Luận văn thạc sĩ: Tổng hợp các dẫn xuất của Pichromene 1 - Hà Sỹ Trung

Luận văn thạc sĩ nghiên cứu hus tổng hợp các dẫn xuất của pichromene 1, khảo sát thực trạng, phân tích nguyên nhân, đề xuất giải pháp cải thiện thực tiễn.

• Tác giả: Hà Sỹ Trung
• Người hướng dẫn: TS. Mạc Đình Hùng
• Trường học: Trường Đại học Khoa học Tự nhiên
• Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Tổng Hợp Các Dẫn Xuất Của Pichromene 1
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2013
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• MỞ ĐẦU
• 1. Chương 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Hoạt tính sinh học của 2H-chromene
• 1.2. Điều chế 2H-chromene
• 1.2.1. Phản ứng ngưng tụ salicylaldehyde và các alkene liên hợp
• 1.2.2. Phản ứng ngưng tụ Claisen - Đóng vòng aryl propargyl ether
• 1.2.3. Phương pháp đóng vòng nội phân tử trong tổng hợp chromene
• 1.2.4. Phản ứng đóng vòng của vinyl quinines
• 1.2.5. Tổng hợp 2H-chromene bằng potassium vinyltrifluoroborate
• 1.2.6. Tổng hợp 2H-chromene qua phản ứng của salicylaldehyde và ester buta-2,3-dienoate
• 1.2.7. Tổng hợp 2H-chromene dưới tác dụng của lò vi sóng
• 1.2.8. Tổng hợp 2H-chromene từ các dị vòng khác
• 1.3. Tính chất vật lý của dẫn xuất 2H-chromene
• 1.4. Tính chất hóa học của dẫn xuất 2H-chromene
• 1.5. Nghiên cứu ứng dụng 2H-chromene
• 2. Chương 2: THỰC NGHIỆM
• 2.1. Nguyên liệu và phương pháp
• 2.2. Tổng hợp β-nitrostyrene 1a-e
• 2.3. Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene 3a-i
• 2.4. Tổng hợp dẫn xuất của 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde
• 3. Chương 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene và dẫn xuất
• 3.1.1. Sơ đồ điều chế 2H-chromene
• 3.1.2. Tổng hợp β-nitrostyrene và dẫn xuất
• 3.1.3. Khảo sát xúc tác sử dụng trong phản ứng giữa salicylaldehyde và β-nitrostyrene
• 3.1.4. Dữ liệu phổ của 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene
• 3.1.5. Cơ chế đề xuất cho phản ứng trùng ngưng của salicylaldehyde và β-nitrostyrene dưới xúc tác hữu cơ
• 3.1.6. Tổng hợp một vài dẫn xuất 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene
• 3.2. Tổng hợp dẫn xuất của 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde
• 3.2.1. Khảo sát xúc tác dùng trong phản ứng tổng hợp 2H-chromene-3-carbaldehyde
• 3.2.2. Tổng hợp các dẫn xuất của 3-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde sử dụng xúc tác 1,1,3,3-tetramethyl guanidine (TMG)
• 3.2.3. Dữ liệu phổ của 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC: DỮ LIỆU PHỔ

Tóm tắt

I. Khám phá luận văn thạc sĩ HUS tổng hợp pichromene và vai trò

Luận văn thạc sĩ khoa học của tác giả Hà Sỹ Trung tại Đại học Khoa học Tự nhiên Hà Nội (HUS) tập trung vào một lĩnh vực quan trọng của hóa dược: tổng hợp hữu cơ các dẫn xuất của pichromene. Pichromene, một hợp chất mang khung cấu trúc chromene (còn gọi là 2H-1-benzopyran), đang thu hút sự chú ý đặc biệt trong cộng đồng khoa học. Cấu trúc này không chỉ phổ biến trong các hợp chất tự nhiên mà còn sở hữu nhiều hoạt tính sinh học đáng giá. Luận văn này mở ra một hướng đi mới, giải quyết bài toán tổng hợp các hợp chất có tiềm năng lớn trong y học, đặc biệt là trong điều trị ung thư. Mục tiêu cốt lõi của nghiên cứu khoa học HUS này là phát triển một phương pháp tổng hợp đơn giản, hiệu quả và chi phí thấp cho pichromene và các dẫn chất của chromene. Công trình nghiên cứu này được kỳ vọng sẽ đóng góp vào kho tàng tri thức hóa hữu cơ tại Việt Nam, đồng thời tạo tiền đề cho các ứng dụng thực tiễn trong ngành dược phẩm, nhất là phát triển các liệu pháp điều trị ung thư máu mới. Tầm quan trọng của luận văn không chỉ nằm ở việc tạo ra các hợp chất mới mà còn ở việc xây dựng một quy trình tổng hợp chuẩn, có thể nhân rộng và ứng dụng.

1.1. Tìm hiểu khung cấu trúc chromene và hoạt tính sinh học

2H-chromene là một hợp chất dị vòng chứa oxy, bao gồm một vòng benzene ngưng tụ với một vòng pyran. Cấu trúc này là nền tảng của hàng ngàn hợp chất tự nhiên và tổng hợp, theo báo cáo của Nikolaou và cộng sự. Một trong những đặc tính nổi bật nhất của các dẫn xuất chromene là hoạt tính sinh học đa dạng. Ví dụ, acid daurichromenic được phân lập từ Rhododendron dauricum đã chứng tỏ khả năng kháng virus HIV hiệu quả. Gần đây hơn, pichromene đã được phát hiện là một tác nhân tiềm năng trong điều trị ung thư máu, có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào u tủy và bệnh bạch tạng. Các nghiên cứu khác cũng chỉ ra hoạt tính kháng ung thư, hoạt tính kháng khuẩn và chống oxy hóa của nhiều dẫn xuất chromene khác. Sự đa dạng về hoạt tính này làm cho việc tổng hợp và khám phá các dẫn xuất mới của chromene trở thành một lĩnh vực hấp dẫn trong hóa dược.

1.2. Mục tiêu của khóa luận tốt nghiệp hóa học ngành hữu cơ

Mục tiêu chính của luận văn ngành hóa hữu cơ này là xây dựng một phương pháp tổng hợp chung, hiệu quả cho pichromene và các dẫn xuất 2H-chromene mang nhóm hút electron (EWG) như -NO2 hoặc -CHO ở vị trí C3. Nghiên cứu tập trung vào việc tìm ra các điều kiện phản ứng tối ưu, đặc biệt là việc sử dụng các xúc tác hữu cơ đơn giản, giá rẻ thay vì các xúc tác kim loại đắt tiền và phức tạp. Việc này không chỉ giúp giảm giá thành sản phẩm mà còn thân thiện hơn với môi trường. Bên cạnh đó, luận văn cũng đặt mục tiêu xác định cấu trúc hóa học của các sản phẩm tổng hợp được một cách chính xác thông qua các phương pháp phân tích phổ hiện đại. Những kết quả từ khóa luận tốt nghiệp hóa học này được kỳ vọng sẽ cung cấp một nền tảng vững chắc cho các nghiên cứu sâu hơn về mối quan hệ cấu trúc-hoạt tính của các dẫn xuất pichromene, mở đường cho việc phát triển các loại thuốc mới.

II. Phân tích thách thức khi tổng hợp các dẫn xuất của pichromene

Việc tổng hợp các dẫn xuất pichromene và 2H-chromene nói chung đối mặt với nhiều thách thức. Mặc dù có nhiều phương pháp đã được công bố, phần lớn chúng đòi hỏi quy trình phức tạp, sử dụng hóa chất đắt tiền, hoặc cho hiệu suất không cao. Một trong những thách thức lớn nhất là kiểm soát tính chọn lọc của phản ứng để thu được sản phẩm mong muốn với độ tinh khiết cao. Các phản ứng ngưng tụ truyền thống thường tạo ra hỗn hợp sản phẩm phụ, gây khó khăn cho quá trình tinh chế sản phẩm. Hơn nữa, việc tìm kiếm một phương pháp chung, có thể áp dụng cho nhiều loại dẫn xuất khác nhau vẫn là một bài toán khó. Luận văn thạc sĩ HUS này đã chỉ ra rằng các phương pháp trước đây như ngưng tụ Claisen hay đóng vòng nội phân tử tuy hiệu quả nhưng gặp hạn chế trong việc chuẩn bị nguyên liệu ban đầu. Do đó, việc phát triển một quy trình mới, đơn giản, nhanh chóng và tiết kiệm chi phí là một yêu cầu cấp thiết, đặc biệt khi các hợp chất này có tiềm năng ứng dụng lớn trong lĩnh vực hóa dược.

2.1. Nhu cầu về phương pháp tổng hợp hữu cơ hiệu quả chi phí thấp

Thực tiễn ngành dược đòi hỏi các quy trình tổng hợp hữu cơ phải đạt hiệu suất cao, dễ thực hiện và có chi phí hợp lý để có thể sản xuất ở quy mô lớn. Nhiều phương pháp tổng hợp 2H-chromene hiện có sử dụng các xúc tác dị thể hoặc cơ kim đắt đỏ như xúc tác Grubbs, hoặc yêu cầu điều kiện phản ứng khắc nghiệt (nhiệt độ cao, áp suất lớn). Điều này làm tăng giá thành và hạn chế khả năng ứng dụng. Nghiên cứu này hướng tới việc khắc phục nhược điểm đó bằng cách khảo sát các xúc tác hữu cơ phổ biến, giá rẻ như L-proline hay pipecolinic acid, vốn dễ dàng tiếp cận và xử lý. Mục tiêu là tìm ra một con đường tổng hợp "xanh" hơn, ít tốn kém hơn mà vẫn đảm bảo hiệu suất tốt.

2.2. Hạn chế của các phương pháp điều chế 2H chromene trước đây

Luận văn đã tổng quan nhiều phương pháp điều chế 2H-chromene, từ đó chỉ ra các hạn chế cố hữu. Ví dụ, phương pháp của Sakakibara (1978) sử dụng xúc tác triethylamine cho hiệu suất thấp và tạo ra nhiều sản phẩm phụ. Phản ứng đóng vòng Claisen–đóng vòng aryl propargyl ether tuy nhanh và hiệu suất cao nhưng lại phức tạp ở khâu chuẩn bị nguyên liệu. Các phương pháp sử dụng vi sóng, dù hiện đại, đôi khi cũng gặp vấn đề về tính ổn định của sản phẩm trung gian. Việc nhận diện những hạn chế này là cơ sở quan trọng để đề tài đề xuất một hướng đi mới, tập trung vào phản ứng ngưng tụ giữa salicylaldehyde và các alkene liên hợp dưới xúc tác hữu cơ, một phương pháp được đánh giá là linh hoạt và có tiềm năng cải thiện hiệu suất rõ rệt.

III. Phương pháp tổng hợp 3 nitro 2 phenyl 2H chromene hiệu quả

Một trong hai hướng tổng hợp chính được trình bày trong luận văn thạc sĩ HUS là điều chế các dẫn xuất 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene. Đây là một nhóm hợp chất quan trọng với nhóm nitro (-NO2) có khả năng hút electron mạnh, ảnh hưởng lớn đến hoạt tính sinh học. Quy trình được xây dựng qua hai bước chính. Bước đầu tiên là tổng hợp các chất trung gian β-nitrostyrene. Bước thứ hai, và cũng là bước cốt lõi, là thực hiện phản ứng ngưng tụ giữa salicylaldehyde và β-nitrostyrene. Điểm nhấn của phương pháp này là việc khảo sát và lựa chọn các xúc tác hữu cơ để tối ưu hóa hiệu suất và giảm thiểu sản phẩm phụ. Nghiên cứu đã thử nghiệm nhiều loại xúc tác khác nhau, từ các base vô cơ như K2CO3 đến các base hữu cơ như DABCO, L-proline và D,L-pipecolinic acid. Kết quả cho thấy D,L-pipecolinic acid là lựa chọn tối ưu, mang lại hiệu suất ổn định và quy trình thực hiện đơn giản. Cơ chế phản ứng được đề xuất là phản ứng cộng oxa-Michael, một cơ chế kinh điển trong tổng hợp hữu cơ.

3.1. Quy trình điều chế β nitrostyrene từ phản ứng Henry

Để có nguyên liệu cho phản ứng chính, luận văn đã tiến hành tổng hợp các dẫn xuất β-nitrostyrene thông qua phản ứng ngưng tụ Henry kinh điển. Phản ứng này diễn ra giữa benzaldehyde (hoặc dẫn xuất) và nitromethane dưới sự có mặt của xúc tác base vô cơ (NaOH), sau đó được xử lý bằng acid để loại nước. Quá trình này tạo ra sản phẩm β-nitrostyrene dạng kết tủa màu vàng với hiệu suất khá tốt (từ 40-80%). Cấu trúc của các hợp chất β-nitrostyrene được xác định cấu trúc hóa học một cách cẩn thận bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR và phổ hồng ngoại (IR), đảm bảo độ tinh khiết cần thiết cho bước phản ứng tiếp theo.

3.2. Khảo sát xúc tác hữu cơ cho phản ứng oxa Michael

Đây là giai đoạn quan trọng nhất của phương pháp. Luận văn đã tiến hành khảo sát một cách hệ thống các loại xúc tác hữu cơ khác nhau. Kết quả thực nghiệm cho thấy L-proline và D,L-pipecolinic acid đều cho hiệu suất cao khi phản ứng được thực hiện trong dung môi toluene và đun hồi lưu. Đặc biệt, khi sử dụng D,L-pipecolinic acid (20 mol%), phản ứng giữa salicylaldehyde và β-nitrostyrene đạt hiệu suất lên tới 70% sau 24 giờ. Cơ chế được đề xuất là một chuỗi phản ứng bắt đầu bằng việc hình thành iminium từ salicylaldehyde và xúc tác, sau đó tấn công vào β-nitrostyrene theo kiểu cộng oxa-Michael, và cuối cùng là đóng vòng để tạo thành khung cấu trúc chromene.

3.3. Xác nhận cấu trúc qua phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR

Tất cả chín sản phẩm 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene tổng hợp được đều được khẳng định cấu trúc bằng các phương pháp phổ hiện đại. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR (cả ¹H NMR và ¹³C NMR) cung cấp những tín hiệu đặc trưng. Ví dụ, phổ ¹H-NMR cho thấy hai tín hiệu singlet đặc trưng của proton ở vị trí H-4 (khoảng 8.60 ppm) và H-2 (khoảng 6.5 ppm). Phổ ¹³C-NMR có tín hiệu đặc trưng của carbon bậc ba C-2 ở khoảng 74 ppm. Bên cạnh đó, phổ khối lượng MS và phổ hồng ngoại IR cũng cung cấp các dữ liệu củng cố, xác nhận sự hình thành thành công các dẫn chất của chromene mong muốn.

IV. Hướng dẫn tổng hợp 2 phenyl 2H chromene 3 carbaldehyde

Hướng nghiên cứu thứ hai của luận văn tập trung vào việc tổng hợp một nhóm dẫn xuất khác: 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde. Các hợp chất này mang nhóm chức aldehyde (-CHO), cũng là một nhóm hút electron quan trọng và là tiền chất cho nhiều biến đổi hóa học khác. Phương pháp tổng hợp dựa trên phản ứng ngưng tụ giữa salicylaldehyde và cinnamaldehyde. Tương tự hướng đi trước, chìa khóa thành công nằm ở việc lựa chọn xúc tác phù hợp. Nghiên cứu đã khảo sát các base hữu cơ như DABCO, L-Proline, Pipecolinic acid và 1,1,3,3-tetramethyl guanidine (TMG). Kết quả cho thấy TMG, một base hữu cơ mạnh, là xúc tác hiệu quả nhất cho phản ứng này, mang lại hiệu suất khoảng 50%. Để cải thiện hơn nữa, nghiên cứu cũng đã khám phá vai trò của đồng xúc tác acid, cụ thể là 4-nitrobenzoic acid. Sự kết hợp này đã giúp tăng hiệu suất phản ứng một cách đáng kể, đồng thời giúp quá trình tinh chế sản phẩm trở nên đơn giản hơn.

4.1. Lựa chọn xúc tác TMG cho phản ứng ngưng tụ hiệu quả

Thử nghiệm với các xúc tác khác nhau cho thấy DABCO và L-Proline không cho sản phẩm, trong khi D,L-Pipecolinic acid chỉ cho hiệu suất rất thấp (10%). Ngược lại, 1,1,3,3-tetramethyl guanidine (TMG) đã chứng tỏ là một xúc tác dị thể hiệu quả, cho hiệu suất lên tới 50% khi phản ứng được thực hiện trong toluene ở 80°C trong 48 giờ. Cơ chế phản ứng được đề xuất cũng theo con đường oxa-Michael/aldol, trong đó TMG hoạt hóa cinnamaldehyde thông qua việc tạo thành iminium, tạo điều kiện cho salicylaldehyde tấn công và sau đó đóng vòng.

4.2. Vai trò đồng xúc tác acid trong việc cải thiện hiệu suất

Một phát hiện quan trọng trong nghiên cứu khoa học HUS này là việc sử dụng đồng xúc tác acid có thể cải thiện hiệu suất phản ứng. 4-nitrobenzoic acid, một acid hữu cơ yếu, được thêm vào hỗn hợp phản ứng. Sự có mặt của acid này được cho là giúp ổn định các trạng thái chuyển tiếp iminium, từ đó thúc đẩy phản ứng diễn ra nhanh hơn và hiệu quả hơn. Thực nghiệm cho thấy khi kết hợp TMG (20 mol%) và 4-nitrobenzoic acid (20 mol%) và tăng tỷ lệ salicylaldehyde, hiệu suất phản ứng đã được cải thiện rõ rệt, đạt tới 65% trong một số trường hợp, đồng thời giảm lượng sản phẩm phụ không mong muốn.

V. Kết quả luận văn HUS và tiềm năng ứng dụng hóa dược pichromene

Công trình luận văn thạc sĩ HUS đã đạt được những kết quả đáng ghi nhận. Tổng cộng mười lăm hợp chất mới thuộc hai nhóm dẫn xuất 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene và 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde đã được tổng hợp thành công. Quan trọng hơn, luận văn đã xây dựng được hai quy trình tổng hợp hiệu quả, sử dụng các xúc tác hữu cơ đơn giản và rẻ tiền. Những quy trình này không chỉ có giá trị khoa học mà còn có tính ứng dụng cao, có thể được sử dụng làm phương pháp chuẩn để điều chế các dẫn chất của chromene với cấu trúc đa dạng. Các hợp chất tổng hợp được là những ứng cử viên sáng giá cho các nghiên cứu sàng lọc hoạt tính sinh học trong tương lai. Với nền tảng là khung cấu trúc chromene, chúng hứa hẹn sẽ có những tiềm năng trong lĩnh vực hóa dược, đặc biệt là phát triển các tác nhân có hoạt tính kháng ung thư và hoạt tính kháng khuẩn, góp phần vào nỗ lực tìm kiếm các liệu pháp điều trị bệnh mới.

5.1. Danh mục các hợp chất dị vòng chứa oxy tổng hợp thành công

Nghiên cứu đã tổng hợp thành công 9 dẫn xuất 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene (mã 3a-i) và 6 dẫn xuất 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde (mã 4a-f). Các hợp chất này có cấu trúc đa dạng với các nhóm thế khác nhau trên cả hai vòng thơm, tạo ra một thư viện nhỏ các hợp chất dị vòng chứa oxy mới. Mỗi hợp chất đều được đặc trưng hóa đầy đủ bằng các phương pháp phổ hiện đại, đảm bảo độ chính xác về cấu trúc và độ tinh khiết. Đây là nguồn dữ liệu quý giá cho các nghiên cứu sàng lọc dược lý tiếp theo.

5.2. Triển vọng về hoạt tính kháng ung thư và kháng khuẩn

Dựa trên các nghiên cứu đã có về pichromene và các dẫn xuất chromene khác, các hợp chất mới tổng hợp trong luận văn này có triển vọng lớn trong việc thể hiện các hoạt tính y dược quan trọng. Đặc biệt, hoạt tính kháng ung thư máu của pichromene là một cơ sở vững chắc để kỳ vọng rằng các dẫn xuất mới có thể sở hữu hoạt tính tương tự hoặc thậm chí tốt hơn. Ngoài ra, hoạt tính kháng khuẩn và kháng virus cũng là những hướng tiềm năng cần được khám phá. Những kết quả tổng hợp này mở ra cơ hội hợp tác giữa các nhà hóa học hữu cơ và các nhà sinh học, dược lý để đánh giá toàn diện tiềm năng của chúng.

VI. Kết luận từ luận văn và tương lai nghiên cứu về 2H chromene

Tóm lại, luận văn thạc sĩ HUS của tác giả Hà Sỹ Trung đã hoàn thành xuất sắc các mục tiêu đề ra. Luận văn đã xây dựng thành công hai phương pháp tổng hợp chung cho các dẫn xuất của pichromene, sử dụng xúc tác hữu cơ hiệu quả và chi phí thấp. Đây là một đóng góp quan trọng cho luận văn ngành hóa hữu cơ, không chỉ tại Đại học Khoa học Tự nhiên Hà Nội mà còn cho cộng đồng nghiên cứu tại Việt Nam. Kết quả của nghiên cứu đã tạo ra một loạt các hợp chất mới có tiềm năng ứng dụng trong hóa dược. Hướng đi tương lai có thể tập trung vào việc mở rộng phạm vi cơ chất, thử nghiệm các loại xúc tác mới để cải thiện hơn nữa hiệu suất và tính chọn lọc lập thể. Đồng thời, việc tiến hành các thử nghiệm hoạt tính sinh học trên các hợp chất đã tổng hợp là bước đi cần thiết tiếp theo để hiện thực hóa tiềm năng ứng dụng của chúng.

6.1. Đóng góp chính của luận văn cho ngành hóa hữu cơ

Đóng góp lớn nhất của luận văn là cung cấp các quy trình tổng hợp khả thi, đơn giản và hiệu quả cho hai nhóm dẫn chất của chromene có giá trị. Việc sử dụng thành công các xúc tác hữu cơ như D,L-pipecolinic acid và TMG đã chứng minh tính ưu việt của hóa học hữu cơ xúc tác, một lĩnh vực đang phát triển mạnh mẽ. Hơn nữa, toàn bộ dữ liệu phổ bao gồm phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR, phổ khối lượng MS của 15 hợp chất mới là một tài liệu tham khảo khoa học quý giá. Đây là một ví dụ điển hình về một khóa luận tốt nghiệp hóa học chất lượng, kết hợp giữa lý thuyết và thực nghiệm một cách bài bản.

6.2. Định hướng phát triển và nghiên cứu trong tương lai

Trong tương lai, hướng nghiên cứu này có thể được phát triển theo nhiều cách. Thứ nhất, có thể tiến hành tổng hợp bất đối xứng các dẫn xuất 2H-chromene để tạo ra các đồng phân quang học tinh khiết, vốn thường có hoạt tính sinh học cao hơn. Thứ hai, có thể biến đổi các nhóm chức -NO2 và -CHO thành các nhóm chức khác để tạo ra một thư viện hợp chất đa dạng hơn. Cuối cùng, và quan trọng nhất, là đẩy mạnh các nghiên cứu sàng lọc hoạt tính dược lý, đặc biệt là hoạt tính kháng ung thư và hoạt tính kháng khuẩn, để tìm ra những ứng cử viên thuốc tiềm năng nhất từ các hợp chất đã có.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Khung cấu trúc 2H-chromene (2H-1-benzopyran) là một nhân dị vòng quan trọng xuất hiện trong hơn 4000 hợp chất tự nhiên và tổng hợp. Nhiều hợp chất chứa khung 2H-chromene thể hiện hoạt tính sinh học đa dạng như kháng virus, kháng khuẩn, chống oxy hóa và điều trị ký sinh trùng. Điển hình như các dẫn xuất phân lập từ thực vật có khả năng kháng bệnh Chagas vốn cướp đi khoảng 400.000 sinh mạng mỗi năm tại khu vực Mỹ Latin, hay acid daurichromenic có hoạt tính ức chế virus HIV mạnh mẽ. Đặc biệt, pichromene được phát hiện là một tác nhân tiềm năng trong điều trị ung thư máu nhờ khả năng ức chế chọn lọc các cyclin D1, D2 và D3, giúp triệt tiêu tế bào u tủy mà không gây độc hại cho tế bào bình thường.

Mặc dù có tiềm năng dược lý to lớn, các công bố về quy trình tổng hợp chung cho pichromene và dẫn xuất tại Việt Nam trước năm 2013 gần như chưa xuất hiện, trong khi các phương pháp cổ điển trên thế giới thường sử dụng kim loại chuyển tiếp đắt đỏ hoặc cho hiệu suất thấp dưới 30%. Luận văn này được thực hiện tại Phòng Thí nghiệm Hóa Dược thuộc Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội vào năm 2013 nhằm giải quyết bài toán trên. Mục tiêu nghiên cứu tập trung xây dựng quy trình tổng hợp đơn giản, nhanh gọn và tối ưu chi phí cho các dẫn xuất của 2H-chromene mang nhóm hút điện tử (-NO2, -CHO) tại vị trí C3. Kết quả nghiên cứu đã tổng hợp thành công 15 dẫn xuất mới với hiệu suất tối đa đạt 80%, mở ra hướng tiếp cận bền vững trong hóa học dược liệu.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu được xây dựng trên nền tảng hóa học dị vòng và lý thuyết xúc tác hữu cơ (organocatalysis) kết hợp các phản ứng ghép nối liên hoàn. Cơ chế phản ứng chính được ứng dụng là phản ứng ngưng tụ oxa-Michael/Aldol nội phân tử liên tiếp giữa hợp chất phenol chứa nhóm aldehyde (salicylaldehyde) với các alkene liên hợp nghèo điện tử (như beta-nitrostyrene hoặc cinnamaldehyde).

Bốn khái niệm cốt lõi chi phối toàn bộ quá trình nghiên cứu gồm:

1. Dị vòng 2H-chromene: Cấu trúc liên hợp chứa một vòng benzene ngưng tụ với vòng pyran có liên kết đôi tại vị trí C3-C4.
2. Nhóm hút điện tử (Electron Withdrawing Group - EWG): Các nhóm chức như nitro (-NO2) hoặc aldehyde (-CHO) gắn tại C3 làm tăng tính electrophil của nguyên tử C4.
3. Xúc tác hữu cơ bazơ và amine bậc hai: Sử dụng amino acid (D,L-pipecolinic acid, L-proline) và bazơ guanidine (1,1,3,3-tetramethylguanidine - TMG) để tạo trung gian iminium hoạt hóa phản ứng.
4. Cơ chế phản ứng ngưng tụ Henry: Tương tác giữa aldehyde thơm và nitromethane tạo ra tiền chất beta-nitrostyrene dưới tác dụng của kiềm vô cơ và acid.

Đặc trưng cấu trúc của khung phân tử được chứng minh thông qua các dải hấp thụ hồng ngoại tại 1510 cm⁻¹ và 1326 cm⁻¹ (nhóm nitro), cùng độ chuyển dịch hóa học của proton liên kết đôi C4-H tại vùng 6,4 đến 8,6 ppm trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu sử dụng phương pháp thực nghiệm tổng hợp hữu cơ đa bước trong phòng thí nghiệm. Cỡ mẫu nghiên cứu bao gồm 5 dẫn xuất trung gian beta-nitrostyrene và 15 hợp chất mục tiêu dẫn xuất của pichromene (chia thành 9 dẫn xuất 3-nitro và 6 dẫn xuất 3-carbaldehyde). Phương pháp chọn mẫu là thiết kế biến thiên cấu trúc có chủ đích (targeted structural variation), khảo sát các nhóm thế đẩy và hút điện tử khác nhau (-OCH3, -OC2H5, -Cl, -F, -Br) trên các vị trí 6, 7, 8 của nhân salicylaldehyde và trên nhân phenyl.

Lý do lựa chọn phương pháp phân tích:

• Sắc ký lớp mỏng (TLC) trên bản silica gel 60 F254 và sắc ký cột (CC) được lựa chọn để theo dõi phản ứng và tinh chế sản phẩm đạt độ tinh khiết phân tích.
• Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR và 13C-NMR (500 MHz) dùng chất chuẩn nội TMS là phương pháp quyết định để xác định chính xác cấu trúc không gian và độ dịch chuyển hóa học của từng nguyên tử carbon và hydro.
• Phổ khối lượng phân giải cao (ESI-LTQ Orbitrap XL) và phổ hồng ngoại (FT-IR từ 400 đến 4000 cm⁻¹) được áp dụng để xác định chính xác khối lượng phân tử phân giải cao và các nhóm chức đặc trưng. Toàn bộ chuỗi thực nghiệm được tiến hành liên tục trong thời gian 12 tháng.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Quá trình nghiên cứu thực nghiệm đã ghi nhận bốn phát hiện quan trọng:

Thứ nhất, tổng hợp thành công 5 dẫn xuất beta-nitrostyrene trung gian qua phản ứng Henry giữa benzaldehyde và nitromethane ở nhiệt độ 10°C với hiệu suất từ 40% đến 80%. Trong đó, dẫn xuất không thế và dẫn xuất mang nhóm 4-fluoro đều đạt hiệu suất cao nhất 80%, với nhiệt độ nóng chảy tương ứng là 80,5°C và 99,5°C.

Thứ hai, xác lập điều kiện tối ưu cho phản ứng ngưng tụ giữa salicylaldehyde và beta-nitrostyrene là sử dụng xúc tác D,L-pipecolinic acid (20 mol%) trong dung môi toluene đun hồi lưu suốt 24 giờ. Đã tổng hợp thành công 9 dẫn xuất 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene với hiệu suất từ 53% đến 80%. Hai dẫn xuất 3e và 3g đạt hiệu suất cao nhất 80%, theo sau là dẫn xuất 3d đạt 74% và dẫn xuất 3a đạt 70%.

Thứ ba, tìm ra hệ xúc tác hiệu quả cho phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde là 1,1,3,3-tetramethylguanidine (TMG 20 mol%) phối hợp đồng xúc tác 4-nitrobenzoic acid (20 mol%) trong toluene ở 80°C suốt 48 giờ. Khi tăng tỷ lệ mol giữa salicylaldehyde và cinnamaldehyde từ 1:1 lên 2:1, hiệu suất phản ứng tăng mạnh từ 45% lên 65% (tăng 20 điểm phần trăm), đồng thời hạn chế tối đa việc tạo sản phẩm phụ.

Thứ tư, xác định cấu trúc phân tử hoàn chỉnh của 15 hợp chất tinh khiết qua dữ liệu phổ. Tín hiệu pic đặc trưng của carbon bậc ba C2 xuất hiện rõ nét tại độ chuyển dịch hóa học khoảng 74,15 đến 74,60 ppm trên phổ 13C-NMR và tín hiệu proton H2 tại 6,43 đến 6,80 ppm trên phổ 1H-NMR.

Thảo luận kết quả

Cơ chế phản ứng tạo khung 2H-chromene diễn ra thông qua chuỗi ngưng tụ oxa-Michael và aldol. Xúc tác amine bậc hai như D,L-pipecolinic acid tạo ra dẫn xuất iminium trung gian với nhóm carbonyl, làm tăng mật độ điện tích dương và kích hoạt nguyên tử oxy của nhóm hydroxyl phenolic tấn công vào liên kết đôi của beta-nitrostyrene. Khi có mặt các nhóm thế hút điện tử trên nhân salicylaldehyde như nhóm bromo (-Br), tính acid của proton phenol tăng lên, thúc đẩy phản ứng đóng vòng nhanh hơn.

So với các công bố kinh điển trước đây sử dụng triethylamine chỉ đạt hiệu suất 20% cùng nhiều sản phẩm phụ không mong muốn, việc sử dụng D,L-pipecolinic acid đã nâng hiệu suất lên gấp 3,5 đến 4 lần. So với các phản ứng sử dụng xúc tác ruthenium kim loại đắt tiền (chi phí ước tính cao hơn 60%), quy trình xúc tác hữu cơ này an toàn hơn, dễ loại bỏ tạp chất qua sắc ký cột silica gel.

Các dữ liệu thực nghiệm trong luận văn có thể được biểu diễn trực quan qua biểu đồ cột so sánh hiệu suất giữa 5 hệ xúc tác (K2CO3 đạt 0%, triethylamine đạt 20%, DABCO đạt 40-90%, L-proline đạt 60%, và D,L-pipecolinic acid đạt 70-80%) và bảng ma trận tương quan giữa hiệu ứng không gian của các nhóm thế methoxy, ethoxy, halogen với nhiệt độ nóng chảy của từng sản phẩm.

Đề xuất và khuyến nghị

Dựa trên các kết quả đạt được, luận văn đưa ra 4 khuyến nghị then chốt:

1. Mở rộng quy mô tổng hợp (Scale-up) lên mức pilot từ 100g đến 1kg: Các phòng thí nghiệm hóa dược cần tối ưu hóa hệ thống kiểm soát nhiệt độ và khuấy trộn phản ứng. Mục tiêu đạt hiệu suất ổn định trên 75% với độ tinh khiết hóa học trên 98% trong thời gian triển khai từ 6 đến 9 tháng.

2. Đánh giá hoạt tính sinh học in vitro và in vivo: Bộ môn Hóa Dược cần phối hợp cùng các viện nghiên cứu huyết học tiến hành sàng lọc hoạt tính ức chế tế bào ung thư máu (leukemia) và xác định chỉ số nồng độ ức chế 50% (IC50) trên các dòng tế bào u tủy, kết hợp thử nghiệm độc tính cấp trên chuột trong vòng 12 tháng tới.

3. Ứng dụng công nghệ lò vi sóng và hóa học dòng chảy liên tục (Flow chemistry): Các nhà nghiên cứu cần tích hợp kỹ thuật vi sóng vào phản ứng ngưng tụ nhằm rút ngắn thời gian phản ứng từ 24-48 giờ xuống dưới 30 phút, đồng thời giảm tiêu hao dung môi hữu cơ khoảng 50% trong vòng 6 tháng.

4. Phát triển các dẫn xuất lai hóa mới có độ tan cao: Nhóm tác giả và các doanh nghiệp sinh dược học nên tiếp tục tổng hợp gắn thêm các nhóm ưa nước (như gốc đường, amino acid) vào vị trí C3 hoặc C8 để tăng độ tan trong nước thêm ít nhất 40%, hoàn thành trong lộ trình 18 tháng.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Nội dung nghiên cứu mang lại giá trị thiết thực cho 4 nhóm đối tượng:

1. Học viên cao học và sinh viên ngành Hóa Hữu cơ, Hóa Dược: Cung cấp tài liệu tham khảo chuẩn xác về quy trình tổng hợp dị vòng benzopyran, kỹ thuật xử lý phản ứng nhạy nhiệt và phương pháp phân tích phổ phân tử chi tiết.

2. Các nhà khoa học tại các viện nghiên cứu dược phẩm: Cung cấp thư viện cấu trúc và phương pháp điều chế tiền chất có hoạt tính ức chế cyclin D phục vụ thiết kế các thế hệ thuốc điều trị ung thư mới.

3. Doanh nghiệp sản xuất hóa chất tinh khiết và nguyên liệu dược (API): Tham khảo quy trình sử dụng xúc tác hữu cơ giá thành rẻ (TMG, pipecolinic acid) để cắt giảm chi phí sản xuất và thay thế các quy trình dùng kim loại nặng độc hại.

4. Kỹ sư phân tích và kiểm nghiệm hóa học: Khai thác bộ dữ liệu phổ chuẩn 1H-NMR, 13C-NMR 500 MHz và ESI-MS của 15 dẫn xuất để làm chất chuẩn đối chiếu trong kiểm nghiệm độ tinh khiết.

Câu hỏi thường gặp

Khung phân tử 2H-chromene có ý nghĩa sinh học như thế nào trong y dược? Khung dị vòng 2H-chromene có mặt trong hơn 4000 hợp chất tự nhiên và tổng hợp, sở hữu phổ hoạt tính rộng bao gồm kháng virus HIV, kháng ký sinh trùng gây bệnh Chagas và kháng u bướu. Dẫn xuất pichromene có khả năng ức chế đặc hiệu các cyclin D1, D2, D3 giúp tiêu diệt tế bào ung thư máu hiệu quả mà ít gây độc tế bào lành.

Tại sao D,L-pipecolinic acid lại vượt trội hơn các bazơ vô cơ trong tổng hợp dẫn xuất 3-nitro? Các bazơ vô cơ như K2CO3 không tan trong dung môi hữu cơ không phân cực, dẫn đến hiệu suất bằng 0%. Ngược lại, D,L-pipecolinic acid (20 mol%) đóng vai trò xúc tác hữu cơ amine bậc hai, tạo ra trung gian iminium hòa tan tốt trong toluene, giúp phản ứng oxa-Michael/Aldol xảy ra êm dịu và đạt hiệu suất cao tới 80%.

Vai trò của 4-nitrobenzoic acid trong phản ứng điều chế dẫn xuất 3-carbaldehyde là gì? Xúc tác acid yếu 4-nitrobenzoic acid (20 mol%) hoạt động như một chất đồng xúc tác giúp làm bền hóa trạng thái chuyển tiếp và ổn định dẫn xuất iminium trung gian hình thành từ bazơ TMG. Điều này giúp kích hoạt aldehyde liên hợp cinnamaldehyde phản ứng hiệu quả hơn, nâng hiệu suất tổng hợp lên 65%.

Các phương pháp phân tích nào đã chứng minh cấu trúc của 15 dẫn xuất mới? Cấu trúc được xác định qua phổ FT-IR (dải hấp thụ nitro tại 1510 cm⁻¹), phổ khối lượng phân giải cao ESI-LTQ Orbitrap XL xác định ion phân tử chuẩn xác, và đặc biệt là phổ NMR 500 MHz chỉ ra tín hiệu proton H2 (6,43-6,80 ppm), carbon bậc ba C2 (khoảng 74,15-74,60 ppm) và carbon carbonyl (189,52 ppm).

Việc thay đổi tỷ lệ mol phản ứng lên 2:1 mang lại lợi ích gì trong quá trình tổng hợp? Khi nâng tỷ lệ mol giữa salicylaldehyde và cinnamaldehyde từ 1:1 lên 2:1, hiệu suất tạo sản phẩm tăng thêm 20 điểm phần trăm (từ 45% lên 65%). Lượng dư hợp chất phenolic giúp thúc đẩy cân bằng chuyển dịch về phía tạo sản phẩm, hạn chế phản ứng tự trùng hợp của aldehyde và giúp việc tinh chế qua sắc ký cột dễ dàng hơn.

Kết luận

• Tổng hợp thành công 15 dẫn xuất mới của 2H-chromene mang nhóm hút điện tử (-NO2, -CHO) tại vị trí C3 với độ tinh khiết cao và hiệu suất đạt tới 80%.
• Xác lập quy trình tối ưu điều chế 9 dẫn xuất 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene sử dụng xúc tác D,L-pipecolinic acid (20 mol%) trong dung môi toluene hồi lưu 24 giờ.
• Thiết lập hệ xúc tác hữu cơ TMG (20 mol%) kết hợp đồng xúc tác 4-nitrobenzoic acid (20 mol%) ở 80°C trong 48 giờ để tổng hợp 6 dẫn xuất 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde.
• Xác định và làm sáng tỏ hoàn toàn cấu trúc không gian của 15 hợp chất mới thông qua hệ thống phân tích phổ hiện đại 1H-NMR, 13C-NMR 500 MHz, FT-IR và ESI-MS.
• Đóng góp một giải pháp tổng hợp xanh, chi phí thấp, mở ra tiền đề quan trọng cho việc phát triển các dòng thuốc mới điều trị bệnh ung thư máu tại Việt Nam.

Lộ trình nghiên cứu tiếp theo trong 12 đến 24 tháng tới sẽ tập trung thử nghiệm hoạt tính sinh học in vitro và mở rộng quy mô sản xuất. Các đơn vị nghiên cứu và doanh nghiệp dược phẩm quan tâm có thể kết nối để hợp tác thử nghiệm tiền lâm sàng trên các dẫn xuất tiềm năng này.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 – TỔNG QUAN 1. Hoạt tính sinh học của 2H-chromene Tiến hành phân lập 2H-chromene từ Ageratum Houstonianumngười ta thu được precocence I and II (Hình 3), một dạng thuốc trừ sâu tự nhiên. Tuy nhiên do độc tính của chúng mà việc ứng dụng vào trong y dược bị hạn chế. O O O O O precocene I precocene II Hình3.

Precocene I và II Thời gian gần đây, rất nhiều các sản phẩm thiên nhiên chứa 2H-chromene đã được phân lập và nghiên cứu về hoạt tính kháng khuẩn, kháng virus, chữa bệnh sốt rét cũng như tính chất chống oxi hóa của chúng.Năm 2006, một dẫn xuất 2H-chromene (Hình 4) thu được từ cây brown algae, Sargassum micracanthum, đã được chứng minh là có khả năng kháng lại viruscytomegalorất tốt [1]. Năm 2008, một vài 2H- chromenetừPiper Gaudichaudianum đã được phân lập và nghiên cứu có khả năng kháng bệnh Changas, căn bệnh cướp đi 400.000 sinh mạng hàng năm ở Mỹ Latin [2]. Theo báo cáo mới nhất, aciddaurichchromenic phân lập được từRhododendron dauricum đã cho hoạt tính kháng lại virus HIV rất hiệu quả [3]. Một cấu trúc 2H-chromene phân lập từ cây brown algae 2H-chromene là một chất rất được quan tâm trong nhiều nghiên cứu khoa học, đặc biệt là các nghiên cứu trong hóa sinh và điều chế thuốc.Một báo cáo của Nikolaou et al.

vào năm 2000 [4] đã chỉ ra rằng 2H-chromene đã được tìm thấy trong hơn 4000 -7- LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] hợp chất, gồm cả hợp chất thiên nhiên và các chất tổng hợp. Một tính chất quan trọng của 2H-chromene và các dẫn xuất của nótrong hợp chất thiên nhiên là khả năng tham gia phản ứng đóng vòngtrong các phản ứng tổng hợp sinh học.Dưới đây là vài đại điện tiêu biểu cho hợp chất loại này và hoạt tính sinh học của nó. Vài2H-chromene tiêu biểu và hoạt tính sinh học của chúng [4] Do hoạt tính sinh học mạnh của 2H-chromene, một lượng lớn các sản phẩm thiên nhiên và dẫn xuất chứa2H-chromene đã được tổng hợp và nghiên cứu trong -8- LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] phòng thí nghiệm. Ví dụ 3-styryl-2H-chromenecho khả năngchống virus gây bệnh[6], những hợp chất nhân tạo chứa 6-fluoro-2H-chromene cho hoạt tính cảm thụ 5-HT1Acao nhất trong chuỗi dẫn xuất chứa 6-fluorochromane [7].Năm 2003, Ishikawa và cộng sự đã thành công trong việc tổng hợp tác nhân chống virus HIV-1t (+)-inophyllum B và (+)-Calanolide A bằng cách ứng dụng (-)-quinine làm xúc tác cho phản ứng cộng oxo- Michael nội phân tử[8].Năm 2004, nhóm nghiên cứu Peter Wilsonbáo cáo đã tổng hợp hoàn toàn được acid daurichromenic (hình 6)và dãy đồng đẳng để nghiên cứu trong việc chống virus HIV [3].Năm 2009, vài 2H-chromene N-acylamino acid liên hợp đã được tổng hợp và chứng minh là có chứa tính chất của gelatin [9].

Daurichromenic acid Năm 2009, trong một nghiên cứu đặc biệt được đăng trên tạp chíBlood,pichromene 1 (một tác nhân quan trọng trong phòng chống bệnh ung thư máu)[5]đã được chứng minh cho khả năng ngăn ngừa sự đóng vòng D1, D2, and D3, gây triệt tiêu các tế bào ung thư mà không ảnh hưởng đến các tế bào bình thường. Tiến hành thí nghiệm tương tự trên chuột, pichromene cũng cho thấy khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư mà không gây độc. So sánh dược tính với các hợp chất phòng chống ung thư máu tương tự, pichromene ít độc hơn và có hiệu quả diệt tế bào ung thư tốt hơn. Do đó pichromene đóng vai trò quan trọng trong việc trị liệu căn bệnh ung thư.

Điều chế 2H-chromene Trong vài thập kỷ gần đây, tổng hợp 2H-chromene đã được quan tâm khá nhiều.Phần lớn các nghiên cứu gần đây đều có liên quan đến phương pháp tổng hợpdựa -9- LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] trên sự ngưng tụ salicylaldehyde với liên hợp alkenes trong xúc tác base cho ra 2H- chromene chứa nhóm hút electron (-NO2, -CHO, -COPh) ở vị trí 3. Bên cạnh đó, vài phương pháp khác như metathesisvàđóng vòngaryl-propargyl dưới tác động của nhiệt độ cao cũng cho sự hiệu quả cao trong việc tổng hợp những hợp chất có hoạt tính sinh học cao này. Phản ứng ngưng tụsalicylaldehyde vàcác alkene liên hợp Đây là phương pháp tổng hợp chính cho dẫn xuất 2H-chromene.Năm 1978, Sakakibara tiến hành tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene với xúc táctriethylamine.Tuy nhiên phản ứng cho cả chromene và sản phẩm phụ với hiệu suất thấp (sơ đồ 1) [10]. Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene Năm 1982, Kawase et al.tiến hành tổng hợp trực tiếp 2,2-dimethyl-2H- chromene bằng phản ứng của salicylaldehyde với ethyl 3-methyl-2-butenoate.

Phản ứng được thực hiện trong môi trường chứa DMF ở 130oC.Trong khi đónếu thay các nhóm thế trên salicylaldehyde bằng methoxy, methyl, chloro, bromo và phenyl thì tạo ra được các sản phẩm với hiệu suất cao hơn.Trong khi đó thìcác nhóm thếnitro, hydroxyl, ethoxy và acetyl cho ra hiệu suất rất thấp hoặc không phản ứng (Sơ đồ 2) [11]. Phương pháp tổng hợp 2H-chromene của Kawase - 10 - LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] Những năm sau đó phản ứng ngưng tụ salicylaldehyde với alkene liên hợp với các nhóm chức hút electron được tiến hành.Năm 1996, Kaye et al. thực hiện phản ứng của salicylaldehydevới methyl acrylate cho ra 3 sản phẩm khác nhau.Tác giả cho rằng cả chromane, chromene và coumarin đều thu được từ chất trung gian Baylis–Hillman. Khi methyl acrylate được thay thế bởi alkyl vinyl ketones, thì chromene thu được cho hiệu suất tốt hơn.

Gần đây hơn, Ravichandranet al.thực hiện lại phản ứng trong nước, tốc độ phản ứng đã tăng đáng kể, phản ứng xảy ra hoàn toàn trong 2 giờ, thu được chromene với hiệu suất tốt(sơ đồ 3)[11]. Tổng hợp 2H-chromene trong môi trường nước Gần đây, xúc tác hữu cơ được sử dụng nhiều hơn trong điều chế 2H-chromene.Das và cộng sự tiến hành một nghiên cứu đặc biệtvề loại xúc tác này như là pipecolinic acid, L-proline và tetramethylguanidine để tổng hợp 2H-chromene với nitro và nhóm formyl ở vị trí thứ 3 (sơ đồ 4), hiệu suất thu được lên tới 80% [12]. Tổng hợp 2H-chromene sử dụng xúc tác hữu cơ Năm 2006, trong báo cáo của Arvidsson et al.có đưa ra một hướng tổng hợp trong đó có sự tham gia xúc tác của dẫn xuất TMS- prolinol [11].Vài xúc tác acid và baseảnh hưởng tới cảsự định hướng cấu trúcphân tử của sản phẩm và hiệu suất.Những dẫn xuất 5-methoxy salicylaldehyde giàu electron thì cho phản ứng nhanh với hiệu suất - 11 - LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] cao hơn nhưng tính chọn lọc trung tâm bất đối xứng lại giảm đi. Phản ứng này được coi như một chuỗi phản ứng được hoạt hóa bởimộtα,β-aldehyde chưa bão hòa, theo phản ứng cộng oxa-Michael nội phân tử.

Sản phẩm enamine được tạo thành sau đó sẽ phản ứng aldol nội phân tử và loại nước để cho ra sản phẩm cuối cùng là một chromene bất đối. Tổng hợp bất đối2H-chromene của Arvidsson Một nghiên cứu độc lập cũng được tiến hành bởi Cordova et al.và Wang et al.Nhóm nghiên cứu sử dụng cùng loại xúc tácdựa trên khung prolinol, Cordova et al. cũng phát hiện thấy xúc tác acid hữu cơ ảnh hưởng trực tiếp đến phản ứng và cho tính chọn lọc tốt hơn; 2-nitrobenzoic acid là một ví dụ điển hình. Một dãy α,β-aldehyde chưa novàcác salicylaldehydekhác nhauđều cho ra kết quả tương tự trong môi trường chứa acid.

Hiệu suất cho ra sản phẩm chromene sẽ tăng lên mà không làm ảnh hưởng đến tính chọn lọc trung tâm lập thể (4 A˚). Tuy nhiên, Wang et al.nhận thấy xúc tácnàycho sản phẩm2H-chromene với hiệu suất rất cao (sơ đồ 6). Tổng hợp bất đối 2H-chromene của Cordova et al. - 12 - LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] Đây là một phản ứng khá đơn giản, nhanh và hiệu quả.

Hiệu suất vàtính chọn lọc trung tâm lập thểđều được cải thiện rõ rệt.Tuy nhiên phản ứng đòi hỏi cần phải tổng hợp một phần lớn dẫn xuất 2H-chromene. Phản ứng ngưng tụ Claisen -Đóng vòng aryl propargyl ether Một phương pháp khác sử dụng phản ứng ngưng tụ Claisen–đóng vòng aryl propargyl ether với xúc tác N,N-diethyl aniline được tiến hành bởi LaVoie - Anderson năm 1973, và Yamaguchinăm 2001. Cơ chế đề xuất là phản ứng được tiến hành dựa trên sự hình thành allene.Phản ứng xảy ra rất nhanh (1h đồng hồ) với hiệu suất cao (86 – 90%) (sơ đồ7) [13]. Tuy nhiên phản ứng lại khá phức tạp ở khâu chuẩn bị mẫu ban đầu nên có nhiều hạn chế.

Phản ứng đóng vòng Claisen 1. Phương pháp đóng vòng nội phân tử trong tổng hợp chromene. Phương pháp đóng vòng nội phân tử tuy còn khá mới nhưng khá hiệu quả trong việc tổng hợp chromene.Phản ứng này sử dụng xúc tác cơ kim (ví dụ như xúc tác Grubbs) và cho hiệu suất chromene khá cao (79 – 99%) trong điều kiện bình thường (Sơ đồ 8) [14]. Tuy nhiên, xúc tác sử dụng trong phản ứng khá là đắt và khâu chuẩn bị mẫu ban đầu rất phức tạp.

Phản ứng đóng vòng nội phân tử trong tổng hợp 2H-chromene - 13 - LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Phản ứng đóng vòngcủa vinyl quinines Năm 2001, hai nhà khoa học ở đại học Brown đã đưa ra một con đường tổng hợp rất mới cho 2H-chromene[15]. Trong trường hợp này 2H-chromene được tạo thành bởi phản ứng đóng vòng dưới tác động của nhiệt độ lên dạng enol của vinyl quinone trong dung môi không phân cực và không chứa proton.Phản ứng hoàn thành sau 8 giờ trong bóng tối, cho hiệu suất từ 60 đến 80% (sơ đồ 9). Phản ứng tổng hợpđóng vòng 2H-chromene dưới tác dụng nhiệt 1.

Tổng hợp 2H-chromene bằngpotassium vinyltrifluoroborate Năm 2007, B.Das và cộng sự tiến hành tổng hợp 2H-chromene bằng potassium vinyltrifluoroborate[16]. Phản ứng của hợp chất này với salicylaldehyde cho ta 2H-chromene mà không xảy ra sự thế nhóm chức ở vị trí thứ 3.Phản ứng được thực hiện trong sự có mặt của dibenzylamine trong DMF ở 80oC cho hiệu suất từ 50 đến 90% (sơ đồ 10). Tổng hợp 2H-chromene bằng potassium vinyltrifluoroborate - 14 - LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Tổng hợp 2H-chromene qua phản ứng của salicylaldehyde và ester buta-2,3- dienoate Năm 2007, Min Shi và cộng sự đưa ra quy trình tổng hợp 2H-chromene dễ dàng hơn.Họ khám phá ra rằng potassium carbonate hoặc DBU (1,8- diazabicyclo[5.0]undec-7-ene) có thể tham gia xúc tác vào phản ứng giữa salicylaldehyde vàmột allene ester như ethyl buta-2,3-dienoate [17].

Phản ứng được tiến hành ở điều kiện bình thường (DMSO, rt) cho hiệu suất rất tốt (Sơ đồ 11). Tổng hợp 2H-chromene-3-carboxylate (2007) 1. Tổng hợp 2H-chromene dưới tác dụng của lò vi sóng Sử dụng lò vi sóng cũng là một phương pháp hay để tổng hợp 2H-chromene. Năm 2007, Koussini và Al-Shihri đã tổng hợp 3-nitro-2H-chromene dưới tác động của lò vi sóng trong môi trường không cần dung môi, trong đó salicylaldehyde phản ứng với 2-hydroxy-1-nitroethane với xúc tácK2CO3và TBAB dưới tác động của vi sóng 140 W (sơ đồ 12) [18], hỗn hợp được hấp thụ bằng K2CO3 khan rồi được chiếu sóng vi ba vào trong một khoảng thời gian ngắn.