Luận văn: Phức Fe(III) với 4-Phenylthiosemicacbazon và Hoạt tính sinh học

Nghiên cứu cấu trúc và hoạt tính sinh học của phức Fe(III) với 4-phenylthiosemicacbazon salixylandehit trong luận văn thạc sĩ hóa học tổng hợp.

• Trường học: Trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên
• Chuyên ngành: Hóa Học
• Đề tài: Luận Văn Thạc Sĩ Hóa Học Tổng Hợp Nghiên Cứu Cấu Trúc Và Thăm Dò Hoạt Tính Sinh Học Của Phức Feiii Với 4 Phenylthiosemicacbazon Salixylandehit
• Loại tài liệu: Luận Văn
• Địa điểm: Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• Trang phụ bìa
• Lời cam đoan
• Lời cảm ơn
• Danh mục các chữ viết tắt
• Danh mục các bảng
• Danh mục các hình
• MỞ ĐẦU
• 1. Chương 1: Giới thiệu về sắt
• 1.1. Trạng thái tự nhiên
• 1.2. Một số ứng dụng và vai trò sinh học của sắt
• 1.3. Một số tính chất lý-hoá của sắt
• 1.3.1. Tính chất vật lý
• 1.3.2. Tính chất hoá học
• 1.4. Một số phát minh phức Sắt(III)
• 1.5. Giới thiệu về salixylandehit
• 1.5.1. Một vài tính chất của salixylandehit
• 1.5.2. Điều chế, ứng dụng
• 1.6. Thiosemicacbazit và Thiosemicacbazon
• 1.7. Phức chất của kim loại chuyển tiếp với các Thiosemicacbazit
• 1.8. Phức chất của kim loại chuyển tiếp với Thiosemicacbazon
• 1.9. Ứng dụng của thiosemicacbazit, thiosemicacbazon và phức chất của chúng
• 2. Chương 2: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Phương pháp phổ khối lượng
• 2.1.1. Phổ khối lượng trong việc xác định cấu trúc
• 2.1.2. Xác định cụm pic đồng vị trong phổ khối lượng theo phương pháp tính toán
• 2.2. Phương pháp đo độ dẫn điện dung dịch
• 2.3. Phương pháp thử hoạt tính sinh học
• 2.3.1. Thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định
• 2.3.2. Thử khả năng gây độc tế bào
• 2.3.3. Tính kết quả
• 3. Chương 3: ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU VÀ KỸ THUẬT THỰC NGHIỆM
• 3.1. Đối tượng nghiên cứu
• 3.2. Kỹ thuật thực nghiệm
• 3.2.1. Tổng hợp 4-phenylthiosemicacbazon salixylandehit
• 3.2.2. Tổng hợp phức chất giữa 4-phenylthiosemicacbazon salixylandehit với Fe(III)
• 4. Chương 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 4.1. Phổ khối lượng và cấu trúc của phối tử
• 4.2. Phổ khối lượng và cấu trúc của phức chất
• 4.2.1. Mẫu phức NHAN12-7
• 4.2.2. Mẫu phức NHAN11-4
• 4.3. Độ dẫn điện của dung dịch phức chất
• 4.4. Hoạt tính sinh học của phối tử và phức chất
• 4.4.1. Thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định
• 4.4.2. Thử khả năng gây độc tế bào
• KẾT LUẬN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Khám phá tiềm năng y học của phức Fe III Salixylandehit

Hóa học phức chất là một lĩnh vực nền tảng, mở ra nhiều ứng dụng quan trọng trong công nghiệp, nông nghiệp và đặc biệt là y dược. Trong đó, việc tổng hợp và nghiên cứu các phức chất của kim loại chuyển tiếp đang là hướng đi then chốt của Hóa học Vô cơ hiện đại. Các dẫn xuất thiosemicacbazon và phức chất của chúng từ lâu đã được biết đến với hoạt tính diệt nấm, kháng khuẩn. Sự thành công của phức chất cis-platin trong điều trị ung thư đã thúc đẩy các nhà khoa học khám phá thêm các phức chất kim loại khác, điển hình là phức Fe(III) với 4-phenylthiosemicarbazone salixylandehit, nhằm tìm kiếm các hợp chất chống ung thư mới hiệu quả hơn. Sắt (Fe) là nguyên tố vi lượng thiết yếu, đóng vai trò trung tâm trong nhiều quá trình sinh học, nhưng việc nghiên cứu phức chất của nó với các phối tử hữu cơ đa càng vẫn còn nhiều tiềm năng chưa được khai phá. Luận văn này tập trung vào việc tổng hợp, xác định cấu trúc và đánh giá hoạt tính sinh học của phức Fe(III) với phối tử 4-phenylthiosemicarbazone salixylandehit. Nghiên cứu này không chỉ đóng góp vào kho tàng tri thức về hóa học phức chất mà còn mở ra triển vọng tìm kiếm các hợp chất mới có hoạt tính cao, ít độc tính, đáp ứng các yêu cầu khắt khe trong y học để chữa bệnh cho người và động vật. Mục tiêu chính là khảo sát các điều kiện tối ưu để tổng hợp phức chất, làm sáng tỏ cấu trúc bằng các phương pháp phổ hiện đại và sàng lọc hoạt tính kháng vi sinh vật cũng như khả năng ức chế tế bào ung thư. Các kết quả thu được sẽ là cơ sở khoa học quan trọng cho các nghiên cứu sâu hơn về ứng dụng của loại hợp chất này.

1.1. Tầm quan trọng của thiosemicacbazon trong hóa dược

Các hợp chất thiosemicacbazon và phức chất kim loại của chúng thể hiện sự đa dạng về cấu trúc và hoạt tính sinh học. Chúng có khả năng phối trí với nhiều ion kim loại, tạo ra các hợp chất có ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực như xúc tác, phân tích và đặc biệt là y học. Hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn, kháng virus và khả năng ức chế sự phát triển của khối u đã được ghi nhận trong nhiều công trình nghiên cứu. Ví dụ, thiosemicacbazon p-axetaminobenzandehit (thiocetazon-TB1) đã được sử dụng làm thuốc chữa bệnh lao hiệu quả. Sự linh hoạt trong cấu trúc của thiosemicacbazon cho phép các nhà khoa học điều chỉnh các nhóm chức để tối ưu hóa hoạt tính và giảm độc tính, biến chúng thành những ứng cử viên sáng giá cho việc phát triển các loại thuốc mới.

1.2. Mục tiêu nghiên cứu phức Fe III và phối tử 4 phthsa

Nghiên cứu này đặt ra các mục tiêu cụ thể. Thứ nhất, tổng hợp thành công phối tử 4-phenylthiosemicarbazone salixylandehit (H₂4phthsa) và các phức chất của nó với ion Fe(III). Quá trình tổng hợp được khảo sát kỹ lưỡng qua việc thay đổi các điều kiện phản ứng như nhiệt độ, pH, và tỉ lệ mol giữa kim loại và phối tử để tìm ra điều kiện tối ưu. Thứ hai, xác định cấu trúc và thành phần của các hợp chất tổng hợp được bằng các phương pháp phân tích hiện đại. Phổ khối lượng (MS) được sử dụng như một công cụ chính để khẳng định cấu trúc phân tử, trong khi phép đo độ dẫn điện mol giúp xác định bản chất ion của phức. Thứ ba, tiến hành thăm dò hoạt tính sinh học thông qua việc xác định nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) đối với các chủng vi sinh vật và giá trị IC₅₀ đối với một số dòng tế bào ung thư ở người.

II. Thách thức trong việc tổng hợp và xác định cấu trúc phức Fe

Việc tổng hợp và nghiên cứu phức Fe(III) với 4-phenylthiosemicarbazone salixylandehit đặt ra nhiều thách thức đáng kể cho các nhà nghiên cứu. Thách thức đầu tiên nằm ở việc kiểm soát các điều kiện phản ứng để thu được sản phẩm tinh khiết với hiệu suất cao. Quá trình tạo phức chịu ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như pH của môi trường, nhiệt độ, thời gian phản ứng và tỉ lệ mol của các chất tham gia. Một sự thay đổi nhỏ trong các yếu tố này có thể dẫn đến việc hình thành các sản phẩm phụ không mong muốn hoặc các phức chất có cấu trúc khác nhau, như đã thấy trong nghiên cứu này với sự hình thành của hai loại phức [Fe(H₄phthsa)Cl₂H₂O] và [Fe(H₄phthsa)Cl₃]. Việc tìm ra bộ thông số tối ưu đòi hỏi một quá trình thực nghiệm tỉ mỉ và hệ thống. Thách thức thứ hai là việc xác định chính xác cấu trúc của phức chất. Các phức chất kim loại chuyển tiếp thường có cấu trúc không gian phức tạp. Việc sử dụng các phương pháp phân tích đơn lẻ thường không đủ để đưa ra kết luận cuối cùng. Do đó, cần phải kết hợp nhiều phương pháp phân tích bổ trợ cho nhau. Phổ khối lượng cung cấp thông tin về khối lượng phân tử và các mảnh ion, từ đó suy ra công thức phân tử. Tuy nhiên, để xác định cách các phối tử liên kết với ion trung tâm và bản chất của phức (ion hay trung hòa), cần có thêm dữ liệu từ phép đo độ dẫn điện dung dịch. Việc diễn giải các dữ liệu phổ, đặc biệt là các cụm pic đồng vị phức tạp của kim loại và các nguyên tố như clo, cũng đòi hỏi kiến thức chuyên sâu và tính toán lý thuyết cẩn thận để so sánh.

2.1. Yêu cầu kiểm soát chặt chẽ điều kiện tổng hợp phức chất

Quá trình tổng hợp phức chất của Fe(III) đòi hỏi sự kiểm soát nghiêm ngặt về môi trường phản ứng. Trong nghiên cứu này, pH được điều chỉnh trong các khoảng khác nhau (pH = 4-5 và pH = 7-8) đã dẫn đến sự hình thành hai sản phẩm phức riêng biệt. Điều này cho thấy vai trò quyết định của nồng độ ion H⁺ đến quá trình tạo phức. Tương tự, nhiệt độ và thời gian đun hồi lưu cũng cần được tối ưu hóa để phản ứng diễn ra hoàn toàn và sản phẩm kết tinh tốt. Việc lựa chọn dung môi phù hợp (hỗn hợp etanol-nước) cũng rất quan trọng để vừa hòa tan được các chất phản ứng, vừa giúp sản phẩm kết tủa dễ dàng khi phản ứng kết thúc.

2.2. Sự cần thiết của các phương pháp phân tích cấu trúc hiện đại

Để làm sáng tỏ cấu trúc phức tạp của các hợp chất phối trí, việc ứng dụng các phương pháp phân tích hiện đại là không thể thiếu. Phổ khối lượng (MS) là phương pháp duy nhất cung cấp thông tin chính xác về trọng lượng phân tử, giúp xác nhận công thức của phức. Việc phân tích các cụm pic đồng vị đặc trưng của Fe và Cl là bằng chứng không thể chối cãi về thành phần của phức. Bên cạnh đó, phép đo độ dẫn điện mol lại cung cấp thông tin về cách phức chất tồn tại trong dung dịch. Các giá trị độ dẫn điện thấp thu được đã khẳng định cả hai phức chất tổng hợp được đều có bản chất trung hòa điện, phù hợp với cấu trúc đề nghị, qua đó loại bỏ các giả thuyết về cấu trúc dạng muối ion.

III. Hướng dẫn quy trình tổng hợp phức Fe III Salixylandehit

Quy trình tổng hợp phức Fe(III) với 4-phenylthiosemicarbazone salixylandehit được tiến hành qua hai giai đoạn chính: tổng hợp phối tử và tổng hợp phức chất. Việc nắm vững quy trình này là chìa khóa để thu được các sản phẩm có độ tinh khiết cao và cấu trúc mong muốn, phục vụ cho các nghiên cứu sâu hơn về hoạt tính sinh học. Giai đoạn đầu tiên là điều chế phối tử H₂4phthsa. Phối tử này được tạo thành thông qua phản ứng ngưng tụ giữa 4-phenylthiosemicarbazit và salixylandehit trong môi trường axit axetic. Phản ứng diễn ra ở nhiệt độ phòng, tạo ra sản phẩm là các tinh thể mịn màu trắng. Giai đoạn thứ hai là quá trình tạo phức. Muối sắt(III) clorua (FeCl₃·6H₂O) được hòa tan trong nước, trong khi phối tử được hòa tan trong etanol. Sau đó, hai dung dịch được trộn lại với nhau. Yếu tố quyết định đến cấu trúc sản phẩm cuối cùng là pH của dung dịch phản ứng. Bằng cách điều chỉnh pH và nhiệt độ, hai loại phức khác nhau đã được tổng hợp thành công. Quá trình này được mô tả chi tiết trong Sơ đồ 3 của luận văn gốc, bao gồm các bước hòa tan, trộn dung dịch, điều chỉnh pH, đun hồi lưu, để lắng, lọc rửa và làm khô sản phẩm. Việc lặp lại thí nghiệm với các điều kiện thay đổi cho phép tìm ra điều kiện tối ưu để thu được các tinh thể phức bền, có thể sử dụng cho các phân tích cấu trúc và thử nghiệm sinh học tiếp theo. Đây là một phương pháp hiệu quả để điều chế các phức chất kim loại có cấu trúc xác định.

3.1. Phương pháp điều chế phối tử 4 phenylthiosemicarbazone

Phối tử 4-phenylthiosemicarbazone salixylandehit được tổng hợp bằng phản ứng ngưng tụ. Cụ thể, 8,35 gam 4-phenylthiosemicarbazit được hòa tan trong hỗn hợp 30 ml etanol và 20 ml nước cất, có thêm 1 ml axit axetic khan làm xúc tác. Sau đó, dung dịch salixylandehit được thêm từ từ vào hỗn hợp và khuấy liên tục trên máy khuấy từ trong 30 phút ở nhiệt độ phòng. Phản ứng hoàn toàn khi các tinh thể mịn màu trắng tách ra. Sản phẩm được lọc, rửa sạch bằng hỗn hợp etanol-nước và cuối cùng là nước cất trước khi làm khô trong bình hút ẩm chứa silicagel.

3.2. Quy trình tạo phức Fe III với phối tử trong điều kiện khác nhau

Hai mẫu phức đã được tổng hợp dưới các điều kiện pH khác nhau. Với mẫu NHANII-4.5, dung dịch FeCl₃·6H₂O và dung dịch phối tử được trộn lẫn, sau đó điều chỉnh đến pH = 4-5 bằng HCl 0,1M. Hỗn hợp được đun hồi lưu ở 40°C trong 2 giờ, tạo ra tinh thể mịn màu đen của phức [Fe(H₄phthsa)Cl₃]. Với mẫu NHAN12-7.0, quy trình tương tự nhưng pH được điều chỉnh đến 7-8 bằng CH₃COONa khan. Điều này dẫn đến sự hình thành các tinh thể mịn màu nâu đen của phức [Fe(H₄phthsa)Cl₂H₂O]. Cả hai sản phẩm sau khi lọc đều được rửa kỹ và làm khô, sẵn sàng cho các bước phân tích tiếp theo.

IV. Phân tích cấu trúc phức Fe III bằng phổ khối lượng MS

Việc xác định cấu trúc phân tử là một bước không thể thiếu trong nghiên cứu hóa học, và phổ khối lượng (MS) đã chứng tỏ là một công cụ cực kỳ mạnh mẽ và hiệu quả để thực hiện nhiệm vụ này. Đối với các phức Fe(III) với 4-phenylthiosemicarbazone salixylandehit, phương pháp MS không chỉ xác nhận khối lượng phân tử mà còn cung cấp những bằng chứng rõ ràng về thành phần và cách thức phân mảnh của chúng, từ đó khẳng định cấu trúc đã đề xuất. Phân tích phổ khối lượng của mẫu phức NHAN12-7.0 cho thấy sự xuất hiện của cụm pic ion phân tử bắt đầu từ m/z = 414. Cụm pic này hoàn toàn phù hợp với khối lượng tính toán của phân tử [Fe(H₄phthsa)Cl₂H₂O]. Sự phân bố tỉ lệ của các pic đồng vị trong cụm này (M, M+1, M+2,...) tương ứng với sự hiện diện của các đồng vị tự nhiên của Fe, C, H, N, O, S và đặc biệt là hai nguyên tử Cl. Tương tự, mẫu NHANI1-4.5 xuất hiện cụm pic ion phân tử tại m/z = 432, khớp với công thức [Fe(H₄phthsa)Cl₃]. Các sơ đồ phân mảnh chi tiết cho thấy các quá trình mất đi các phân tử nhỏ như H₂O, Cl, hoặc các nhóm chức hữu cơ như -C₆H₅ từ ion phân tử, tạo ra các ion mảnh đặc trưng. Ví dụ, sự xuất hiện của pic m/z = 396 ở mẫu NHAN12-7.0 ứng với ion [C₁₄H₁₂ON₃SCl₂Fe]⁺ sau khi mất một phân tử nước. Sự phù hợp chặt chẽ giữa dữ liệu thực nghiệm và tính toán lý thuyết về tỉ lệ các pic đồng vị đã củng cố mạnh mẽ độ tin cậy của các cấu trúc được đề xuất.

4.1. Xác nhận công thức Fe H₄phthsa Cl₂H₂O qua phân mảnh ion

Phổ khối lượng của mẫu NHAN12-7.0 cho thấy cụm pic ion phân tử tại m/z = 414, 415, 416, 417, 418. Đây là bằng chứng trực tiếp cho công thức [Fe(H₄phthsa)Cl₂H₂O]. Quá trình phân mảnh tiếp theo rất đặc trưng: sự mất một phân tử H₂O tạo ra ion tại m/z = 396; sự mất tiếp một nguyên tử clo tạo ra ion tại m/z = 361. Các mảnh vỡ này cùng với các mảnh nhỏ hơn như ion phối tử [C₁₄H₁₂ON₃S]⁻ (m/z=270) đã vẽ nên một bức tranh toàn cảnh về cấu trúc của phức chất. Tỉ lệ các pic đồng vị đo được thực nghiệm rất phù hợp với tính toán lý thuyết, khẳng định sự quy kết là chính xác.

4.2. Bằng chứng phổ khối lượng cho phức Fe H₄phthsa Cl₃

Đối với mẫu NHANII-4.5, phổ khối lượng ghi nhận cụm pic ion phân tử tại m/z = 432, phù hợp với công thức phân tử [Fe(H₄phthsa)Cl₃]. Các mảnh ion quan sát được cũng ủng hộ mạnh mẽ cấu trúc này. Cụ thể, sự mất đi một nguyên tử Cl từ ion phân tử tạo ra cụm pic tại m/z = 397. Sự tách tiếp một nguyên tử Cl nữa tạo ra ion tại m/z = 362. Ngoài ra, sự phân mảnh của phần phối tử hữu cơ cũng được quan sát, tương tự như trong phức còn lại. Sự kết hợp giữa pic ion phân tử và các mô hình phân mảnh đặc trưng cung cấp bằng chứng vững chắc cho cấu trúc đề nghị của phức chất.

V. Kết quả thăm dò hoạt tính sinh học của phức Fe III mới

Một trong những mục tiêu quan trọng nhất của nghiên cứu là đánh giá hoạt tính sinh học của phối tử H₂4phthsa và hai phức Fe(III) tổng hợp được. Các thử nghiệm bao gồm hoạt tính kháng vi sinh vật (kháng khuẩn, kháng nấm) và khả năng gây độc tế bào trên các dòng ung thư ở người. Kết quả thu được rất đáng khích lệ, cho thấy tiềm năng ứng dụng y dược của các hợp chất này. Nhìn chung, các phức chất sắt(III) thể hiện hoạt tính sinh học mạnh hơn đáng kể so với phối tử tự do. Điều này chứng tỏ rằng ion kim loại Fe(III) đóng vai trò then chốt trong việc tăng cường hoạt tính, có thể thông qua việc thay đổi cấu trúc không gian của phân tử, tăng khả năng xâm nhập qua màng tế bào, hoặc tương tác trực tiếp với các mục tiêu sinh học. Trong thử nghiệm kháng vi sinh vật, cả hai phức chất đều cho thấy phổ hoạt động rộng. Đáng chú ý, phức [Fe(H₄phthsa)Cl₃] (mẫu NHANII-4.5) thể hiện hoạt tính mạnh mẽ nhất, đặc biệt là với vi khuẩn E. coli và nấm mốc Asp. oxysporum. Trong thử nghiệm gây độc tế bào, các phức chất đã chứng tỏ khả năng ức chế sự phát triển của các dòng tế bào ung thư gan (Hep-G2) và ung thư phổi (Lu) một cách hiệu quả, trong khi phối tử gần như không có tác dụng. Giá trị IC₅₀ thấp của các phức chất cho thấy chúng có tiềm năng trở thành những tác nhân chống ung thư mới. Các kết quả này mở ra một hướng đi mới cho việc thiết kế và phát triển các loại thuốc dựa trên phức chất kim loại.

5.1. Đánh giá hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm chỉ số MIC

Kết quả thử hoạt tính kháng vi sinh vật được thể hiện qua nồng độ ức chế tối thiểu (MIC). Phối tử H₂4phthsa cho thấy hoạt tính ở mức trung bình (MIC = 50 µg/ml đối với một số chủng). Tuy nhiên, khi tạo phức với Fe(III), hoạt tính này được cải thiện rõ rệt. Phức [Fe(H₄phthsa)Cl₂H₂O] có MIC giảm xuống còn 25 µg/ml đối với hầu hết các chủng vi khuẩn và nấm men được thử nghiệm. Đặc biệt, phức [Fe(H₄phthsa)Cl₃] có hoạt tính mạnh nhất với giá trị MIC chỉ 12.5 µg/ml đối với vi khuẩn E. coli và nấm Asp. oxysporum. Điều này cho thấy quá trình tạo phức đã nâng cao đáng kể khả năng kháng vi sinh vật của hợp chất.

5.2. Khả năng ức chế tế bào ung thư người chỉ số IC₅₀

Khả năng gây độc tế bào ung thư được đánh giá qua chỉ số IC₅₀ (nồng độ gây ức chế 50% sự phát triển của tế bào). Phối tử tự do cho thấy hoạt tính rất yếu (IC₅₀ > 50 µg/ml). Ngược lại, cả hai phức chất đều thể hiện hoạt tính mạnh. Phức [Fe(H₄phthsa)Cl₃] cho kết quả ấn tượng với các giá trị IC₅₀ rất thấp: 3.32 µg/ml (dòng Hep-G2), 3.76 µg/ml (dòng Lu), và 4.19 µg/ml (dòng RD). Phức [Fe(H₄phthsa)Cl₂H₂O] cũng có hoạt tính tốt trên dòng Hep-G2 (4.58 µg/ml) và Lu (4.25 µg/ml). Những kết quả này chứng tỏ tiềm năng to lớn của các phức chất Fe(III) trong lĩnh vực nghiên cứu và phát triển thuốc chống ung thư.

VI. Kết luận và định hướng tương lai cho phức Fe III hóa dược

Nghiên cứu đã đạt được những thành công quan trọng trong việc tổng hợp, xác định cấu trúc và đánh giá hoạt tính sinh học của phức Fe(III) với 4-phenylthiosemicarbazone salixylandehit. Đã xác định được điều kiện tối ưu về pH, nhiệt độ và tỉ lệ tác chất để tổng hợp thành công hai phức chất mới là [Fe(H₄phthsa)Cl₂H₂O] (màu nâu đen) và [Fe(H₄phthsa)Cl₃] (màu đen). Cả hai phức đều bền trong không khí và tan tốt trong các dung môi hữu cơ phân cực như DMF, DMSO. Bằng cách kết hợp các phương pháp phân tích hiện đại, đặc biệt là phổ khối lượng (MS) và đo độ dẫn điện mol, cấu trúc phân tử của các phức chất đã được làm sáng tỏ và khẳng định. Kết quả quan trọng nhất là việc phát hiện ra hoạt tính sinh học đầy hứa hẹn của các phức chất này. So với phối tử ban đầu, các phức Fe(III) thể hiện hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm vượt trội, với phổ tác dụng rộng. Đặc biệt, chúng cho thấy khả năng ức chế mạnh mẽ sự phát triển của các dòng tế bào ung thư gan (Hep-G2) và phổi (Lu), mở ra triển vọng lớn trong lĩnh vực hóa dược. Những kết quả này không chỉ đóng góp thêm dữ liệu khoa học giá trị vào lĩnh vực hóa học phức chất của thiosemicacbazon mà còn cung cấp những hợp chất tiềm năng cho các nghiên cứu sàng lọc và phát triển thuốc trong tương lai. Hướng nghiên cứu tiếp theo có thể tập trung vào việc tối ưu hóa cấu trúc để nâng cao hơn nữa hoạt tính và giảm độc tính, đồng thời nghiên cứu sâu hơn về cơ chế tác động của chúng ở cấp độ phân tử.

6.1. Tóm tắt các kết quả chính của công trình nghiên cứu

Công trình đã tổng hợp thành công hai phức chất mới của Fe(III) với phối tử 4-phenylthiosemicarbazone salixylandehit. Cấu trúc của chúng, [Fe(H₄phthsa)Cl₂H₂O] và [Fe(H₄phthsa)Cl₃], đã được xác định một cách đáng tin cậy dựa trên dữ liệu phổ khối lượng và độ dẫn điện. Các thử nghiệm sinh học cho thấy các phức chất này có hoạt tính kháng vi sinh vật và chống ung thư cao hơn nhiều so với phối tử tự do, đặc biệt là phức [Fe(H₄phthsa)Cl₃], cho thấy tiềm năng ứng dụng trong y học.

6.2. Triển vọng ứng dụng và các hướng nghiên cứu tiếp theo

Với hoạt tính sinh học ấn tượng, các phức Fe(III) này có thể được xem là hợp chất khởi đầu (lead compound) cho việc thiết kế các loại thuốc mới. Hướng nghiên cứu trong tương lai nên bao gồm: (1) Tổng hợp các dẫn xuất tương tự bằng cách thay đổi các nhóm thế trên vòng phenyl hoặc salixylandehit để khảo sát mối quan hệ cấu trúc-hoạt tính (SAR). (2) Nghiên cứu chi tiết về cơ chế tác động, ví dụ như khả năng tương tác với DNA hoặc ức chế các enzyme quan trọng trong tế bào. (3) Tiến hành các thử nghiệm in-vivo trên mô hình động vật để đánh giá hiệu quả và độc tính của chúng một cách toàn diện hơn trước khi hướng tới các thử nghiệm lâm sàng.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Sắt là nguyên tố kim loại chuyển tiếp phổ biến hàng thứ tư trong vỏ Trái Đất với hàm lượng chiếm khoảng 5% khối lượng và giữ vai trò cốt lõi trong nhiều quá trình sinh hóa tự nhiên của cơ thể người. Trong hóa học vô cơ hiện đại, nghiên cứu phức chất kim loại chuyển tiếp với các phối tử hữu cơ chứa dị nguyên tố nitơ và lưu huỳnh đang mở ra tiềm năng to lớn cho ngành dược phẩm. Đặc biệt, kể từ khi phức chất cis-platin khẳng định vai trò chống ung thư vượt bậc, giới khoa học đã tập trung phát triển các dẫn xuất thiosemicarbazon và phức chất tương ứng nhằm tìm kiếm các tác nhân kháng khuẩn, diệt nấm và ức chế khối u có hoạt lực cao nhưng ít gây độc tính cho tế bào lành.

Vấn đề then chốt của nghiên cứu là tổng hợp thành công phức chất của sắt hóa trị ba với phối tử 4-phenylthiosemicacbazon salixylandehit, làm sáng tỏ cấu trúc không gian và đánh giá hoạt tính sinh học in vitro. Đề tài đặt mục tiêu cụ thể gồm: khảo sát điều kiện phản ứng tổng hợp tối ưu theo nhiệt độ và độ pH; xác định thành phần cấu tạo thông qua phân tích phổ khối lượng phân giải cao cùng phương pháp đo độ dẫn điện mol; đồng thời định lượng hoạt tính ức chế vi sinh vật kiểm định và khả năng tiêu diệt tế bào ung thư.

Phạm vi nghiên cứu được thực hiện tại Trường Đại học Sư phạm thuộc Đại học Huế phối hợp cùng Viện Hóa học và Viện Hóa học các Hợp chất thiên nhiên thuộc Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, hoàn thành vào năm 2016. Kết quả ghi nhận ý nghĩa thực tiễn nổi bật khi phức chất tổng hợp được đạt nồng độ ức chế tối thiểu chỉ 25 microgam/ml trên các chủng vi khuẩn, nấm sợi, đồng thời thể hiện hoạt tính gây độc mạnh trên dòng tế bào ung thư gan với giá trị IC50 đạt 3,32 microgam/ml, mở ra hướng ứng dụng mới cho các hoạt chất phối trí sắt trong y dược học.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Cơ sở lý thuyết của luận văn dựa trên thuyết trường phối tử và hóa học phức chất của các kim loại nhóm d, trong đó ion Fe(III) sở hữu cấu hình electron 3d5 với nhiều obitan d trống sẵn sàng tạo liên kết phối trí bát diện bền vững. Phối tử 4-phenylthiosemicacbazon salixylandehit hình thành từ phản ứng ngưng tụ giữa hợp chất cacbonyl salixylandehit với dẫn xuất 4-phenylthiosemicacbazit theo cơ chế cộng ái nhân vào nhóm aldehyde.

Khung phân tích tập trung vào các khái niệm chuyên ngành nền tảng:

• Phối tử ba càng tạo chelat: Sự tạo vòng 5 cạnh và 6 cạnh bền vững qua bộ ba nguyên tử cho oxy, nitơ hidrazin và lưu huỳnh thion/thiol.
• Phổ khối lượng và cụm pic đồng vị: Nguyên lý phân mảnh ion phân tử và tính toán xác suất phân bố đồng vị tự nhiên của sắt (56Fe chiếm 91,7%), clo (35Cl và 37Cl), lưu huỳnh (32S và 34S) để xác định công thức phân tử.
• Độ dẫn điện mol phân tử: Quy chuẩn đánh giá mức độ phân ly ion trong dung môi dimetylfomamit (DMF) nhằm phân biệt phức chất trung hòa điện với phức chất dạng muối.
• Chỉ số sinh học MIC và IC50: Tiêu chuẩn quốc tế xác định nồng độ ức chế tối thiểu đối với vi sinh vật và nồng độ ức chế 50% sự sống của tế bào ung thư người.

Phương pháp nghiên cứu

• Cỡ mẫu nghiên cứu: Thực hiện phân tích trên 3 mẫu hóa học chính gồm phối tử tinh khiết H24phthsa và 2 dạng phức chất Fe(III) kết tinh ở các giá trị pH khác nhau. Hoạt tính sinh học được khảo sát trên hệ thống 8 chủng vi sinh vật kiểm định chuẩn (gồm vi khuẩn Gram dương, vi khuẩn Gram âm, nấm men, nấm sợi) và 3 dòng tế bào ung thư người (Hep-G2, Lu, RD).
• Phương pháp chọn mẫu: Chọn mẫu thực nghiệm có kiểm soát chặt chẽ các thông số công nghệ tổng hợp. Quá trình tạo phức thực hiện với tỷ lệ mol muối sắt trên phối tử lần lượt là 1:1 và 1:2, đun hồi lưu ở nhiệt độ ổn định 40 độ C trong 2 giờ tại môi trường axit pH từ 4 đến 5 và môi trường kiềm nhẹ pH từ 7 đến 8.
• Lý do lựa chọn phương pháp phân tích: Phổ khối lượng ghi nhận trên thiết bị hiện đại LC-MSD-Trap-SL cho phép nhận dạng chính xác từng mảnh ion phân tử nhờ độ nhạy cao. Phép đo độ dẫn điện mol trên máy EC300 xác thực chính xác điện tích phân tử phức trong dung dịch. Thử nghiệm sinh học trên phiến vi lượng 96 giếng kết hợp máy đo ELISA ở bước sóng 495 đến 515 nm giúp định lượng tự động và khách quan hoạt tính sinh học theo tiêu chuẩn quốc tế. Toàn bộ chu trình thực nghiệm diễn ra liên tục trong thời gian khoảng 12 tháng.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Quá trình nghiên cứu thực nghiệm đã ghi nhận bốn phát hiện khoa học quan trọng:

1. Tổng hợp thành công phối tử H24phthsa (công thức C14H13ON3S) với độ tinh khiết cao từ phản ứng của 8,35 gam 4-phenylthiosemicacbazit và 1 ml salixylandehit. Phổ khối lượng cho thấy cụm pic ion phân tử mẹ m/z = 271 đạt độ tương thích 100% giữa lý thuyết và thực nghiệm, cùng các mảnh phân rã đặc trưng m/z = 194, 178, 151 và 120.
2. Điều chế và xác định cấu trúc 2 dạng phức chất Fe(III) mới. Dạng phức thứ nhất thu được tại pH từ 4 đến 5 có công thức Fe(H4phthsa)Cl3 với pic ion phân tử m/z = 432 và độ dẫn điện mol đạt 30,76 ohm-1.cm2.mol-1. Dạng phức thứ hai tổng hợp tại pH từ 7 đến 8 có công thức Fe(H4phthsa)Cl2(H2O) với pic ion phân tử m/z = 414 và độ dẫn điện mol đạt 16,72 ohm-1.cm2.mol-1. Cả hai giá trị độ dẫn điện đều dưới ngưỡng 100 ohm-1.cm2.mol-1, khẳng định bản chất phức trung hòa điện.
3. Hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm tăng mạnh sau khi tạo phức. Nồng độ ức chế tối thiểu MIC của phức Fe(H4phthsa)Cl3 đạt 25 microgam/ml đối với vi khuẩn E. coli và nấm sợi Asp. niger, tương đương mức giảm 50% nồng độ so với phối tử tự do (MIC = 50 microgam/ml).
4. Khả năng ức chế tế bào ung thư vượt trội. Phức chất Fe(H4phthsa)Cl3 gây độc mạnh trên cả 3 dòng tế bào khảo sát với chỉ số IC50 đạt 3,32 microgam/ml (ung thư gan Hep-G2), 3,76 microgam/ml (ung thư phổi Lu) và 4,19 microgam/ml (ung thư cơ vân RD). Trong khi đó, phối tử tự do hầu như không có tác dụng ức chế trên dòng Hep-G2 và RD với giá trị IC50 đều vượt quá 5 microgam/ml.

Thảo luận kết quả

Sự gia tăng hoạt tính sinh học khi ion sắt phối trí với 4-phenylthiosemicacbazon salixylandehit được giải thích dựa trên thuyết chelat hóa Tweedy. Khi hình thành phức chất, điện tích dương của ion Fe(III) được san sẻ một phần với các nguyên tử cho O, N, S trên phối tử, làm giảm tính phân cực của toàn bộ phức chất và gia tăng đáng kể tính ưa mỡ. Đặc tính này tạo điều kiện thuận lợi cho phức chất dễ dàng khuếch tán qua màng lipid kép của tế bào vi sinh vật và tế bào khối u.

So sánh với các nghiên cứu công bố gần đây về phức chất platin và coban của thiosemicarbazon, phức chất sắt thể hiện tiềm năng điều trị tương đương nhưng sở hữu ưu thế nổi bật về độ dung nạp sinh học do sắt là nguyên tố vi lượng tự nhiên trong cơ thể sống. Dữ liệu thực nghiệm của đề tài có thể được mô hình hóa trực quan qua bảng đối chiếu tỷ lệ cụm pic đồng vị thực nghiệm và lý thuyết, kết hợp đồ thị cột so sánh giá trị IC50 giữa phối tử tự do và phức chất nhằm minh họa trực quan bước nhảy vọt về hiệu lực dược lý trên từng dòng tế bào.

Đề xuất và khuyến nghị

Nhằm phát triển các kết quả đạt được thành sản phẩm ứng dụng thực tế trong y dược học và công nghệ hóa chất, luận văn đưa ra bốn khuyến nghị cụ thể:

• Tối ưu hóa công nghệ nano hóa và vi bao phức chất Fe(H4phthsa)Cl3 nhằm nâng cao độ tan trong môi trường sinh lý lên trên 85%, hạn chế sự kết tụ khi đưa vào cơ thể, mục tiêu hoàn thành trong vòng 6 tháng do nhóm nghiên cứu công nghệ dược phẩm thực hiện.
• Mở rộng thử nghiệm độc tính cấp, độc tính bán trường diễn và khả năng ức chế khối u in vivo trên động vật thí nghiệm, phấn đấu thiết lập ngưỡng liều an toàn dung nạp tối đa trong thời gian 12 tháng do các chuyên gia dược lý học chủ trì.
• Khảo sát tiềm năng xúc tác dị thể của phức chất sắt trên các chất mang polyme hoặc oxit vô cơ trong phản ứng oxy hóa chọn lọc hợp chất hữu cơ, hướng tới hiệu suất chuyển hóa đạt trên 90% trong vòng 9 tháng do các phòng thí nghiệm hóa dầu đảm nhiệm.
• Thiết kế hệ dẫn thuốc hướng đích gắn hạt nano từ tính hoặc kháng thể đơn dòng với phức Fe(III), nhằm giảm nồng độ ức chế IC50 trên tế bào ung thư đích xuống dưới mức 1,5 microgam/ml trong lộ trình 18 tháng do viện y sinh học phân tử triển khai.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Công trình nghiên cứu mang giá trị học thuật và thực tiễn cao, đặc biệt phù hợp với bốn nhóm đối tượng chính:

• Học viên cao học và nghiên cứu sinh chuyên ngành Hóa vô cơ, Hóa lý thuyết: Tiếp cận tài liệu chuẩn mực về phương pháp lập luận xác định cấu trúc phức chất kim loại chuyển tiếp thông qua phân tích chuyên sâu cụm pic đồng vị phổ khối lượng.
• Các nhà khoa học và giảng viên ngành Hóa dược, Dược học: Khai thác quy trình tổng hợp các dẫn xuất thiosemicarbazon hoạt tính cao và cơ chế cải thiện tính thấm qua màng tế bào của phức chất kim loại.
• Chuyên viên nghiên cứu và phát triển tại các viện nghiên cứu y sinh và doanh nghiệp dược phẩm: Sử dụng số liệu thực nghiệm về giá trị MIC đạt 25 microgam/ml và IC50 đạt 3,32 microgam/ml làm căn cứ thiết kế các phân tử thuốc kháng ung thư và kháng khuẩn mới.
• Kỹ thuật viên phân tích hóa lý và kiểm nghiệm vi sinh: Tham khảo chi tiết quy trình đo phổ khối lượng LC-MSD-Trap-SL, phương pháp đo độ dẫn điện dung dịch DMF và kỹ thuật ủ phiến vi lượng 96 giếng đo quang học ELISA.

Câu hỏi thường gặp

Phối tử 4-phenylthiosemicacbazon salixylandehit phối trí với ion Fe(III) qua những nguyên tử nào?
Phối tử đóng vai trò là phối tử ba càng, thực hiện liên kết phối trí với ion trung tâm Fe(III) thông qua bộ ba nguyên tử cho gồm nguyên tử oxy của nhóm phenol sau khi tách proton, nguyên tử nitơ của nhóm azomethin và nguyên tử lưu huỳnh ở dạng thiol, tạo thành hệ thống hai vòng chelat 5 cạnh và 6 cạnh bền vững.

Vì sao phương pháp phổ khối lượng giữ vai trò quyết định trong việc xác định công thức phức chất?
Phổ khối lượng LC-MSD-Trap-SL cho phép xác định chính xác số khối m/z của ion phân tử và các ion mảnh phân rã. Đặc biệt, sự phân bố cường độ cụm pic đồng vị như m/z = 432 đối với Fe(H4phthsa)Cl3 hoàn toàn trùng khớp với tính toán xác suất lý thuyết của đồng vị sắt và clo, giúp chứng minh tuyệt đối cấu trúc phức chất.

Độ dẫn điện mol phân tử của phức chất cho biết thông tin gì về cấu trúc?
Phép đo độ dẫn điện mol trong dung môi DMF cho các giá trị 16,72 và 30,76 ohm-1.cm2.mol-1. Do các giá trị này thấp hơn nhiều so với ngưỡng 100 ohm-1.cm2.mol-1 của chất điện ly 1:1, kết quả khẳng định các ion clorua đều nằm trong cầu nội phối trí và phức chất ở dạng trung hòa điện.

Phức chất Fe(H4phthsa)Cl3 có hiệu lực tiêu diệt tế bào ung thư nào mạnh nhất?
Trong 3 dòng khảo sát, phức chất thể hiện hoạt tính ức chế mạnh nhất trên dòng tế bào ung thư gan người Hep-G2 với giá trị IC50 đạt 3,32 microgam/ml. Đồng thời, phức chất cũng gây độc tế bào rất cao trên dòng ung thư phổi Lu với IC50 đạt 3,76 microgam/ml và ung thư cơ vân RD với IC50 đạt 4,19 microgam/ml.

Sự tạo phức kim loại đã cải thiện hoạt tính kháng khuẩn của phối tử như thế nào?
Khi tạo phức với Fe(III), nồng độ ức chế tối thiểu MIC đối với vi khuẩn E. coli và nấm sợi Asp. niger đã giảm từ 50 microgam/ml ở phối tử tự do xuống còn 25 microgam/ml ở phức chất. Điều này chứng minh quá trình tạo phức giúp tăng hoạt lực kháng khuẩn gấp 2 lần nhờ khả năng thẩm thấu tế bào tăng cao.

Kết luận

• Đã thiết lập thành công quy trình công nghệ tổng hợp phối tử H24phthsa với hiệu suất cao và độ tinh khiết lý tưởng.
• Đã điều chế và làm sáng tỏ cấu trúc không gian của 2 dạng phức chất bát diện trung hòa điện Fe(H4phthsa)Cl3 và Fe(H4phthsa)Cl2(H2O).
• Khẳng định tính chính xác của phương pháp giải phổ khối lượng kết hợp phân tích cụm pic đồng vị trong hóa học phối trí.
• Chứng minh bước đột phá về hoạt tính kháng sinh học với nồng độ MIC đạt 25 microgam/ml trên nhiều chủng vi sinh vật kiểm định.
• Phát hiện tiềm năng kháng ung thư nổi bật của phức chất sắt với chỉ số IC50 đạt 3,32 microgam/ml trên dòng tế bào Hep-G2.

Đóng góp lớn nhất của luận văn là đã làm sáng tỏ mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính sinh học của phức chất sắt với phối tử thiosemicarbazon ba càng, tạo tiền đề vững chắc cho việc phát triển các hợp chất vô cơ y sinh thế hệ mới. Lộ trình nghiên cứu tiếp theo cần tập trung vào thử nghiệm tiền lâm sàng in vivo trong 24 tháng tới để đánh giá toàn diện dược động học. Các nhà khoa học và đơn vị nghiên cứu quan tâm hãy kết nối và khai thác ngay nguồn học liệu giá trị này để đẩy mạnh ứng dụng thực tiễn.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1. Giới thiệu về sắt coe 1. Trạng thái tự nhiên. Một số ứng dụng và vai trò sinh học của sắt.

Một số tính chất lý-hoá của sắt 1. Tính chất vật lý. Tính chất hoá học. Một số phát minh phức Sắt(III) " 1.

Giới thiệu về salixylandehit 2 1. Một vài tính chất của salixylandehit. Điều chế, ứng dụng. Thiosemicacbazit và Thiosemicacbazon.

Phức chất của kim loại chuyển tiếp với các Thiosemicacbazit. Phức chất của kim loại chuyển tiếp với Thiosemicacbazon 16 1. Ứng dụng của thiosemicacbazit, thiosemicacbazon và phức chất của chúng. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.

Phương pháp phổ khối lượng. Phổ khối lượng trong việc xác định cấu trúc. Xác định cụm pic đồng vi trong phổ khối lượng theo phương pháp tính toán. Phương pháp đo độ dẫn điện dung dịch.

Phương pháp thử hoạt tính sinh học. Thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định a S28 2. Thử khả năng gây độc tế bào. Tinh két qua 29 Chương 3.

ĐÓI TƯỢNG NGHIÊN CỨU VÀ KỸ THUẬT THỰC NGHIỆM. Đối tượng nghiên cứu 7 30 3. Kỹ thuật thực nghiệm 30 3. Tông hợp 4-phenylthiosemicacbazon salixylandehil.

Tổng hợp phức chất giữa 4-phenylthiosemicacbazon salixylandehit voi Fe(III). KẾT QUÁ VÀ THẢO LUẬN --33 4. Phổ khối lượng và cấu trúc của phối tử. Phổ khối lượng và cấu trúc của phức chất 37 4.

Mẫu phức NHAN12-7. Mẫu phức NHANI I-4. Độ dẫn điện của dung dịch phức chắt. Hoạt tinh sinh học của phối tử và phức chất 4 4.

Thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định 43 43. Thirkha ning gây độc tế bảo.4ể KẾT LUẬN 46 TÀI LIỆU THAM KHẢO. 47 PHỤ LỤC PL DANH MUC CAC Ki HIEU VA CAC CHU VIET TAT Kí hiệu và viết tắt 'Viết đầy đủ H;4phthsa 4-Phenylthiosemicacbazon salixylandehit [Fe(H4phthsa)Cl›H:O] Phite tao thành giữa 4-phenylthiosemicacbazon Salixylandehit vé6i Fe(I)) [Fe(H4phthsa)Cl;] Phite tạo thành giữa 4-phenylthiosemicacbazon Salixylandehit v6i Fe(IHI) MS Mass Spectrum (Ph6 khdi lượng) DMSO. Dimetylsunfoxit DME Dimetylfomamit DANH MUC CAC BANG.

Tỉ lệ các pic đồng vị trong cụm pic ion phan tir va ion manh của Ha4phthsa. Tỉ lệ các pic đồng vị trong cụm pic ion phân tử và ion mảnh của phức [Fe(H4phthsa)CI›H,O] "¬ ene BB Bang 4. Ti lệ các pic đồng vị trong cụm pic ion phân tử và ion mảnh của phức. Độ dẫn điện của các dung dịch phức chất 4 Bang 4.

Kết quả thứ hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định của phối tử và phức chất. Kết quả thử khả năng gây độc tế bào của phối tử và phức chắt. Sự tạo thành hợp. Sự tạo thành phối tử 4-phenyithiosemicacbazon.

Sự tạo phức của thiosemicacbazit 1s Sơ đồ 1. Sơ đồ tạo phức của thioscmieacbazon 2 cing (R: H, CHs, GHs, C4HL. Mô hình tạo phức của thiosemicacbazon 3 cảng và công thức cấu tạo của phức chất giữa thiosemicacbazon và một số kim loại chuyền tiếp. Sự hình thành thiosemicacbazon 4 cang 18 Sơ đồ 3.

'Quy trình tạo phức. Sơ đồ phân mảnh của H;4phthsa 36 Sơ đồ 4. Sơ đồ phân mảnh của phức [Fe(H4phthsa)CI:H;O]~ Mẫu NHANI12-70. Sơ đồ phân mảnh của phức [Fe(HI4phthsi)Cl:]~ Mẫu NHANI-45.42 DANH MUC CAC HÌNH Hình 4.

Phổ khối lượng của phối tử H;4phthsa- Mẫu NHAN-LIGAND „33 Hình 4. Phổ khối lượng của phức [Fe(H14phthsa)Cl;H;O]~ Mẫu NHANI12-70 37 Hình 4. Phổ khối lượng của phức [Fe(H4phthsa)Cl;] ~ Mẫu NHAN 1-4. Công thức cấu tạo của phức [Fe(H4phthsa)CI:H;O] và [Fe(H4phthsa)Ch] 4 MO DAU Hóa học phức chất là một lĩnh vực rộng lớn.

Với tiềm năng ứng dụng không, chỉ trong hoá học mà còn cả trong các lĩnh vực sản xuất công nghiệp, nông nghiệp, y học, đời sống.hiện nay, tổng hợp và nghiên cứu phức chất là một trong những. hướng phát triển cơ bản của Hóa học Vô cơ hiện đại. Đã từ lâu hoạt tính diệt nắm, diệt khuẩn của thiosemicacbazit và các dẫn xuất thiosemicacbazon đã được biết đến và do vậy một trong số chúng đã được dùng làm thuốc chữa bệnh. Sau khi phát hiện ra phức chất cis-platin [Pt(NH;);Cl;] có hoạt tính ức chế sự phát triển ung thư thì nhiều nhà hoá học và được học chuyển sang.

nghiên cứu các thiosemicacbazon cũng như phức chất của chúng với kim loại nhóm 'VIIIB nhằm tìm ra những hợp chất có khả năng chống ung thư mới. Hiện nay, việc nghiên cứu các phức chất của thiosemicacbazon với các kim loại chuyên.tiếp đang là lĩnh vực thu hút nhiêu nhà hoá học, dược hoc, sinh — y hoc trong và ngoài nước. Các đề tài trong lĩnh vực này rất phong phú bởi sự đa dạng về thành phản, cấu. tạo, kiểu phản ứng và khả năng ứng dụng của các thiosemicacbazon đặc biệt là hoạt tính kháng nắm, kháng khuẩn, kháng virus cũng như khả năng ức chế sự phát triển khối u.

Các nghiên cứu tập trung chủ yếu vào việc tổng hợp mới các thiosemicacbazon và phức chất của chúng với các ion kim loại khác nhau, nghiên cứu cấu tạo của phức chất bằng các phương pháp khác nhau và khảo sát hoạt tinh sinh học của chúng. Trong một số công trình gần đây, người ta còn khảo sát một số ứng dụng khác của thiosemieacbazon như tính chất điện hoá, hoạt tính xúc tác, khả năng ức chế ăn mòn kim loại. Mục tiêu của việc khảo sát hoạt tính sinh học là tìm kiếm được các hợp chất có. hoạt tính cao, đồng thời đáp ứng tốt nhất các yêu cầu sinh - y học khác như không.

độc, không gây hiệu ứng phụ, không gây hại cho các. chữa bệnh cho người và động vật nuôi. Để đóng góp một phần nhỏ vào lĩnh vực này, tôi chọn đề tài: “Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học của phức Fe(IH) với 4-phenyl thiosemicacbazon salixylandehit”. Nội dung đề tài tập trung nghiên cứu những vấn đề sau: - Tổng hợp phức chất của Fe(III) với 4-phenylthiosemicacbazon salixylandehit + Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ và pH tạo phức.

+ Khảo sắt tỉ lệ giữa kim loại với phối tử. ~ Nghiên cứu cấu trúc và một số tính chất của các hợp chất tổng hợp được bằng phương pháp phổ hồng ngoại. ~ Sử dụng phô khối lượng như một công cụ quan trọng đề khăng định cấu trúc phức ~ Đo độ dẫn điện, ghi phô khối lượng đề xác định cấu trúc phức. ~ Tiến hành thử hoạt tính sinh học để thăm dò khả năng kháng nắm, kháng khuẩn cũng như khả năng ức chế tế bào ung thư của các phức chất dựa trên việc xác.

định nồng độ ức chế tối thiểu MIC và giá trị IC:ø. GIỚI THIỆU VỀ SÁT 1. Trạng thái tự nhiên Sắt là một trong những nguyên tố phổ biến nhất trên Trái Đất (sau AI). hàng thứ tư về hàm lượng (sau O, Sỉ và AI), chiếm khoảng 5% khối lượng vỏ Trái Đất [7].

'Ký hiệu: Fe là từ viết tắt của ferrum, tên Latinh của sắt. Sắt có 4 đồng vị tự nhiên ổn định là: *“Fe (5,8%), “Fe (91,7%), "Fe (2,2%), **ƑFe (0,3%) [20]. Sắt được tách ra từ các mỏ quặng sắt và rất khó tìm thấy nó ở dạng tự do. Để thu được sắt tự do, các tạp chất phải được loại bỏ bằng phương pháp khử hóa học.

Các loại quặng sắt quan trọng gồm: Quảng hematit đỏ chứa Fe;O; khan. Quảng hematit nâu chứa Fe;O,. Quặng manhetit chứa Fe;O, „ là quặng giàu sắt nhất, nhưng hiếm có trong tự nhiên. Quang xiđerit chứa FeCO,, Quang pirit sit chita FeS [20].

Ngoài ra, khoảng 5% các thiên thạch chứa hỗn hợp sắt-niken. Trung bình trong 20 thiên thạc từ không gian vũ trụ rơi xuống Trái Đắt, có một thiên thạch sắt. “hiên thạch sắt thường chứa đến 90% Fe; 8,5%Ni và 0,5% Co [6] Sắt là thành phần của hemoglobin và sắt còn dự trữ dưới dạng Feritin (là phức. hợp giữa Fe và protein).

Trong động vật, sắt nằm dưới dạng chehutuza và nó là thành phần chính tạo máu động vật [23] 1. Một số ứng dụng và vai trò sinh học của sắt Trong tắt cả các kim loại khai thác được thì sắt là có giá trị quan trọng. Hầu hết các ngành kĩ thuật hiện đại đều có liên quan tới việc sử dụng sắt và hợp kim của sắt. Trong công nghiệp, các hợp kim của sắt đóng vai trò chủ chốt trong các lĩnh.

vực: quốc phòng, xây dựng, giao thông vận tải, chế tạo máy, sản xuất dụng cụ và đồ. dùng hàng ngày. Ví dụ như: FeSO; được dùng để chống sâu bọ có hại cho thực vật, sản xuất mực viết, thuốc nhuộm vải; FeCl; được dùng làm chất keo tụ khi làm. sạch nước, làm xúc tác cho quá trình tổng hợp hữu cơ.

Sắt có vai trò rất cần thiết đối với mọi cơ thê sống, ngoại trừ một số vi khuẩn. Hầu hết lượng sắt có trong cơ thể đều tồn tại trong các tế bào máu, kết hợp với protein tạo thành hemoglobin. Hemoglobin mang oxi tới các tế bảo của cơ thể. vậy khi thiếu Fe, hàm lượng hemoglobin bị giảm gây nên bệnh, bệnh này là bệnh thiếu máu do thiếu hụt sắt.

Cơ thể thiếu sắt sẽ bị thiếu máu nhất là đối với phụ nữ và trẻ em. Việc thừa sắt cũng gây ảnh hưởng xấu cho tim, gan, khớp và các cơ quan khác, nếu tích trữ quá nhiều có thể gây nguy cơ ung thư. Sắt là nguyên tố quan trọng cho sự sống và công nghiệp. Vì vậy người ta tìm nhiều biện pháp đẻ tách và làm giàu nguyên tố này [20].

Một số tính chất lý-hoá của sắt 1. Tính chất vật lý. Sất đơn chất là kim loại dẻo, màu trắng xám, dẫn điện, dẫn nhiệt tốt, dễ rèn, dat và gia công cơ học khác. Tính chất cơ học phụ thuộc nhiều vào độ tỉnh khiết của nó và hàm lượng của các nguyên tố khác ngoài sắt.

Một số đại lượng vật lí quan trọng: Khối lượng riêng: 7,87 g/cmỶ. Nhiệt độ nóng chảy: 1539,5°C. Nhiệt độ thăng hoa: 418 KJ/mol. Độ âm điện: 1,83 Độ dẫn điện: 10 (Hg= 1).

Nang lượng ion ha: I, =7,9 eV; In = 16,18 eV, I; = 30,63 eV [8] 1. Tính chất hoá học Sắt là kim loại có hoạt tính hóa học trung bình, số oxi hóa thường gặp là +2, +3. Trong không khí khô, sắt bị thụ động nhưng trong không khí ẩm, sắt dé bi oxi hóa và bị phủ một lớp sắt hiđrat màu nâu, xốp nên không bảo vệ được sắt khỏi bị oxi hóa tiếp tục. Khi đun nóng, sắt tác dụng với hầu hết các phi kim.

Sắt tạo thành. hai dang hop chat la Fe(II) va Fe(III). 10 Muối sắt (II) được tạo thành khi hòa tan sắt vào trong các dung địch axit trừ axit nitric. Muối của Fe°° với axit mạnh như clorua, sunfat dễ tan trong nước còn muối của các axit yếu như sunfua, cacbonat khó tan.

Khi tan trong nước, muối Fe”" ở dạng [Fe(H:O)/]ˆ' màu lục nhạt. on Fe`" và hợp chất của nó rất phổ biến. Hợp chất Fe(III) có oxi hóa. Khi tác dụng với các chất khử, ác hợp chất Fe(III) sẽ bị khử thành hợp chất Fe(II) hoặc sắt tự do.