Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano tăng sinh khả dụng curcumin dùng đường uống - Đại học Dược Hà Nội

Nghiên cứu bào chế curcumin dưới dạng hệ tiểu phân nano để tăng sinh khả dụng khi uống. Giải pháp giúp curcumin hòa tan tốt hơn và phát huy hiệu quả tối đa

• Tác giả: Dương Thị Hồng Ánh
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Trần Linh
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm và bào chế thuốc
• Đề tài: Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano nhằm tăng sinh khả dụng của curcumin dùng theo đường uống
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ dược học
• Năm xuất bản: 2017
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano curcumin

Curcumin là hoạt chất tự nhiên chiết xuất từ củ nghệ thuộc nhóm polyphenol, nổi bật với nhiều tác dụng sinh học quý giá như chống viêm, chống oxy hóa, kháng khuẩn và kháng ung thư. Tuy nhiên, curcumin có sinh khả dụng đường uống rất thấp do độ tan trong nước kém, tính thấm qua màng sinh học hạn chế và bị chuyển hóa mạnh tại gan. Nồng độ curcumin trong huyết tương sau khi uống thường không đạt mức điều trị hiệu quả. Hệ tiểu phân nano đã được nghiên cứu rộng rãi nhằm khắc phục các hạn chế này. Các hệ nano như nhũ tương nano, hạt nano rắn, liposome và phytosome cho thấy khả năng cải thiện đáng kể độ tan và sinh khả dụng của curcumin. Kích thước nano giúp tăng diện tích tiếp xúc, cải thiện quá trình hòa tan và hấp thu qua đường tiêu hóa. Nghiên cứu này mở ra hướng đi mới trong phát triển chế phẩm dược học chứa curcumin hiệu quả hơn.

1.1. Đặc điểm lý hóa và hoạt tính sinh học của curcumin

Curcumin có công thức hóa học C21H20O6, trọng lượng phân tử 368,4 g/mol, tồn tại dưới dạng bột màu vàng cam. Hoạt chất này tan rất kém trong nước nhưng tan tốt trong dung môi hữu cơ như ethanol, methanol và acetone. Curcumin có tính ổn định kém ở pH kiềm, dễ bị phân hủy bởi ánh sáng và nhiệt độ. Về hoạt tính sinh học, curcumin có tác dụng chống viêm mạnh thông qua việc ức chế enzyme COX-2 và NF-κB. Hoạt chất này còn có khả năng chống oxy hóa vượt trội, bảo vệ tế bào khỏi tổn thương do gốc tự do. Đặc biệt, curcumin thể hiện tiềm năng kháng ung thư thông qua nhiều cơ chế tác động đa đích khác nhau.

1.2. Vai trò của hệ tiểu phân nano trong bào chế dược phẩm hiện đại

Hệ tiểu phân nano là các hệ phân tán có kích thước trong khoảng 10-1000 nm, được sử dụng rộng rãi trong công nghệ dược phẩm hiện đại. Các hệ này bao gồm nhũ tương nano, hạt nano rắn, liposome, micelle polyme và phytosome. Ưu điểm nổi bật bao gồm khả năng bảo vệ hoạt chất khỏi sự phân hủy trong đường tiêu hóa, tăng độ tan và cải thiện tính thấm qua màng sinh học. Kích thước nano cho phép các hạt tương tác hiệu quả hơn với niêm mạc ruột, tăng thời gian lưu tại vị trí hấp thu. Hệ nano còn cho phép kiểm soát quá trình phóng thích hoạt chất, giảm tác dụng phụ và tăng hiệu quả điều trị tối ưu.

II. Phân tích thách thức sinh khả dụng curcumin đường uống

Sinh khả dụng đường uống của curcumin đối mặt với nhiều thách thức nghiêm trọng. Độ tan trong nước cực kỳ thấp, chỉ khoảng 11 ng/mL ở pH 7,4, hạn chế quá trình hòa tan trong dịch tiêu hóa. Curcumin bị phân hủy nhanh chóng ở pH trung tính và kiềm với thời gian bán hủy chỉ vài phút. Hoạt chất bị chuyển hóa mạnh tại ruột và gan bởi enzyme CYP450 và UDP-glucuronosyltransferase, tạo thành chất chuyển hóa không hoạt tính. Hệ số phân phối logP khoảng 3,0 cho thấy tính ưa mỡ mạnh nhưng thấm qua màng nước kém. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy nồng độ curcumin trong huyết tương sau khi uống thường dưới ngưỡng phát hiện. Bioavailability đường uống của curcumin ước tính chỉ khoảng 1%, đây là rào cản lớn cho ứng dụng lâm sàng rộng rãi.

2.1. Hạn chế về độ tan và tính thấm qua màng sinh học

Curcumin thuộc nhóm II trong phân loại hệ thống dược phẩm sinh học BCS, tức có độ tan thấp nhưng tính thấm cao. Độ tan trong nước chỉ đạt khoảng 11 ng/mL ở pH 7,4, trong khi nồng độ cần thiết để hòa tan hoàn toàn cao hơn hàng nghìn lần. Kích thước tinh thể lớn và cấu trúc phân tử ưa mỡ làm giảm tương tác với phân tử nước. Về tính thấm, mặc dù logP cao, khả năng thấm qua màng biểu mô ruột vẫn bị hạn chế do bị đào thải bởi protein P-glycoprotein tại niêm mạc ruột. Sự kết hợp giữa độ tan thấp và quá trình đào thải chủ động khiến curcumin khó hấp thu hiệu quả.

2.2. Chuyển hóa và thải trừ curcumin qua hệ thống gan ruột

Curcumin trải qua quá trình chuyển hóa mạnh tại đường tiêu hóa và gan, tạo thành các conjugate glucuronide và sulfate không hoạt tính. Enzyme UDP-glucuronosyltransferase tại ruột và gan xúc tác quá trình glucuronid hóa. Hệ thống enzyme CYP450, đặc biệt CYP1A2 và CYP3A4, cũng tham gia chuyển hóa tại gan. Hiện tượng vòng tuần hoàn gan-ruột khiến curcumin bị đào thải nhanh chóng. Protein P-glycoprotein tại niêm mạc ruột và tế bào gan đẩy curcumin trở lại lòng ruột, làm giảm đáng kể lượng hoạt chất hấp thu vào hệ tuần hoàn. Các yếu tố này góp phần khiến sinh khả dụng đường uống chỉ còn khoảng 1%.

III. Giải pháp bào chế hệ tiểu phân nano tăng sinh khả dụng curcumin

Nhiều chiến lược bào chế hệ tiểu phân nano đã được nghiên cứu nhằm tăng sinh khả dụng đường uống của curcumin. Nhũ tương nano là hệ phổ biến nhất với kích thước giọt dầu nhỏ hơn 100 nm, giúp tăng độ tan và diện tích tiếp xúc. Kết quả cho thấy sinh khả dụng của nhũ tương nano curcumin cao gấp khoảng 11,88 lần so với hỗn dịch curcumin thông thường. Hạt nano rắn sử dụng polymer như PLGA, PVA hoặc chitosan làm chất nền, bảo vệ curcumin khỏi phân hủy và cho phép phóng thích kéo dài. Liposome và phytosome tận dụng tính tương hợp sinh học của phospholipid, cải thiện tính thấm qua màng tế bào. Vi nhũ tương cũng được nghiên cứu với ưu điểm độ nhớt cao giúp tăng thời gian tiếp xúc với niêm mạc ruột. Chất diện hoạt không ion hóa như Tween 80 và lecithin giúp ổn định hệ phân tán hiệu quả.

3.1. Bào chế nhũ tương nano và vi nhũ tương chứa curcumin

Nhũ tương nano được bào chế bằng phương pháp nhũ tương hóa pha hoặc kỹ thuật vi lưu hóa áp suất cao. Hệ sử dụng dầu MCT hoặc dầu đậu nành làm pha phân tán, kết hợp chất diện hoạt không ion hóa để ổn định. Đường kính giọt dầu đạt khoảng 67±6 nm với thế zeta khoảng -37±2,5 mV, chứng tỏ hệ ổn định lâu dài. Vi nhũ tương có ưu điểm độ nhớt cao, tăng thời gian tiếp xúc với hệ thống tiêu hóa. Các giọt vi nhũ tương được bắt giữ dễ dàng tại ruột, kéo dài thời gian lưu và thúc đẩy vận chuyển curcumin qua màng. Cả hai hệ đều tăng sinh khả dụng đáng kể so với dạng bào chế thông thường.

3.2. Đánh giá sinh khả dụng và độ ổn định hệ nano curcumin

Đánh giá sinh khả dụng thực hiện trên mô hình chuột thí nghiệm bằng phương pháp so sánh chéo. Các thông số dược động học bao gồm AUC, Cmax, Tmax và thời gian bán hủy được tính toán để đánh giá mức độ cải thiện. Nghiên cứu ex vivo sử dụng mô ruột cô lập đánh giá khả năng hấp thu qua màng sinh học. Độ ổn định theo dõi trong điều kiện bảo quản khác nhau về nhiệt độ và độ ẩm. Các chỉ tiêu đánh giá gồm kích thước hạt, phân bố kích thước, thế zeta và hàm lượng curcumin. Kết quả cho thấy hệ nano duy trì ổn định trong thời gian dài khi bảo quản ở điều kiện thích hợp.

IV. Kết luận và triển vọng ứng dụng hệ nano curcumin trong y học

Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano curcumin đã đạt được nhiều kết quả quan trọng. Các hệ nhũ tương nano, hạt nano rắn và vi nhũ tương cho thấy khả năng tăng sinh khả dụng đường uống đáng kể so với dạng bào chế truyền thống. Kích thước nano nhỏ giúp tăng diện tích tiếp xúc, cải thiện quá trình hòa tan và hấp thu hoạt chất. Hệ tiểu phân nano bảo vệ curcumin khỏi phân hủy trong dịch tiêu hóa và giảm chuyển hóa tại gan. Kết quả dược động học trên mô hình động vật xác nhận sự cải thiện rõ rệt về nồng độ curcumin trong huyết tương. Các hệ nano có tiềm năng ứng dụng rộng rãi trong phát triển chế phẩm dược học dạng viên nang, viên nén và dung dịch uống. Tuy nhiên, nâng quy mô bào chế từ phòng thí nghiệm sang quy mô công nghiệp vẫn là thách thức cần giải quyết trong tương lai.

4.1. Ứng dụng lâm sàng và thương mại hóa chế phẩm nano curcumin

Một số chế phẩm nano chứa curcumin đã được thương mại hóa trên thị trường quốc tế. Các sản phẩm sử dụng công nghệ NovaSOL, Theracurmin và CurcuWIN cho thấy sinh khả dụng cải thiện gấp 10-100 lần so với curcumin thông thường. Ứng dụng lâm sàng bao gồm điều trị viêm khớp, hỗ trợ điều trị ung thư, bệnh lý tim mạch và các bệnh thoái hóa thần kinh. Tại Việt Nam, nghiên cứu này mở ra cơ hội phát triển sản phẩm dược học chất lượng cao với giá thành hợp lý. Việc xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và quy trình sản xuất công nghiệp là bước tiếp theo cần thực hiện.

4.2. Hướng phát triển tương lai của công nghệ nano curcumin

Hướng phát triển tương lai tập trung vào nhiều lĩnh vực trọng tâm. Thứ nhất, nghiên cứu hệ nano thông minh nhắm đích tại các mô bệnh, tăng hiệu quả điều trị và giảm tác dụng phụ. Thứ hai, phát triển hệ nano đa chức năng kết hợp nhiều hoạt chất tạo hiệu ứng hiệp đồng. Thứ ba, ứng dụng công nghệ nano trong bào chế thực phẩm chức năng và sản phẩm chăm sóc sức khỏe. Thứ tư, nghiên cứu quy trình sản xuất công nghiệp với chi phí hợp lý đảm bảo chất lượng đồng nhất. Các nghiên cứu lâm sàng quy mô lớn cần được thực hiện để xác nhận hiệu quả và an toàn trên người.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Curcumin là một thành phần hoạt tính có trong thân rễ một số loài nghệ, đặc biệt là Nghệ vàng (Curcuma longa L. Hợp chất này có nhiều tác dụng dược lý như chống lại quá trình đông máu, chống nghẽn mạch, chống oxy hóa, chống lại sự tăng sinh, chống viêm và chống ung thư… [11]. Tuy nhiên, curcumin thuộc nhóm IV trong hệ thống phân loại sinh dược học (BCS), ít tan và bị chuyển hóa, thải trừ nhanh khi dùng đường uống [9], [89], [104]. Nhiều công trình nghiên cứu trên thế giới đã đề cập đến một số biện pháp cải thiện sinh khả dụng của curcumin dùng đường uống theo nhiều hướng: tăng độ tan và độ hòa tan của curcumin, tăng tính thấm qua đường tiêu hóa hoặc giảm chuyển hóa, thải trừ của curcumin… Để đạt được những mục tiêu trên, curcumin có thể được bào chế dưới dạng hệ phân tán rắn [84], hệ nano tinh thể [30], hệ tiểu phân nano polyme [72], hệ tiểu phân nano lipid rắn [42], hệ micel chất diện hoạt, hệ tự nhũ hóa [86], phức hợp phospholipid [35], liposome [94]… Trong số các biện pháp trên, bào chế dưới dạng hệ tiểu phân nano được coi là biện pháp làm tăng độ tan và độ hòa tan của curcumin, hướng tới cải thiện sinh khả dụng đường uống của curcumin một cách hiệu quả.

Hệ tiểu phân nano có thể dễ dàng ứng dụng vào các dạng thuốc rắn dùng đường uống. Tại Việt Nam, một số chế phẩm chứa nano curcumin trên thị trường đang được quảng cáo quá mức cần thiết. Trong đó, các đặc tính của tiểu phân nano khả năng hấp thu của curcumin vẫn còn nhiều vấn đề chưa rõ ràng. Do đó, việc tiến hành một nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano mang tính khoa học, trong đó đánh giá được khả năng hấp thu của curcumin dùng đường uống là vấn đề cấp thiết.

Xuất phát từ thực tiễn trên, đề tài “Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano nhằm tăng sinh khả dụng của curcumin dùng theo đường uống” được thực hiện với các mục tiêu chính sau: 1. Xây dựng được công thức và quy trình bào chế hệ tiểu phân nano chứa curcumin. Đánh giá được sinh khả dụng của hệ tiểu phân nano curcumin trên chuột thí nghiệm. Nguồn gốc Curcumin (CUR) có nguồn gốc tự nhiên hoặc tổng hợp.

Trong tự nhiên, curcumin là thành phần chính của curcuminoid. Curcuminoid là hỗn hợp gồm 3 thành phần trong đó curcumin chiếm khoảng 77%, demethoxycurcumin chiếm khoảng 17% và bis-demothoxycurcumin chiếm khoảng 3% [89]. Công thức - Công thức phân tử: C21H20O6 - Khối lượng phân tử: 368,38 - Tên khoa học: 1,7-bis (4–hydroxy– 3-methoxyphenyl) -1,6– heptadien- 3,5-dion. - Công thức cấu tạo: Hình 1.

Công thức cấu tạo của curcumin [89] 1. Tính chất lý hóa  Đặc tính lý học - Hình thức: bột kết tinh hoặc vô định hình màu vàng - Độ tan: curcumin ít tan trong nước (độ tan 11 ng/ml trong môi trường pH 5,5 [75]), tan một phần trong methanol, tan tốt trong aceton, dimethylsulfoxyd, ethanol và cloroform [89]. - Nhiệt độ nóng chảy 183oC [33]. - Dạng thù hình: curcumin kết tinh ở ba dạng thù hình, dạng 1 tồn tại dạng cấu trúc tinh thể đơn tà, dạng 2 và 3 tồn tại ở dạng cấu trúc tinh thể trục thoi.

Sự khác 2 nhau giữa dạng đơn tà (dạng 1) và dạng trục thoi (dạng 2 và 3) ở hình dạng phân tử curcumin và tương tác do liên kết hydro với các phân tử curcumin bên cạnh. Curcumin dạng phân tử đơn tà có hình dạng phẳng, còn dạng trục thoi phân tử có hình dạng cong và hơi xoắn. Dạng trục thoi 2 và 3 khác nhau ở hướng ceto-enol của phân tử curcumin. Ở dạng 2, nhóm ceto-enol ở hai phân tử theo hướng cis, trong khi ở dạng 3, nhóm ceto-enol ở dạng trans.

Về hình thái tiểu phân, tiểu phân curcumin dạng đơn tà có hình kim, còn dạng trục thoi có hình thái tiểu phân giống hạt gạo hoặc hình cầu. Ngoài ra, curcumin còn có thể ở dạng vô định hình [97]. - Dung dịch curcumin trong methanol hấp thụ ánh sáng cực đại tại bước sóng 430 nm và dung dịch curcumin trong aceton hấp thụ ánh sáng cực đại tại bước sóng khoảng 415-420 nm.  Đặc tính hóa học - Curcumin có tính acid, pKa của curcumin lần lượt là 7,8, 8,5 và 9,0 [75], [98].

- Xét trên phương diện hóa học, curcumin là một hợp chất ít tan chứa hai vòng phenolic, mỗi vòng có một nhóm thế methoxy ether ở vị trí ortho. Hai vòng phenolic kết hợp với nhau qua một liên kết hepten chưa bão hòa ở vị trí ortho cũng chứa nhóm α, β diceton ở carbon số 3 và 5. Nhóm diceton có thể bị chuyển dạng thuận nghịch giữa dạng enolic và cetonic (hình 1. Sự chuyển dạng phụ thuộc vào pH.

Dạng bis-ceto tồn tại chủ yếu trong môi trường acid và trung tính, còn dạng enol chiếm ưu thế trong môi trường kiềm [89]. Ở dạng bis-ceto, carbon vị trí số 4 của liên kết hepten có chức năng như một chất cho proton mạnh, còn dạng enol đóng vai trò như một chất cho electron. Điều này làm cho curcumin có đặc tính chống oxy hóa [89]. Dạng ceton Dạng enol Hình 1.

Dạng hỗ biến ceto-enol của curcumin - Dung dịch curcumin có màu vàng tại pH 2,5 - 7 và màu đỏ ở pH > 7 [33]. Độ ổn định Tại pH kiềm, curcumin kém ổn định. Sản phẩm chính của quá trình phân hủy này là trans-6-(4’-hydroxy-3’-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-5-hexanal, feruloyl methan, acid ferulic và vanillin. Trong môi trường acid, sự phân hủy của curcumin chậm hơn, khoảng dưới 20% curcumin phân hủy trong 1 giờ [89].

Khi tiếp xúc với ánh sáng, curcumin bị phân hủy và thoái hóa thành anillin, acid vanillic, aldehyd ferulic và acid ferulic [89]. Định tính và định lượng Theo chuyên luận “Curcuminoids” của Dược điển Mỹ USP 39, để định tính, có thể dựa vào vị trí và màu sắc của các vết curcumin, desmethoxycurcumin và bisdesmethoxycurcumin so với chuẩn trong phương pháp sắc ký lớp mỏng hoặc căn cứ vào vị trí của các pic sắc ký trong phương pháp HPLC. Hàm lượng các thành phần curcumin, desmethoxycurcumin và bisdesmethoxycurcumin trong nguyên liệu curcuminoid và trong chế phẩm bào chế chứa curcuminoid có thể định lượng bằng phương pháp HPLC [96]. Riêng đối với curcumin, hàm lượng curcumin trong các chế phẩm bào chế và trong môi trường thử độ hòa tan có thể định lượng bằng phương pháp quang phổ hấp thụ UV-Vis [47] hoặc HPLC [77].

Tác dụng dược lý Một số nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng cho thấy: curcumin có tác dụng chống oxy hóa, chống viêm và chống ung bướu… Ngoài ra, curcumin còn có tác dụng tiềm năng với hầu hết các bệnh mạn tính bao gồm cả ung thư, thần kinh, tim mạch, bệnh phổi. Sinh khả dụng Vấn đề khó khăn đối với việc sử dụng curcumin trên lâm sàng là sinh khả dụng (SKD) thấp. Nghiên cứu dược động học của curcumin được báo cáo bởi Yang K. và cộng sự cho thấy: nồng độ tối đa curcumin trong huyết tương chuột cống sau khi uống liều 500 mg/kg là 0,06 ± 0,01 g/ml, chứng tỏ SKD đường uống chỉ khoảng 1% [109].

Tương tự, theo nghiên cứu của Shoba G. và cộng sự, nồng độ curcumin cao nhất trong huyết tương là 1,35 ± 0,23 g/ml sau 1 giờ dùng đường 4 uống với liều 2 g/kg trên chuột cống, trong khi người tình nguyện khỏe mạnh (khối lượng 50-75 kg) uống liều đơn 2 g curcumin (4 viên nang 500 mg), nồng độ trong huyết tương rất thấp, chỉ khoảng 0,006 ± 0,005 g/ml trong 1 giờ [90]. Trong nghiên cứu đánh giá SKD trên chuột cống của Allam A. và cộng sự, với liều 340 mg/kg trên chuột cống, lượng curcumin không hấp thu trong nhung mao ruột và lượng tìm thấy trong tế bào nhày khá lớn, trong khi lượng curcumin trong huyết tương không thể tìm thấy.

Điều này còn chứng tỏ curcumin có tính thấm kém qua hệ thống dạ dày-ruột [8]. Sau hấp thu, curcumin bị chuyển hóa qua gan (chuyển hóa lần đầu). Sự chuyển hóa curcumin thông qua liên hợp glucuronid, sulfat và quá trình khử thông qua alcol dehydrogenase, tạo ra nhiều chất chuyển hóa như dihydrocurcumin, tetrahydrocurcumin, hexahydrocurcumin, hexahydrocurcuminol, acid ferulic, acid dihydroferulic, curcumin glucuronid và curcumin sulfat [9]. Sau đó, curcumin bị thải trừ nhanh ở dạng liên hợp với glucuronid và sulfat.

Khoảng 60-70% curcumin dùng đường uống được thải trừ qua phân [9], [89]. Curcumin Curcumin Khử hóa glucuronoid Dihydrocurcumin Dihydrocurcumin Khử hóa glucuronoid Tetrahydrocurcumin Tetrahydrocurcumin glucuronoid Hình 1. Quá trình chuyển hóa của curcumin trong đường tiêu hóa [57] Như vậy, hấp thu curcumin từ ruột kém có thể do độ tan thấp, tốc độ hòa tan chậm nên dược chất hòa tan không hoàn toàn. Ngoài ra, curcumin còn bị phân hủy 5 trong môi trường sinh lý của hệ thống dạ dày ruột, tốc độ chuyển hóa và thải trừ nhanh.

SKD của curcumin thấp, dẫn đến việc sử dụng trong điều trị hạn chế. MỘT SỐ BIỆN PHÁP CẢI THIỆN SINH KHẢ DỤNG CỦA CURCUMIN DÙNG ĐƯỜNG UỐNG Nhiều công trình nghiên cứu về dược động học của curcumin cho thấy: độ tan thấp, chuyển hóa mạnh và thải trừ nhanh là các lý do chính dẫn đến SKD của curcumin thấp. Do đó, các biện pháp cải thiện SKD của curcumin chủ yếu tập trung các biện pháp làm tăng độ tan, mức độ hòa tan và giảm chuyển hóa hoặc sử dụng chất ức chế quá trình chuyển hóa của curcumin và giảm thải trừ, kéo dài thời gian lưu thông trong đường tiêu hóa của curcumin. Để đạt được mục tiêu này, các nghiên cứu trên thế giới đã đề cập đến các biện pháp cải thiện SKD của curcumin như sau: 1.

Biện pháp làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của curcumin Để cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan của curcumin, các công trình nghiên cứu đã đề cập đến các biện pháp làm thay đổi đặc tính vật lý của DC như giảm KTTP xuống kích cỡ nanomet (bào chế hệ nano tinh thể) và tạo dạng bào chế trung gian chứa curcumin như hệ phân tán rắn, hệ micel, vi nhũ tương, nhũ tương nano, hệ tự nhũ hóa hoặc dạng liên hợp. Bào chế hệ nano tinh thể Nano tinh thể dược chất là tinh thể với kích thước dưới 1000 nm, mang cả đặc tính của tiểu phân nano và tinh thể [5], [43]. Tiểu phân nano tinh thể có thể cải thiện độ tan, độ hòa tan và tăng SKD của DC do những đặc điểm nổi trội như sau:  Tăng độ tan Độ tan của dược chất (DC) phụ thuộc vào đặc tính lý hóa của DC, môi trường hòa tan và nhiệt độ. Tuy nhiên, điều này chỉ đúng với tiểu phân DC có KTTP cỡ vài micromet.

Với các tiểu phân DC với kích thước nhỏ hơn 1-2 m, độ tan phụ thuộc vào KTTP. Độ tan tăng lên khi KTTP giảm xuống dưới 1000 nm. Điều này có thể giải thích theo phương trình Kelvin và Ostwald-Freundlich [44].