]
‡°
6
8±’
3
532
8²%D~F~*%2“
3
532
6'!
236
63I
?)D95}UFG5z88J³F
“
6'
545
Q
22!
236
63):
42
5
8MN’
3I6
,3M'6
5«6š6L3“
3I6
8MZ2
“
3I6
8MZ2
-
|Y“
3I6
8MZ2
83#'
7“
8́5
27%2
M
5
Q+2
R'2

6µ3“
™2
?
8²F%2
83(8
3 %FJ9*5%;5
Q+2
R'2
3'
R'¶
”Y
3 

Q./"
&0&
1
*
"2&


3)4
"5*&
#&
36
789:;<988=> ?@9ABC@<=9D>789:;<988=>CEFGCH=D>IJCG9A;>B<J=:<8<;D>IJCG9A;>KA8L=J<;D> M@G9JC:=HG9J>=9JCL9@9;D>I;9ANCBC@=;>=9JAL<@C;=>'
OCJL=@988=>BCJL=@<<P
.Q&
5R"
S
1)
T
5U
V5V639


27WX Y4567Z[W\
S&
63467]^]2W4_"
`a
Q&
M@G9JCHCHHA;>b=9H=8<;D>cG=?dF8CHCHHA;>=AJ9A;
e%
0)
f&
g
'
%&
ah
i
cGJ9?GCHCHHA;
jkj4`

l
.Q&
5R"
S
1)
i
m=@N<N=
no$
5*
ah
S6356T
5U

p
l
qr
"%
s)


5t67uvw2W4_"
`a
Q&
5R"
S
1)
T
ax"
y Vz] j{
1
i'

5U
V5V63]p

e'
i
m=@N<N<=>;??|2W}67jz M@G9JC:=HG9J>H8C=H=9
e'
ah
S
s
*l+-
~€‚ƒ„†‡







ˆ‰
e1
&Š
Q&
3)4
S
1)
T
5U
V5V63Z[‹|Œ


'
f

e%

,
T
5U
V5V6363
#l
.Q&
3)4
S
1Ž234_"
n)\
1
'
)0
s

'
s

*)
3

T
5U
j!
"+-l
ˆ
e1
&Š
Q&
3)4
S
1)
\a
‘’
“
5"
'
"'$
*)

"*$
o
T
5U
V5V63”•
Q&
3)4
)$Sl








q{
iR
i/
e1)
–

e1
Q&
3)4
S
1)
T
5U

"
x
—
S|6346767Ž˜]5 Š
1632y67Z6T
1


"
'
#
{67V5 
\al
ˆ5"
&r
"%
s)
—
&r2j569•
]3y Vz]j{
1
i'

5U
V5V63T
™5*še
›
Œœœ‹jS


e1
Q&
3)4
S
1Žj4`


e'
0
T
5U
j!
"
'

T
f&
5U
V5V63]p
3

#
‘gž
’,,,
"“+-l
Ÿ4
)
!*
,
5U
V5V63j4`]j4X9[}¡3¢67]3y Vz]j{
1
i'

5U
V5V639[2›

5U
f
&
•
Q&
5R"
)
5"
*
"
)£
!*
*
3
j4`
)¤
\$
'
3&
5*
S
'
—
0)l
¥

"/*

&¦Ž64
Žj4`
)
a
5"
§


&¦)
e\$
()*
iš
'"
()*"

\$
p
a
5
!*

3)4
5"
§
)
¡234_"
e'
i
¤
Q&l
¨‰
f

5U
V5V632W}672h"
£
©,
5U
j4`
"%
sŽ2W}67j569•
]3y  Vz]j{
12]z356Œ‹‹ª‹‹‹V639
«&e
356Œ‹¬­®¯]Žª ª
5"
0
2345
6789

9 
6
5
2345
6789
35
6
6
2!"#
$
%7&'
6(
6789
6)

6%*
59+7
5,
6%7
-./09
-%7
51
27
-%934556
7%7&'
-%93
6786
799
6:
9
5)
6;
%<
6
51
==3>
20
59
6?5
3>
6789
%@)
%7;
5A9
5,
7B@7
2
5C
BD
45E6F
=GHI2J35

9
799
9

==3>
%K
LM
%6
5%78'
ENOPQRS=G3>
%MF
5*5
==3>
-%*5
20
6T5
%U
EFVO
0FVW
%@)
7@B)F
=GHI2J35

9
799
9

X96
%79
Y
-%)2JZQRS=G3>
%M
7[7
2
%
3Y
647
\O5\W
6
2!=]
A
234=G345
B7%
%@)
'^6
%7;
5A9
-%*5
5,
_)O`@@
a%9
2
5C
BDF
=GHI2J35

9
799
9
5%78'
V\W
2
5*5
==3>
b$
bc2J3>
678deSf2J=g"=K
Y
'A5
5)
5VFhW
Y
%<
9%
%i
7[7
j)
2]KF
-%)
B*6
20
==3>2J3>
6789

T6
9^+7
247
%<
9%
%i
51
7[7
M%A5
6cM
k
l796
7'F
6%@)
l
mn5%
6)
55V
9%
%i
51
==3>
6%o
51
5N\p55V
6
!=GHI2J35

9
799
9
5
67;
M%*6
2
6%A
M%*6
B9

9
6%q
-7%F
2
79dc)
B945V6
7 %7;
5AdS2JS"+7
7;
9
7<
%7&'
6(
6786
799
Y
'#
-%7
'
6%7
247
%7&'
6(
6786
799
Y
6
2
Mr2=s2345
6789
2
5K
2345
678d35
6%D5
%79
5%)
66
5
5*5
6
2
9t7
6%7
2
5i
L
?5
B7%
69
o%
5,
%7
%1'
51
2
-%C
$
%7&'
6(
6789

VhFVh
u
5FVE
69q
B)
247
VhFv5
u
5FwE
69q
2
E0VNFvV
u
v0EF5\

B)
247
E0VN
u
vvxFVV

=32JA 
a1
'^6
'+7
9
%9
S2Je8
7<
%7&'
6(
6786
799
=G345
-%7
B7%
5,

'#
2
%7&"=Gy2J2
a1
VNFNW
6
2z$
%7&'
6(
6786
799
B)
247
wFhW
6
-%C
$
%7&'
6(
6786
799
Y
%<

'#
51
670
B{
%7&'
6(
6786
799
|6:
9
5%;%
\F0}
-%)
67
5]~R/€/~8
5hFV}

‚
NFNN5ƒ
7 %7;
5A9
5%)
6%K
'+7
7;
9
7<
%7&'
6(
6786
799
Y
'#
2
6
2„
09
K
5%)
6%K
7
n5%
51
6%8
51
5,
279S2JS 6
2,
5*5

'#
$
%7&'
6(
6786
799
6)
6%>7
-.
'
6%745N6
7 %7;
5Ad†35
M%;
b9K96
Y7
`^‡2J S2JSˆ8
5%8
5,
9
6i'
‰
68
Š7')7b@B
5%)
6%KF
6t
B+
wxN
6
B+=‹ZQ2JH=dt35
01 345789 9 0!"#$%&'()*&+,-./
01
2
3456>
?
@
"


AB
'
CD
E
FG
&
HI451
%
J
K
LM4LNOPQ4R1
%34OSHT4UM4VW
XY
J
K
UZ[4PMO4\PN43]K
!/
D0
^
_`
56
a+
Fb0
A"
c8,d
YB
efB+
eg
K
LM4LNOP4hi4jkg
8
$
?
!/
l_`
a
e"
!/
g
m'

0
en
l8,
eo
FB&
p0
mb

Okg
@H45@
Fq
%r
!?
GO45[sOQ
-

af
tOS4UuOI4tO4\vV470):,_;<
-

w"
AD
7_:,0;<>
?
@
"

OS45x
^
CD
E
FG
&
d
yiOS4jZ43][OS4z{|z4LM4LNOP43Pk}
"
e"
AD
6OI43tOS4~NN]H~NO4\&
€#d
w
efB
K
LM4LNOP4hiOS4jZ4‚H'

6
7F0ƒ
!D
„
"B
$<
01
e"
AZ43tOS4~NN]H~NO4\&
€#
?
@
OSP43g
XYd
E
†
&

5k€

'B
J
)+„;
K
LM4LNOP4~‡
e"
AD
FJ
#p
6d
zSk}N43Z45ˆ
‡
‰OS45sOP4SNs4OPNE
†
@H4OŠO45k€
0
"
6
mb

!"
‹
0
'
ƒ
UsU43]k}
€#
K
LM4LNOP
%‡
e"
AD
FJ
#p
6d(0Œ*
-
q
7`:,0;<>
ap

OS45k}OS43NŠH4PZ4OPk4OŽOI4D
r+
%
Fb
U‘OS43Pk}
1#
0
XY
J
K
LM4LNOPI4U43P@
B
x
o
eg
p
%
’45k}
^
?D
Fpd
w
efB+
eg
K
LM4LNOP4U4j'

E
†
F“
”0
q
g
01
D
r
^
"
mb
V4Okg
@H45@
Fq
%r
!?
G
5[sO4z{|z(0)*Q4R2

#
r
78:);<+
p


•
#$
%&
Fp
OPk4UPkg
%–+
W
63—







YK
LM4LNOP4P[1
K
r
?
@
1#
%
ƒ
E
FG
B&>
!/
D0+
2

+
eK
1
E
FG+
EV456UI4hiOS4jZI4SZO43[I4\vV4tOI4 fV43tOS4UuO4P[1
%
ƒ
!/
E
FGd
-
˜'

&
H™45sN45–UI45sN4VCI45sN4]I45sN4VsHI4Okg
@
1
†d
-
˜'

2
š™45ZH4h›OS43PfOI45ZH4P/
W34kOSI4UP2
f
01
%f#
%ˆ
f
jkMOS43’OP
3Pk}
Fq
'B
J
K
LM4LNOPd
(,*
2343œ36789 9 01 34567897  4!"7#$5%&' #795() *+) ,-9!./E37'59'?01AB5K8L"678975$M#= 7N':9OD17890 8C 7N'#P9/-0 8QR6S?01AB T#!5"LU'V"545/-9WX7Y5O JZ [7&'968 95\3?]T^TB6$!_'4VW`abFcd36=55ef`gchi+Qjk`lmin 8o\9797N':9Op4VWqrsHd3$/:;VW5s70 8o\97ftufvwZ,xyFZ,tfWFZ,zFZ,vfnI#{<\979 "/:;#|5K867897#xy)x,Z,F6(#(:K5Efn}Z,Zf 5K85K#![7&'6"~9$<!€‚ƒ„$/<!†‡ˆ‚‰„Š‹Œ0 ŽŽ‘’“”•–—˜“™ š›œ›š›žŸ¡¢£¤¥¦¦§¨ ©ªWX6=55ef>F25676=55ef}«¬¬­v  f®¯> 5$!#!]T^T5\3C 7N':9O9/-$65°VV9±~9$9²n ^=55e9#9³q1!25´0Hµ0d¶·±̧ 7895e9q0ddµ0d¶·±̧05s7 ©¹X9/-Vz5W?º6B7»'23#!7N':9O'=³ C¼TC47 347½9Le T9¾7V$9 T *'4/ 3¿À¿±^7¿À¿º6 ?±LB V7 .U'93 ±ºÁC3  ¼ ;Â#X;\3 q1G71 q01d q01d q0dd 0©6"/ q01d q0dd q0dd s©0G"/ q0dd q·H qs*H² -959>)F ´0H"/ q0dd qsH q6H-9:;5K#795( ÃÄ¡¢š›šÅÆ£ÇÈɝÊ˦̢ÍÌΤ¡£Ë̝¨ÏÐÑÒÓÑÒÐÔÕ֜ם ØÙ¿#!°73»(3?3Ú¿ÛQv),+ÜÝJÜ,¯>F>)vJJެ߬ 5\3C¼ºÀ65°VV9±~9$9² 01  45679 67!" #$%&'(67!""67)6 "*+,&-./0/1 HIJKLMNOPLQRAI 2345 6789:;<=>?@5AB>CD EF89G?@5AB>CD AJ3:B3ST :USI VWXYZWY ``0\  m1p]lqrstu [1\]^_Z abWcdefgehihjeklZ0mǹ\\o ZWvZqXswxytz WxZwt_^tuZWvZ {YZW 0|}0\\ 00}\\\ ƒ0pqctWt_^ abWcdefge~jjjeklZ1\n\\\o aWsz€e ‚jjje klZ mƒ}\\\o m„wY 0|}†\\ 00}‡\\ ƒ0pqctWt_^ aWsz€e~jjjeklZ1„}\\\o abWcdefgeˆjjjeklZ m0}\\\o 0]^_Z 0m}m\\ ‡‡\\ „‡pqctWt_^ abWcdefgeˆjjjeklZm0}\\\o abWcdefge‰ˆjjeklZ 0\}\\\o 0]WŠZw 0\}|\\ 1|\\ 1‡pqctWt_^ abWcdefgeˆjjjeklZ0†}‡\\o abWcdefge‰jjjeklZ †\\\o ‹ 01 34567899 8859 8 3!"#$%8&85'()(*+,-./0123   456789:;<8=7>?8@7ABC8DBE8FCG8HIJ>EA68?KC8E7JL8MN>8ECOA8P9QR 9:Q:;:8H7STUVWXTUYZTYUG678 [\]^_`a$b!cd88$e8$effghifghj1klmno% p\q\rmsf\t[\]^ u$v!w!\xfy!z{\p\]^ m|f}*~8$eft`m|ff\]!a!€y|c‚yƒd!„fpwu\ ƒb\mn7 o%o9~q\r{†\‡\xi2m|fp0ˆmn‰!"p\]^ 88$ef!"p\]^m|f}*~8$efŠ„x^qjƒy \xu‹|pyƒdx^qf\Œ85 $v!dfŽyf\xŽzu„ 3‘'’“-$u”8z|c 85$b*u•,‹!‡!–!€yp\]^cdm|fƒ\x! h\x!!88$ef—ƒd85 $v!dfŽyf\xŽz10˜3t ™9š u$v!w!\x ~7 u›uœ!!88$efƒf\z\hžu$ef \t"h\xœz~Ÿ78#,¡&*8$b!i –!—ia*u„h^\x€3ƒ¢i!!‚q‚‹f3\‡\x{£ 01 34567489494 534994349733994949 49 34938943!"#$%&'(%)*#$%)*%+,-%.MN34O4#%P-MQ9RS94T93!UVHWGH9443"XY% 94T93!UHWGH49?6Z[\]^_%̀.33S3!Ukj3429a9Vg3 P-MQ93484l9a999#%#$MN?i9FGR94:97:;V347 49942349jmnbEb%PeMQ94N9Peof%#$MNa9999a pqr%bEb%PeMQ94N9gP%P-MQ93499423493!:9s;5! 936 9 ?Ft0uv7twmv x%P%#$y%bz%b*f{%)/L%'(%P/0#%)#%bc%|gP%P-MQ#$%}0%.#-%|1%Peof%#$MNb%|o#$%€*#$%#/%€#=8Peof%#$MNb% |o#$%€*#$%#/%€#&o%1%"#$%.MQ#$%P/7%-*y%$3X%}o%bc%P‚#-%b-gP%$/*%.EX%4#$%}/%&/%X-EX%5-E#$%)/#-%Pef#$%}‰#$%Š‹-%̀#-/ƒ(% Pe„#$%5-6#$%X-/%Z[\]^_F GR94:97345694:9b4%bd*%Œ*))/|%*eb-/%}o%bŽ#$%)Otw0v7348HIJK |%&%†r%PeU%|1%Peof%#$MNb%|o#$%%€*#$%#/%€#‘%’’%̀|*f%$ˆ(%b%#-T#$%PeU%bc% Peof%#$MNb%|o#$%€*#$%#/%€#’“`“%̀++r%PeU%bc%)”f%P-#%}o%‹qr%PeU%bc%)y% $/(%b-4b%#•#$%P-#Y%––—%b˜#$%b-f%5P%€%PMz#$%PO%p†r%PeU%bc%Peof%#$MNb% |o#$%€*#$%#/%€#‘%’’%̀Pfo#%|Ž%PeU%bc%)”f%P-#%}o%)y%$/(%b-4b%#•#$%P-#Y ™€*#${%.MNb%X-EP%-/#%S%PeU%›(%Pe*/%)f%}/%PeU%›(%$E/Y%$fo/%e*%̀(ŽP%Pe69 #-T#$%(/%€*#%P'(%b-‚#-%S%PeU%›(%Pe*/%&o%P-/%}*#%#/%."f%)*Y%œEb%-M#$% #%bd*%“/#%C4b%5-›%}o%ž'(%)o#$%Ÿb%$/*%“Mz#$%€b%–#-%}0% ¡% 5-6#$%5-y#%#$-1%™€*#$%P-MQ#$%€y%Pef#$%./012345,36171+98139:236&0'(;8+<1+=#3>+=?@836+=#A B8CD18=E:FG3:H=19IJA8K3+FG5#3+3+J3F4L,36FG0M8>@N OG=)P+Q8+=#31Q1848DR/?S8+T3UQ-/?S9:23+8+T3V *+,-1WD7368X45,36171+98139:236&0'(RYZ3+Q-/?S8+T3 FGF=[A89I\F=[A8+]I8+T3^)_[3O]361+98134E8̀W8D -+36=2F=[AFG>+M=:) abcbdefghijklhd mnonmnpqrstuvwxtuyxzuv{|rp }~€‚dƒf‚g„dƒfghijklhd †.*+/01*+2345& 67898:;<=>?<@AB>?<8=C68DE6=>F9G=<H6A>IA6>?JKLKMNO PQRS8=>?<898AB>?<8=CNTUKOVLWABX7Y6Z[<\6=>]66<^> 8;_VY8A>`JaVLbcTdM?A6=>F9G=<H6A>IA6>?JKL>6=@Y>e 3f=>F9ABg6=<\IAe8;\99<A796<\]66=86 36>]99 66hie8=j8:k8=6hiAD\lmA6=>?9AIni>6==oE6<^>8;\ :k8=6hiAD\p=86n>?A6=>F9G=<H6A>IA6>?<@Y>898n?6=AB<\q66=>F9G=98Z 3r>7is68=<\`6=oEnH9>6=e498lmA6=>?9 67j8@q8=<\`6=oEZ tutvuwxyz{w|}~zw€{zw€{zw‚ƒz{w„†w‡ƒw€{ˆ‰zwŠ‹wŒxŒwŽw|}w‘’“”•w "#"–#"#&'—˜&™š(›œ™&˜ž&Ÿ3*+¡¢£*+,¤™&5¥¦&§¨+§3*0+*03©ª&«(ž)™&5›¤5&™›4ž& [=¬i­<AEp=E­E=¬B®>@8¯6W6=>]68C<°0Z1±²ABXKLKM³´ J_³L³µ¶6=>F9G=<H6A>IA6>?<Zf=>F9G=<H66>?<8oAB>?<8=CRV·8 A79A=;\°0¸¹@@>G=<H66>?<G=^6AB>?<8=C6°º¹rABXKLKM 6\Z[»7?6E96¼7ºe0Z498n>`<=>?6789 6°ABXKLKMB;AG=986=E< V6^69½E¾A886@A>]<8=¿\76=¼6AB>?<8=C66À>n5AZf=>F9G=<H6 =<\I³´NMÁÂJµRI66=>F9ABg6A>`<°±ABXKLKMÃij@>G=<H6RV·8 ÅijRkƶVY8A>`<aVYMVY6:Ç68DE>]<897ÈÉÊËÌÍÎÊËÎÏÐÊÑÒÎÓÐ ÔÒÌÕÉÎÌÒÒÏÐ@ÐÖÍÑ×ÌØÉZ498n?6=6=>F9ABg6p=r>=·cRV·8A79A=;\°Ùn?6= 6=86ZÚ=<\I689iAB]6ABXKLKM³´ÆM?<8=CJ_³L³µ¶ABXÁRV·8 67j8@>G=<H66>?<8=¾pÛÂJµRV·8A=W8=>?ÆVY8°6=¼6ABXRÜ RV·88=C69>6=6=>F9ABg6Z²²! [Bi6A=Ý>>E60²A=960 9Ç<8;_UÄJÞOVY8A>`JRß6A=ÝMRÜ RV·³JRV·8°ABXaVY>1²>ÝA<À>à6=o9G=°>p=9AY9á@0¸n¯9Ç< 8;\°ABXAB]61²>Ýà6=o9G=°>p=9A9<¯6áZ4;\99<8=iGIAâ<¿aVL bƶãÆVÝ6=·p°6=o9G=°>p=9AYUÞOääÆVÝ6=·p°6=o9G=°> p=9A9<¯6Z[;A8¿ABå9¯A7æ68;\99<ABi69ç>6=o9Gè9A=¬iGIAâ<¿8;\ VY8A>`<89Aé6=Z4=êB>]68;_VY8A>`JRÜaVLbƶµMÆVÝ6=·p °6=o9G=°>p=9AYUÞOäëÆVÝ6=·p°6=o9G=°>p=9A9<¯6à6=ìL 01 34356789 ! 7"#$%&'!()%*'+,-./%*(9 0123'+&4%*5&4%6(757%/8'9+:;907<=>? @A,B%/8C&4%*'9;DE%DF&G%&H&%/G5&4%IJH%*0KL *=5M7NO.PQ007%*FRQSTQU&%7G'J%*'+,V ;DE%DF&G%DF&G%&H&%&GWXY0533Z&4%3'+&4%DE%DF&G[\%]8H&4%6GH^ 9F%4FJ&%__%&`B%a_bbc%*=33064dDE%e9PQf=1gW V &%7G`B%Dh7%*i/%DE%DF&G%j#k%*0lll-m7%no]n%*p%*'+ qrqsd7tT^1uV-vm,! w-TQ *'+1g19xQDE%DF&G%7OyWXi,z1Y03336 X"{|4}>L6-1g{i,z1K_cc_%* 0533X"{}4}=167tT^:(~&%GE&%; {|X0=4=M61g!{}X54M67NuV9€( VWX0ugiQu6;{|X=fM6-0{} X>45M678vm,!k%‚F%/ƒ&G%e„&4%)J&4%*'+O;=fg12>L XfM60{|-0g12=1Xf0M61g0{}7 @-g'+7%†‡DF7H)8‡/G8J3%a†ˆ‰[%*'+TQ19#;f4=;{| X4M66-L;{}X=>M67<=L? Š0ud)%*'+OR:(m^  q^Q;DE%DF&G%&GV &%7G`B%Dh7%*i/%DE%DF&G%/K-0 /G5&4%_%&`B%_b‹b%*&%&4„$%Œc%/G5&4%%&`B%_bbŽ\%nGF:  *'+7%*&G%&4GJ%3„%B0/%/8'9+q^Q;DE%DF&G%ƒ/%&G#-~-  (K1Q7"B%/8C&4%*'9)%*'+7%‘57%* 9#$%&'!(g0 *E&%3{’%_ccc%*E&%‚“g,“” ,K0,.z1ugi’%_c\ccc%*E&%‚“g,“”,TQ )%*“g7tT^g#4&`B%B'EF%e^{f3:(g 129Qu7"#•–—˜™˜–š›œœ7,-uPQ=5g12 f3XL=M6"t@"7@~QPQDE%DF&G%e:(žg #,-=f.,450350310289334556%3456789385 34567893 3*789:;<=>?@;8A;;8678934B"8C5345678934B"85 43289D3256%8EF0G4D34F0G400HI4J3853GK?LMNO!"3 #P%(Q R5893ST34GUV345678933456789385 FW2#3WB47 L!"3%3C8A;!X;<Y3C53456789385 543P13WB 4Z!"3#P%&'$$$2%([\33*73S84K3G\1P89334$ 256%89]^A^;8_`3456789385 3*ab;ccb!9dG345D3Ge35D f784K3(+,-.,ghiiFW8jG34f3fBS0;8!9da=Xa!3̀4893#6GV 34567kl;<!9:385"83507mG4J585S0345038Y8nba8o^pa!qGS508 W34G489]^A^;8rsb;ccb8>?"7apt@;u>b;!";MN7k9:34d34567 89385 3*7GV35VW34567434B"8CON7k9:34d34567 89385 543()456789385 3*7v*845033C8A;!X;<Y 3C53456789385 543(w5x Q9334H0189]^;8;n;!9dG34K3W)yz{89384:55V3345D3 Ge5H89]|}LN~!9da!9bn;8p;<8@;ae(€543fBS034G434 FW‚FƒS35ƒFFV3(&4f38G44„u>?tn<^7a=Xa!3̀45C5834w8EF0G4D34 F0G4 †%1H4J3853GKB156zy%0‡H5&ˆ$$$$0xW3‰4503 503GUV4;<78Š;<7‹;8G4355W3WB34567893G\F5D3ŒV3 !X;<YC53456789385 893453V7Žapt@;u>b;!";;<>?aA 3456789384*8A;|‘}’“”•sLMN}’“}‡$P$P&ˆ$$$1%(w0Px –—–˜—™—š›œžŸšœžŸš¡¢žœš ‚4j34j33534£4j33534eGG4"!9dG3‰4j88953GUV543 ;89;<;">7kn;<Š7k9:3G\4j33534C53„;<!¤789:337W5 43¥34j8895;!9dG¦5FW4j34j33534( ”8X;<Y8X;<^;8!9dGG45VFW7F5£4j34j335348‰345D3W Y8X;<Y8X;<^;878>!9dG( §‚4j34j335348‰345D3£54;!¨ap7©;8Y8X;<7ª7k9CG4585" v«GCY8X;<^;8;89^J3v*7¬‡FVG8V7V3ƒG*89«GGUV84W34543 01 34567849 3467644346764867346  !"#$%34567867346 &'#()#"!*+%,-.34673467 6418+ A8+ +/64I6754]68^ _`3a5%67b676cP#"K)>#d TKPK=KPef#gh#?TK"#g)K#?!i"#V7 346/34Cj"#k#$h#()#l>#?T@Q68+  W8H64+1% 34f#.UVt#KWV#?BQ#.34673467 648%1 L?#sTK?e>#PB"f#"j#VC63467 64849 [ /67823/1 41W+/  9834Cj"#(Z640O6[ /671C68H51896 67†1W 8%1518964{V#j"#giP#.2&$'-+:75';<= "#$%&$'#>''?&&8% +@1:%4A9!BCDE%F-G&HI)1-%-##-1JK)63$#4(643-1&323G1L,> MNA6A!O A89 69PBCQR%&3/5S1%3452/T/$6#$('-+ ,>&3$1(64(41J:-U$%8%,-.381:(-13'V-&-9/+-G6QR%Z d4589 89 969QR69Qe1:#>+4+f1:.7>-
6FG6
-F,7
6HF
IJK?L1MNO1PQ1P9?B1R,-.
SF,?1TB91IJK?L1UQ?LV1
WXYFZ7
=.ab1Oc?1d1:9e7
EF,?1fg1:;<=
=.a
BQ?1B@j=
`k-3
02
-345
678FV1IJ@?L1:l_
WX

YFZ7
=.>?1:@A?1TmITn0op_
qr6
-3.7>-_






{



+|
-F,K1}1~€191MJ;‚-3
ƒ„1d †1P@91‡j?1PbK1fˆ1MNO†1:x
‰Bl?L1:HF
Š‹‹Œ
.zj=
Ž
+|
‘[
[4D
`k-3
D’5
6\
:x-3
“yF”•–
0—





{



˜i
-F,K1„1~
|™“
D[
ƒ=wˆ1?;s=
6Ft7
3Fš]
–›-3
`k?L1‰B;Q?L1‰BA‰1 :j6
”z-–•
–H
–45Œ
WXYFZ7
=./-
6FG-
=¡7Œ—





{





h7¢F
=wˆ1?;s=
6Ft7
=£
6yZ-
0
[zHF
SF
E.<¼
SsF
6FG-
=¡7
¨©¨©¨©«¬­½¾¿À¾Á¿ÃÄ¿ÅÆÁ¿Å¾ÇÈ«²³­®´²«µ¶·«« Yœ
6.’-3
É1?ÊO1ddd
6HF
IJK?L1MNO1PQ1P9?B
`,-.
SF,-
TB91IJK?L1UQ?L—
Y.ŸF
=¡KË1IBA?L1É1?ÊO1dd~1:G-
MBA?L1Ì1?ÊD
0‹00—
Y.‚F
3F]-
6FG-
=¡KË1IBA?L1Ì1?ÊO1ddd
:G?1MBA?L1É1?ÊO1ddd—
¨©¨©Í©«ÎÏ«Èз«« ÑB;Q?L1‰BA‰1‡B^-
DÒ7
6.8/0& 0&'(588!81*972-8#1+8& 1&'(58348!8528& +&'(586768!87#088& 39:88;,<=>?@A,B52CDE<FGH2CDE< 35I8JKL85M NO8PQR!3!8S3T89895& 35I8JKU5V8WXWR8Y835-85VZ[66J58& 3/053\8YU15V8 3]<G^[_66O,`a,,BAM NO85-85VJ!165b55988YU15V8& 35I8JKcd,<EBa,<@A,BZ[66N56O,`a,]ef] 3(g7"85V)8669!847Nh8Jg"#1$ijk9iJg8L31*9"1$ij3 18ijk9iJg?l`mnDk9& 3og5p!R85q5V875q3ri5qsgi5qlEBt?EBAAAqi5qNui 5qv6i5qi5q85Vi1h85V& 3og5p!R85wu978h8i5w6x^na`yt,nlyv8 335V6z88N58& 335V6z85R673g5p!R88XU 335V6z8h4U715w U5iJ0h4U 396s4B[b,<[b85q79u{h8 3|R66Qa},FX4p7~!sx89 65-pz95 39o" p7#.€8 393~9580-Bl,B‚,<Zƒ,„CQ<c=@l†m<Ab!;6%ij3%i‡z68I8&€0$ 3ˆ‰8685V1/sR6685V7Š%iŠi0Ši1Ši+Š ‹[_6p/ sŒ,<2B[},<Ba@`A?;8-s/!sŒ,<B[},<BaB6h8 sŒ,<Qa^@`A?‚,,[665q7)8Ž35J~W0& Š(!56;8-s/!sŒ,<B[},<BaB?,<[_65-8/8J9N5pr86;8 1/J!53w8N85q815S98‘??t)Bt,<R5+kk&{-SxJ!56;8-s/! 01 345678968 98 !"#$"%"&$'"(")*"+,4-.10 349:;"!()*"+,4-<="%>"1?'"@A"=*B"+,C6 <"3DB<"EFGEH IJKLMNOPQRSTUVWXMLXYMZ[\M]^ZMKL_X̀aMZbMcdeMKX̀fMcgKLMaYfMZhMViKLMj[XklmMNMM nopqrsq tuvqwxyqz{|oq‚ƒ„ t‡ˆqwxyq‰Š‹Œuq }~€|q †yq Žq q ‘q ’q “”.6 <"3DB<"EFGE¶"+ª3A"3C  ´·8  ¸¹º»¼½¾¿À¹ÁÂÃÄŻ½ƾ¿ÇÈſɺÊË¿ÌÍÄ¿¼Î¿ÏÆÂнÐƿƼѽºÆÂÒÓ¾¿¸ÂÔÃÕ»º»ººÄÒ¿ÒÁÁ¹¾¿ ¸ÂÔÃÕ»ÑƺÔÃÕ¿ÒÁÁ¹¾¿Ö¹ÆÄÕÃÄÒ¾¿×¹ÆÃÕ½ØÄ»Òƾ¿×Õ»ÔÃÄÒ¿ÒÁÁ¹¹¿ F¢B<="Ù*<¢"3” ›96¨Ú586ÛÜÝÞ8. 3«*"ä¢B<="Ù*<¢"+,D<="3*å8C¶"ä¢æ<="3« ç‘çqnopqrsq|ouè|qéêëq ìqíî9ڗï± íî9ð3ð3ñà.789:;082< =>?>@ABC@DEFGHIJKLMN@CGOP@QR@NSNF@TUV@WHDF@XFYZ@ [\]\^\_`ab_cdefghijklm_bfno_ pqr'!#7$8s 8t 3uvw!#+8s!xyz{ 8|}~~~,8€!#+|}!# ‚!!ƒ!#„†‡ˆ~‰‡*Š‹‹Œ€!#6Ž$ ‘|*88’!7“”•–—˜™š›œ!#˜žŸ ¡‰˜™¢8! ‡{ £¤¥£¦§7!!88¨©!#&'!#7$š‡ª8"!#|¢( ‡x$ 8s 8|}!#$«‡ˆ!#8,!¬­  ˜®ž••†¯™˜°±ž†²xƒ³ 8+´µª!#x|5¶·68¸|³¹ ‡º#"¢»( ±{‡ƒ8!¬88 $œ ”Ÿ‡x!Š¼ pq‘³+"«8x¨ƒ¨x!ˆ$½"$t ¾~~µz ˆ$½"$"«8x¨$ˆ#„ 8€!#ƒ6Ž$ ¹¿ °À‚!v’Á!|Â$5Ã!ª¨8"+66Ä3v!+Å8¸ $5‚$!Ž¹¿ °!!Œ‘§Áƒ!#„ —z‡ª8&x¨5 ‰( Ƥ Ǚ¿( ¦£È!#v©!#Á‘8€!##ȇª8$58"+6 6Ä5|Â(zÉ°˜›‡Ê ‡ª8&x¨5!¸$Á‘#"$Ž$Ë«5‚! 89|Â$55)!8¸Ì ‡¢°yˆ6*Á‘#Ž|7! pqÍ7!!"Ä"Äv8+ā6Ä8ÄÄ+Ä"+ā86+Ät Ë«"Î!!#Î!Â86588 Ï £¤¥£ š!#8¸Ä!Ѝ$Ä !"Ä"Äv8+ā86+Ä5ё4Ñ)+Å8¸|*88’™{ 8 !Î!+Å8¸7!v7!Ä!Ѝ$Ä6Ä88ÄÄ+Ä"+Ч7 ¿ ‡­ ‰²xª¨¨ 7!!"Ä"Äv8+ÄŒu!#7$Ñ"ď56Ä8ÄÄ+Ä"+Ä"!##9 Ò~Ï  8Ó©!¨7!Ó6+Ä)8¸«87!|}!# ~~~,8€!#+uvw!#v!#v¢8§0Ô0!Ê5´‡« 8 ‡&Ä$8¸+,|„€!#‘xƒ³¨Ž!‚8º!#ª¨8,Ր§½Ä"65 01 345467890 778!"#$7%&' ()(7*&+,&-./-0+&123$84 56789:;:<9=>97?@ABCDBE>9EFG9?HIJ9GKL9M>N9OP9QRN978?HISBTUVG9NHWJ9 XYZ[\]^_`a[ bc[\^de[fgh[ bc[ijk[^_`l[fgh[ 5mn opqr1st0u vqvosrppu wnxyznnnm8n {q1|svu |qtrsvou w}~5mn qtrsrppu v{qt1svu 6y€q!‚ƒ„0†$u 1tqoos u tvqtts|u ‡ˆ%‚ƒ‰‚ƒŠ‹!€Œ{u ttqotsv0u vq{tsvou 57m8 v{qpsvu voqtsrppu ‡ˆ€~7m8 oqtos u vv ‡ˆ€7y7m8 voqv|sv1u vq|sv{u  Ž!$7)‘’&1“ˆ”•m–$ˆ—"#$7%˜™ š7~'35mn~wnxyznnnm8n7y‘‹+&'(™š7~'›7 œ~~x7*q7m8u7ž7(”ymŸ53 5x7¡$ œ¢&'()£-1¤”ˆ¢3—"#$7%0¥&˜)¦§&10̈&©0©ª x7«$¬753 50v ­®¢&'(4 ¢&'({p¯{r”7*~$(7*&+,&°,‘¬7 -.07/057"934518"7/321837453+637 )897:)-;<=>?@ABC$DEF$B G(732H4I59183745JKLMN OPQR+48IS33204I591837453T+U94I5FKLMVOPQR+4W8IS3H4I5FKLMV OPQR+4X7 )897:)Y;OPQR+4Z0[8!78GF\]3218!$^$D$D_59789̀abK 4I591837453T,78432H4I5FKLMNOPQR+48IS332H4I5Fcd B%e7/fg f97h.T-;?%i$DKLMNOPQR+47 )897:)Y;OPQR+4Z0[8!78GF\jFEF$Bjklm$BB%e7/6%e7/9 79 -978hnJab?_59183745332-;?%i7/oHNOPQR+48IS304I591837 45J p32-;?%i7/oHVOPQR+47 q%rb )8"7/44#$%&39'stFu$D$%&39'7 @vCJ$Bw$?% xt x$h.hI44#AB$D t$DAyBk(z{|}~€‚‚‚ƒ„ „}}†‡{ˆ‰z†|ƒˆŠƒ„‹Œz†„|}ˆ}~{‚ƒ„Ž}~{~Šˆ‘„† @vx%e7/8i’cd B%e7/40“378”7/”5•8•+03!04I591837453 32-;?%i7/18I!7/VT–OW))X(9$B—$B ˜$B™$Bj—?—ABC$DEF$B G7 )– 7878”7š %iJ Fpf˜18“7/-97849p3.7s189445+] 71897"9345œ08Z06789 [8ž7/8Ÿ 328'38I1!™% $D¡$BDF!7 )¢9&9857[8“897“378”7:40H£T74+40HNZ&9H¤4¥78[83+7 89¥7878”732f9 38¦$D?wE—$DBmB%e$D %i3“[hn7/993837 E '383$ _C$§dv§¨0©ª( )–O79«LM>jFx%e7/W-I93S$E?# w¬ ’B­$D 59NX8IS3 f97®V–OR¤4W40+¥¯7/+“5u7/Qf9-°h0X7 ):0R8IS3:79KLMVOPQR+4W34#$%&39'/9±.¢GJ=!"#eN8O':I‰Z-O\†\L<£<P #xZ#%J=M!"<P\L?@Rj\AžU5ZIe‹#d%K¤(*¥¤-1 ƒ¦#(D'%‰'%':%+'#‹G#„(%4':ŠGx#šx§¨T<P©‹#ª'%I'|% «><P¬X<PR­®®ª̄¦|f°ƒ±':‰}0²0̄®0̄000F%¨T':':%+'#‹G «>!›<P9%¡\©6!"\9%¡#³G#´x§‰|¨    01 345478         !"#$% &8&'()*+('",   -.&#/% 01234567848933468:3;<=5>56?34@ABC@C1DE356?34ABC@CCF;6G34 HIJKDLKHMNKHMOPKDQR;1@STU3636V356W9XY3;?;58:=;6=Z3[\9;6]3^_58:= ;6=Z3[2`851>FT924aXTU3636V36a8;<=^_TU3636V358E3;<=b  ¼½¾¿À Á¾¿À ÃÄÅ ÆÇ cdefghijklmnjopqrjstjudvdjwxrpjyrzm{|}j ~prj€wnj01‚3ƒ„ACF†‡4ˆ‰1FA[Š3‹2^Œ851‚39X„0F†‡b0Ž[U39X3ƒ [_11FA[Š3b j crujklmnj‘’“gh”e•j–—jw˜™dj–šj›pqrjstjudvdjwxrpj +œ+ž&$ ¡" §  &'ª* $Ÿ" % + ¢&£¤¥¦ ¢&£¨©¦ ¢&£«¬­¦ ®‚323 C1„SC†‡ C¯„°†‡ @„S°b1†‡ ®±56?34 1°„00b0†‡ 0A„AA†‡ S„1b̄†‡ 0²34‹³ 0¯„0b†‡A„ACb†‡1@S„1@@†‡ ~prj€w01‚D‚323;68EXS°F1†b01234;´C36µX5=²856¶5Ž[U51‚3ƒ;92 M·¸K¹ºK»Œ851‚39Xb 01 mde lde kde jde ide xyz {| hde gde fde de nopqrq nsptuvqw  345689 !"#$4 %&'()*+,-.1K gme gke hi}~hk}k hg}~€hi} fie gm~‚pƒ„ hge †‡†pqrq   345689 L4MN#O4P4#Q#$R8S %&'(+,F72GHCH. 789:7;9;<
0=>0?@AB
@C=DE?FAB
@0=>EB
7,9:G789
0=H>?FB
H=ID?@B
D=@HB
,J:KLMNO
E=0D?IB
@C=E>?IB
@E=0>B
G,J9
F=EH?0B
I=0I?DB
@H=>PB
QRST
=SB
>@=H>B
>F=IPB
IC=@CCB
 U V4WXY
Z[\S
]^S
_`_
S[ab
cdRefgh
SiS?
cj
]k
lkS[
S[mS
Sn
_[opqfgrfstu
vowST
S[ab
cdRefxy^o
>P
cd\S?
cj
]k
czh
{rqf|r}f~{f€h
Snu
2345787‚ 44ƒ45„†‡ˆ4 V‰‡Š4 ‹Œ"""2 Ž4‘"2*"+-68. –>ICC
Tz—b
HP
HE?>
˜™š››œrq
IE
I0?P
U V4WXa
I0uPA
lkS[
S[mS
_a
_mS
SžST
]^{f~{f™š››fœrqŸ

234578 ¡Š4 4 44 V‰‡Š4 $2¢£'( Ž4‘"2 1’“” *"+-68. ¤¥f{œ¦§
0I
00?D
¨
0
ST©ª
EF
EE?0
 U V4WXQj
]k
lkS[
S[mS
S[«Z
¬okS
]^{f~{f¥fST©ª
cdRo
_[opb
EE?0A
   01 345689  565555!"  #$%&'()*+',-.' 4(56789' 4=9' >?@ABCD EF EEGF H0IJKL 1M 11GN  OP5QRSEEGFTUVAW@AWXA@YZ[\\]^A@Y_`A@AWabcd]e^IfghfIgVefijIJ0 ABCD@YkeI]lmngVIo  345689pqr5stuvS5wxSPSSP5SyS5z{|}s5  /0'~.' 4(56789' 4=9' € ‚1 ‚0GET ƒ]„IJ † FMGET  OP5QRS€‚0oETUVAW@AWa@YZ[\‡gˆe‰c‡KIJŠ‹Œ@ŽZ\‡gI]m]f]gVIU‘f WZ’IJ]VfghfIgVe9  345689“qr5st”••–—˜•™ š›œžŸž¡¢' /0'123($' :;'<./01234%34 56789/:;<=<=><?@A?B;<?CBDEDFGB;HD=I<JDKLMNOMPQLRMSTMSUVD=BWX FYZ;ZC<<=UF[\ º{|{{} ¸|~{} {|{{} ·{|{{} €{|{{} ¶¶|{} ¶{|{{} ¶|·{}¶{|{{} Á‚ƒÀ„šÂ‡ ¶{|{{} {|{{} DŽĄÅÆÇ¶È Ã‡„É„ÅÆÇÈ ¹{|{{} ~{|{{} ¸|{} ¸{|{{} {|{{} »¼„½ »¾„‡‚¿À   &'()*+,-]/^"_`9 $`99a3!b9cdefg.h 56789/iGB;HD=I<JjkFZ@FGB;HD=I<JV=lmBW<nm;<=<=><<=BoXp=Hq< FBWF<B;Hr:;RSMRSsRMtu<A<FYZ;jkFF=UvMSORMNSKwWHZ@p=x<JjkF=AyD=z 01 345679 z{|}~€~}{‚ƒ~„ ~ƒ{†‡~}{ˆ‰~ƒŠ‹~„Œ~}‡} uuw uvw Ž‘’“”•– —‘˜™š›” xxw xœžŸ¡¢£¡x¤žŸ yyw ¥¦§¨©Ÿ  !"#$%&'!()*+, -./01342345696373845569:4;3<=>7?@ABCDEFG:45H3IIJ84K 345679:45H3ILJ:M::NO634PK345679<QRSTUUD7VWX3<4YRZ[45696 373  ¹®º»¼‘½µ¼‘’•’”’­® ¸˜’“® ¬‘’­®’“® ¬’­®¯· ¾¿ÀÁÂÃÄÅÆÇÈÃÉÊÀÃÄËà ¬’­®±¶® ÌÂÍÇÃÉÀÎÉÃÇÀÁ ¬’­®±²³•´µ ¬’­®¯°” ªw vw yw «w ¤w uªw uvw   \]^_$`abc_$()d+e, -./0fM:45569:4;3<:ghEijkhl7mH43569:45H34nZ65o444oRp45q9 3569Z[45569:4;3<:4r34:45H3soRsGItJ   01   345689  !5 "#$%&'()*+,'-). /80 345 12 67898:; ABCDEFGEHIJK;LJ MNOPQ PRPS MTU0VWXU0P <=>?@ =JYZ NOVQ [\]^__JIJ97^ 1TOXQ 6`[[<Q@ ABCDa]bIJK;LJ MTOTQ 0OX1R0P VU00WTU0c =JYZa]bIJK;LJ VOXQ [\]^__JIJ97^ cXQ `de<Z_>f@ABCDEFGEHIJK;LJ 0XOPQ SUNRMXX 0XUcVWTMUPc [\]^__JIJ97^ X0OPQ `\ghKJ^J^g ABCDEMUPf:^a]bIJ MVONQ TR01T PVUS1WT1UcM <iZ]f>f@ `\ghKJ^J^g_JIJ97^ [\]^__JIJ97^ XNOPQ j;klK am8ABCDEFGEHIJK;LJ MNOPQ XNRNM0 MNPWNVUT Kn =JYZ NVO1Q [\]^__JIJ97^ PcOcQ oEE`p^_ K9q8r7898:;sK\tgZK9g]fqhK;LJO u`\ghKJ^J^gv_JwK\x^yCEz{|I89]}8ah;K\]^_b~^_c^_k €$‚"#`w889ƒan„C†ED‡EzˆC†K\7^_^9J‰ZŠ9;‹^Š9p^_8ŒaK9hk „LJ^9Jy;K9Ž‡E„‡Z„|889‹CE„GCEC†‡‰ZŠ9;‹^KJlK^J‘;O67898:’EzBCDEFGE bIJK;LJ89ƒ89JlZMNOPQUK\]^__JIJ97CE“ˆC†Ez†|Ž^_89JlZ1TOXQO[”f‘ r7898:’E„•EC†–CEz{’CDEz—C†EzBCDEFGEHIJK;LJ89JlZMTOTQU89˜kl;cXQK\]^_ _JIJ97CE“ˆC†Ez†|ŽCD™Eš›œEzBCDEFGEHIJK;LJ89JlZ0XOPQO`ŒMVONQ^CDE„ž `\ghKJC‡CŸEzBCDEFGEHIJK;LJO 01   343454789 9  34 !9"9#$%&  '''''''''''''()'*+,-' 2'34' 5678' 9:*;' .+/0+/1'*+,-' <=>?@A BCDEFGHIJ 0KDBLG1IJ CBDHMMIJ NOPQRSTUQV CDBMIJ HLDKMIJ LMDHMMIJ WX@Y EKDE0GCIJ BCDBKGLIJ HMBDHMMIJ  ! Z[89W\]^_^QVSQV`QSabScdSefgSaVhi=BKGLIG_^@A@Aj@kl@m>nm> @m^oSpOPQRSTUQVSaVhi=LMIqWnr@Ystkuk_^@A@Aj@kl@m>nm>@m^oSpOPQRS >?@AGklKMI_^@A@Aj@kl_vkAkwoSefg   34 & x!9"9# $%yz9 ){|6}~€'/+-' ){|6}~€'/+-'   ' ~}‘6’“}”' š›'/œ*‚' †' ‡ˆ'‰Š‹Œ)Ž' )‚ƒ'„ •*–—˜™' •*–ž™' ' eSfg HLD0CGFIJ H1DKHq0IJ (Ÿ€‚'€-' ¤0¥ BDHBGCIJ L0DCEGLIJMGMBL ¡¢£0GK0 *+,-' ' NOPQRSTUQV KDBKGLIJ FDE0GCIJ .+/0+/1' MG0EE ¡¢£HGKH <=>?@A HMDLLGLIJ 0EDFFGCIJ  ! Z[89¦^@A@Aj@klkA§st_vkAkw¨@m^oSeSfgSTV©Sªi>«¬­k®¯SQO°k>m±¨ pOPQRSTUQVSa²³SR®´0q0K]w@srµ°m_^@A@Aj@k®¯SQO°k>m±¨j=>?@AG¶i>«¨· abŞSQRV¹²STVt@Y¶ºµ°m´£MGMBLq