Luận án Tiến sĩ: Nghiên cứu bào chế viên nifedipin giải phóng kéo dài bằng cơ chế bơm thẩm thấu

Dưới đây là meta tags cho bài viết "Nghiên cứu bào chế viên nifedipin giải phóng kéo dài thẩm thấu" theo yêu cầu: { "ai_description": "Nghiên cứu bào chế

• Tác giả: Trần Quang Trung
• Người hướng dẫn: PGS. Trịnh Văn Lẩu
• Trường học: Học viện Quân y
• Chuyên ngành: Công nghệ Dược phẩm và Bào chế Thuốc
• Đề tài: Nghiên cứu bào chế viên nifedipin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ Dược học
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về nifedipin và hệ giải phóng kéo dài

Nifedipin là thuốc chẹn kênh canxi thế hệ đầu, được chỉ định rộng rãi trong điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực. Thuộc nhóm BCS II, nifedipin có độ tan trong nước thấp và tính thấm sinh học cao. Đặc tính dược động học này tạo ra thách thức lớn trong bào chế các dạng thuốc uống thông thường. Nửa đời thải trừ ngắn, chỉ khoảng 2-5 giờ, đòi hỏi phải uống nhiều lần trong ngày. Điều này dẫn đến giảm tuân thủ điều trị và biến động nồng độ thuốc trong huyết tương. Các hệ thuốc giải phóng kéo dài ra đời nhằm giải quyết vấn đề trên. Mục tiêu là duy trì nồng độ thuốc ổn định trong thời gian dài, giảm tần suất dùng thuốc và hạn chế tác dụng phụ. Tại Việt Nam, nhiều chế phẩm chứa nifedipin giải phóng kéo dài đã có mặt trên thị trường. Tuy nhiên, việc nghiên cứu bào chế dạng thuốc này với cơ chế tiên tiến vẫn là hướng đi cần thiết để nâng cao hiệu quả điều trị.

1.1. Đặc tính dược lý và dược động học của nifedipin

Nifedipin có công thức phân tử C17H18N2O6, trọng lượng phân tử 346,34 g/mol. Thuốc tác dụng bằng cách ức chế dòng ion canxi qua kênh L ở cơ trơn mạch máu. Nifedipin được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa nhưng sinh khả dụng đường uống chỉ đạt khoảng 45-68% do hiệu ứng qua gan lần đầu mạnh. Thuốc gắn protein huyết tương cao, khoảng 92-98%. Nifedipin được chuyển hóa chủ yếu ở gan qua hệ enzyme CYP3A4. Nửa đời thải trừ ngắn là hạn chế lớn khi dùng dạng phóng thích tức thì.

1.2. Phân loại các hệ giải phóng kéo dài chứa nifedipin

Các hệ giải phóng kéo dài chứa nifedipin được phân loại dựa trên cơ chế hoạt động. Hệ khuếch tán đơn giản sử dụng ma trận polymer để kiểm soát sự khuếch tán của thuốc. Hệ kiểm soát màng bao gồm viên bao tan chậm và hệ bơm thẩm thấu. Hệ dựa trên ma trận trương nở dùng polymer hydrat hóa để tạo rào cản. Ngoài ra còn có hệ dính sinh học giúp tăng thời gian lưu tại vị trí hấp thu. Mỗi loại có ưu nhược điểm riêng về tính ổn định và khả năng kiểm soát tốc độ giải phóng thuốc.

II. Thách thức trong bào chế viên nifedipin giải phóng kéo dài

Bào chế viên nifedipin giải phóng kéo dài đối mặt với nhiều thách thức kỹ thuật. Độ tan kém của nifedipin trong nước hạn chế quá trình giải phóng thuốc từ hệ phân phối. Nồng độ bão hòa trong dung dịch chỉ đạt khoảng 10 μg/mL ở 37°C. Điều này gây khó khăn trong việc đạt được tốc độ giải phóng phù hợp qua thời gian dài. Tương tác giữa tá dược và hoạt chất cũng là vấn đề cần quan tâm. Một số polymer có thể tạo phức hợp với nifedipin, ảnh hưởng đến độ ổn định. Quá trình sản xuất công nghiệp đòi hỏi kiểm soát nghiêm ngặt các thông số kỹ thuật. Kích thước hạt, lực ép viên nén và tốc độ bao phim đều ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm cuối cùng. Đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học là bước bắt buộc trước khi đưa sản phẩm ra thị trường.

2.1. Hạn chế của các dạng bào chế truyền thống

Dạng viên nén thông thường chứa nifedipin chỉ duy trì nồng độ thuốc trong máu 4-6 giờ. Bệnh nhân phải uống 3-4 lần mỗi ngày dẫn đến giảm tuân thủ. Hiện tượng đỉnh và đáy nồng độ thuốc gây ra biến động huyết áp. Dạng viên bao tan chậm có hạn chế trong việc kiểm soát chính xác tốc độ giải phóng. Quá trình giải phóng phụ thuộc nhiều vào pH và điều kiện nhu động ruột. Các yếu tố sinh lý cá nhân có thể gây ra sự khác biệt lớn về hấp thu thuốc giữa các bệnh nhân.

2.2. Vấn đề sinh khả dụng và tương đương sinh học

Sinh khả dụng của nifedipin bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố nội tại và ngoại tại. Hiệu ứng qua gan lần đầu biến đổi tùy theo tình trạng gan của bệnh nhân. Thức ăn có thể ảnh hưởng đến tốc độ nhưng không ảnh hưởng đến mức độ hấp thu. Đánh giá tương đương sinh học đòi hỏi nghiên cứu lâm sàng trên người tình nguyện khỏe mạnh. Tiêu chuẩn đánh giá dựa trên các thông số dược động học như AUC, Cmax và Tmax. Các thử nghiệm lâm sàng phải tuân thủ nghiêm ngặt quy định về đạo đức nghiên cứu và thiết kế thí nghiệm.

III. Bào chế viên nifedipin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu

Hệ bơm thẩm thấu là công nghệ tiên tiến trong bào chế thuốc giải phóng kéo dài. Cơ chế hoạt động dựa trên nguyên lý thẩm thấu, sử dụng áp suất thẩm thấu làm lực đẩy chính để giải phóng thuốc. Viên nén bơm thẩm thấu có cấu tạo đặc biệt với lõi chứa thuốc và chất thẩm thấu. Lớp vỏ bán thấm bao bọc bên ngoài cho phép nước thấm vào nhưng không cho thuốc khuếch tán ra. Khi tiếp xúc với dịch cơ thể, nước thấm qua lớp vỏ bán thấm vào bên trong viên. Chất thẩm thấu trong lõi hòa tan tạo áp suất thẩm thấu đẩy dung dịch thuốc ra ngoài qua lỗ giải phóng. Tốc độ giải phóng thuốc được kiểm soát bởi diện tích lỗ giải phóng và tính thấm của lớp vỏ. Ưu điểm lớn nhất là tốc độ giải phóng thuốc không phụ thuộc vào pH và điều kiện sinh lý đường tiêu hóa. Hệ thống này đảm bảo giải phóng thuốc với tốc độ không đổi, duy trì nồng độ thuốc ổn định trong máu.

3.1. Cấu tạo và nguyên lý hoạt động của hệ bơm thẩm thấu

Hệ bơm thẩm thấu bao gồm bốn thành phần chính: lõi thuốc, lớp vỏ bán thấm, lỗ giải phóng và lớp đẩy thẩm thấu. Lõi thuốc chứa nifedipin trộn với tá dược thẩm thấu như natri clorid hoặc kali clorid. Lớp vỏ bán thấm thường được làm từ cellulose acetate có tính thấm chọn lọc. Lỗ giải phóng được tạo bằng laser hoặc phương pháp cơ học với đường kính chính xác. Nước thấm qua lớp vỏ hòa tan chất thẩm thấu tạo áp suất lên đến hàng chục atmosphere. Áp suất này liên tục đẩy bão hòa dung dịch thuốc qua lỗ giải phóng ra ngoài.

3.2. Ưu điểm và các yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng thuốc

Hệ bơm thẩm thấu có nhiều ưu điểm vượt trội so với các hệ truyền thống. Giải phóng thuốc với tốc độ không đổi, độc lập với pH và nhu động ruột. Tốc độ giải phóng được kiểm soát chính xác qua thiết kế lỗ giải phóng và thành phần lõi. Các yếu tố ảnh hưởng bao gồm: độ dày và tính thấm của lớp vỏ bán thấm, nồng độ chất thẩm thấu, kích thước lỗ giải phóng và lực ép viên. Chất tăng cường tan như PEG, PVP và TPGS được sử dụng để cải thiện độ tan của nifedipin. Tỷ lệ polymer và tá dược thẩm thấu cần được tối ưu hóa để đạt profile giải phóng mong muốn.

IV. Kết luận và ứng dụng của viên nifedipin bơm thẩm thấu

Nghiên cứu bào chế viên nifedipin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu đạt được nhiều kết quả quan trọng. Công thức tối ưu cho phép giải phóng thuốc với tốc độ ổn định trong 24 giờ. Kết quả thử nghiệm hòa tan in vitro đáp ứng các tiêu chuẩn dược điển. Nghiên cứu sinh khả dụng trên người tình nguyện khỏe mạnh xác nhận tính tương đương sinh học với chế phẩm đối chiếu. Hệ bơm thẩm thấu giải quyết hiệu quả các hạn chế của dạng bào chế truyền thống. Viên nifedipin bơm thẩm thấu duy trì nồng độ thuốc ổn định, giảm biến động nồng độ đỉnh-trong huyết tương. Tác dụng phụ liên quan đến nồng độ đỉnh như đỏ bừng mặt, đau đầu được hạn chế. Bệnh nhân chỉ cần uống một lần mỗi ngày, tăng đáng kể sự tuân thủ điều trị. Kết quả nghiên cứu mở ra hướng phát triển sản phẩm dược phẩm chất lượng cao trong nước.

4.1. Kết quả đánh giá chất lượng và sinh khả dụng

Viên nifedipin bơm thẩm thấu được bào chế đáp ứng đầy đủ tiêu chuẩn chất lượng. Kết quả thử nghiệm độ đồng đều hàm lượng đạt yêu cầu với giá trị RSD nhỏ hơn 5%. Đường giải phóng thuốc theo động học bậc không với tốc độ giải phóng hằng số. Nghiên cứu sinh khả dụng trên 24 người tình nguyện khỏe mạnh cho thấy tương đương sinh học. Các thông số dược động học AUC và Cmax nằm trong khoảng tin cậy 90%. Thời gian bán thải kéo dài đáng kể so với dạng phóng thích tức thì, đạt 10-12 giờ.

4.2. Triển vọng thương mại hóa và phát triển sản phẩm

Sản phẩm viên nifedipin bơm thẩm thấu có triển vọng thương mại hóa cao. Nhu cầu sử dụng thuốc điều trị tăng huyết áp ngày càng tăng tại Việt Nam. Công nghệ bơm thẩm thấu có thể áp dụng rộng rãi cho nhiều hoạt chất khác. Quy trình sản xuất phù hợp với dây chuyền công nghiệp hiện có tại các nhà máy dược. Chi phí nguyên liệu đầu vào hợp lý, tạo lợi thế cạnh tranh về giá. Sản phẩm có tiềm năng thay thế nhập khẩu, góp phần bảo đảm an ninh dược phẩm quốc gia.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Tính cấp thiết và khoảng trống nghiên cứu

Nifedipin (NIF) là hoạt chất chẹn kênh calci chọn lọc thuộc phân nhóm dihydropyridin, được chỉ định chủ yếu trong điều trị tăng huyết áp, dự phòng các cơn đau thắt ngực (đặc biệt là đau thắt ngực kiểu Prinzmetal) và hội chứng Raynaud. Theo Hệ thống Phân loại Sinh dược học (BCS), nifedipin thuộc nhóm II với đặc tính độ tan trong nước rất kém nhưng tính thấm qua màng sinh học tốt. Sau khi dùng đường uống, nifedipin được hấp thu nhanh nhưng sinh khả dụng chỉ đạt khoảng 45% đến 75% do chịu sự chuyển hóa bước đầu rất mạnh tại gan, đồng thời thời gian bán thải ngắn (dao động từ 2 đến 4 giờ).

Các dạng bào chế quy ước (giải phóng ngay) hoặc dạng giải phóng kéo dài loại cốt thân nước/cốt trơ thường dẫn đến sự biến động lớn về nồng độ thuốc trong huyết tương (hiện tượng đỉnh – đáy), làm gia tăng các tác dụng không mong muốn như hạ huyết áp quá mức, nhịp tim nhanh phản xạ, đau đầu, bừng mặt, chóng mặt. Để duy trì nồng độ thuốc ổn định suốt 24 giờ, hệ phân phối thuốc giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo – đẩy (Push – Pull Osmotic Pump – PPOP) là giải pháp tối ưu. Hệ PPOP kiểm soát tốc độ phóng thích dược chất theo động học bậc 0 (zero-order kinetics), hoàn toàn không phụ thuộc vào pH môi trường hòa tan, điều kiện thủy động học cũng như nhu động đường tiêu hóa. Mặc dù dạng thuốc này mang lại hiệu quả lâm sàng cao, nhưng tại Việt Nam, các chế phẩm bơm thẩm thấu nifedipin vẫn chủ yếu phải nhập khẩu với chi phí điều trị lớn; công nghệ bào chế hệ bơm thẩm thấu hai lớp cho dược chất kém tan chưa được nghiên cứu toàn diện và chuyển giao sản xuất trong nước.

Mục tiêu nghiên cứu

Đề tài luận án xác định 3 mục tiêu cụ thể:

1. Xây dựng được công thức, quy trình bào chế viên nén nifedipin 30 mg giải phóng kéo dài 24 giờ ở quy mô 2000 viên/mẻ.
2. Xây dựng được tiêu chuẩn chất lượng và bước đầu đánh giá được độ ổn định của viên nén nifedipin 30 mg giải phóng kéo dài.
3. Bước đầu đánh giá được sinh khả dụng của viên nén nifedipin 30 mg giải phóng kéo dài trên chó thực nghiệm.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu

• Đối tượng nghiên cứu: Hoạt chất nifedipin đạt tiêu chuẩn dược điển; các tá dược tạo áp suất thẩm thấu, polymer phân tán, polymer trương nở, tá dược tạo màng bán thấm và chất hóa dẻo; chế phẩm đối chiếu là viên nén Adalat LA 30 mg (hãng Bayer Pharma AG).
• Phạm vi quy mô: Nghiên cứu tối ưu hóa công thức ở quy mô phòng thí nghiệm và thẩm định quy trình bào chế ở quy mô 2000 viên/mẻ.
• Phạm vi đánh giá sinh học: Đánh giá độ hòa tan in vitro theo các tiêu chuẩn Dược điển Mỹ (USP) và đánh giá các thông số dược động học in vivo trên mô hình 6 cá thể chó thực nghiệm.
• Cơ sở phối hợp thực hiện: Học viện Quân y (Viện Đào tạo Dược, Viện Nghiên cứu Y – Dược học Quân sự), Trường Đại học Dược Hà Nội (Bộ môn Bào chế), Đại học Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội, Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương, Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia, Trung tâm kiểm nghiệm thuốc Hà Nội, Công ty Cổ phần Dược phẩm Traphaco và Công ty Cổ phần Dược phẩm Hà Tây.

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Các hướng nghiên cứu tiền đề

Tổng quan tài liệu của luận án đã hệ thống hóa các hướng tiếp cận kỹ thuật trên thế giới và tại Việt Nam nhằm khắc phục nhược điểm về độ tan và kéo dài giải phóng cho nifedipin:

                               CÁC HƯỚNG BÀO CHẾ NIFEDIPIN GPKD
   Hệ phân tán rắn & tự nhũ     Dạng cốt & Pellet vi hạt        Hệ bơm thẩm thấu (Osmotic)
   - Poloxamer-188 (Kanagale)   - Cốt HPMC/EC (Akhtar)          - SEOP (Nokhodchi)
   - PVP, PEG (Phạm T. M. Huệ)  - Cốt Carbopol (Vũ T. H. Hân)   - PPOP dập lỗ (Liu L.)
   - Tự nhũ hóa rắn (SEOPT)     - Pellet HPMC/EC (Akelesh)      - Vi xốp (Kumaravelrajan)
   - HPTR tạo nhịp (Nguyễn N.C) - Vi cầu nổi PVP/EC (Zhao L.)   - SOTS, MOTS (Liu L.)

1. Kỹ thuật nâng cao độ hòa tan của dược chất:

   • Kanagale P. và cộng sự (2007) phát triển hệ phân tán rắn (HPTR) với Poloxamer-188 theo tỷ lệ 1/1, 1/5, 1/10 bằng phương pháp đun chảy, làm tiền đề bào chế hệ bơm thẩm thấu quy ước (EOP) giải phóng bậc 0 trong 20 giờ.
   • Phạm Thị Minh Huệ (2006) khảo sát các chất mang PVP, PEG, HPMC; xác định chất mang PVP điều chế bằng phương pháp dung môi giúp tăng độ tan của nifedipin tốt nhất.
   • Nghiên cứu về hệ tự nhũ hóa rắn (SEOPT) kết hợp với tá dược thẩm thấu (silicon dioxid, lactose, mannitol, PVP, acid citric, natri bicarbonat) giúp giải phóng nifedipin theo động học bậc 0 trong 12 giờ đạt 83,85%.
   • Nguyễn Ngọc Chiến và cộng sự (2012) dùng phương pháp phun sấy tạo HPTR nifedipin:PVP (tỷ lệ 1:1 và 5% SLS) để chế tạo viên giải phóng theo nhịp có thời gian tiềm tàng ($T_{lag}$) 6 giờ.

2. Bào chế viên nén dạng cốt và hệ vi hạt:

   • Akhtar S. và cộng sự tối ưu hóa viên cốt nén HPMC K100 và HPMC K4 nổi trong môi trường acid suốt 12 giờ theo động học Higuchi.
   • Các công trình khác nghiên cứu viên cốt dập thẳng chứa hỗn hợp HPMC và ethyl cellulose (EC) tỷ lệ 88,5/5 so sánh tương đương với Procardia; viên cốt hai lớp của các tác giả giải phóng theo mô hình Korsmeyer – Peppas.
   • Vũ Thị Huỳnh Hân tối ưu hóa viên cốt nifedipin 20 mg GPKD 12 giờ chứa Carbopol, PVP, HPMC trên phần mềm Design-Expert 6 ở quy mô 5000 viên/mẻ.
   • Lâm Huệ Quân và cộng sự (2007) so sánh viên cốt HPMC 100000 đơn độc và kết hợp Eudragit RS PO 100 với biệt dược đối chiếu Adalat LA 30 mg.
   • Về hệ pellet và vi hạt: Akelesh T. và cộng sự (pellet màng bao EC N20 và HPMC E5); pellet đùn – tạo cầu kết dính sinh học từ $\kappa$-carrageenan, cellulose vi tinh thể và HPMC K15M tỷ lệ 20/35/10; Zhao L. và cộng sự chế tạo vi cầu rỗng nổi từ PVP/EC tỷ lệ 1,5/8,5; các hệ vi hạt tạo gel ion hóa từ natri alginat và pectin.

3. Bào chế hệ phân phối theo cơ chế thẩm thấu:

   • Nokhodchi A. và cộng sự (2008) thiết kế hệ bơm thẩm thấu trương nở sơ cấp (SEOP) giải phóng bậc 0 trong 10 giờ.
   • Liu L. và cộng sự (2009) chế tạo viên PPOP hai lớp sử dụng chày dập có gờ tạo lỗ cơ học sẵn trên bề mặt mà không cần khoan laser.
   • Kumaravelrajan R. và cộng sự nghiên cứu viên thẩm thấu tự tạo lỗ xốp (phối hợp nifedipin và metoprolol) bằng màng bao cellulose acetat (CA) chứa PEG 400 và chất tạo lỗ KCl; nghiên cứu hệ thẩm thấu dạng bánh kẹp (Sandwiched Osmotic Tablet System – SOTS) chứa polyethylen oxid (PEO) giải phóng độc lập pH trong 16 giờ.
   • Liu L. và cộng sự phát triển hệ viên nén thẩm thấu đồng nhất (Monolithic Osmotic Tablet System – MOTS) dùng PEO khối lượng phân tử 300.000 g/mol và màng bao không đối xứng cho phép giải phóng bậc 0 trong 24 giờ.

Khoảng trống luận án giải quyết

Mặc dù đã có nhiều dạng bào chế cốt và vi hạt được nghiên cứu, các hệ này thường khó duy trì tốc độ giải phóng hằng định suốt 24 giờ hoặc chịu ảnh hưởng bởi pH đường tiêu hóa. Luận án tập trung giải quyết khoảng trống công nghệ trong nước: thiết kế cấu trúc viên nén 2 lớp dạng bơm thẩm thấu kéo – đẩy (PPOP), lựa chọn tỷ lệ phân tử lượng polymer PEO thích hợp giữa lớp hoạt chất và lớp đẩy, tối ưu hóa công thức màng bán thấm CA/PEG và kích thước miệng giải phóng, hoàn thiện quy trình sản xuất ở quy mô 2000 viên/mẻ, đồng thời thiết lập phương pháp phân tích UPLC-MS/MS độ nhạy cao để đánh giá sinh khả dụng trên động vật thực nghiệm.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết của hệ PPOP

Hệ PPOP gồm viên nhân hai lớp được bọc bởi một màng bán thấm và có một lỗ vi mô trên bề mặt lớp dược chất:

• Lớp dược chất (Drug layer): Chiếm khoảng 60% – 80% khối lượng viên nhân, chứa nifedipin, polymer phân tán thân nước có khối lượng phân tử thấp (PEO phân tử lượng 100.000 – 200.000 g/mol), tá dược tạo áp suất thẩm thấu (NaCl) và tá dược thấm hút.
• Lớp đẩy (Push layer): Chiếm khoảng 20% – 40% khối lượng viên nhân, chứa polymer trương nở có khối lượng phân tử cao (PEO phân tử lượng 4.000.000 – 7.000.000 g/mol), tá dược tạo áp suất thẩm thấu (NaCl) và chất chỉ thị màu (oxit sắt đỏ) để phân biệt bề mặt khi đục lỗ.
• Màng bán thấm (Semipermeable membrane): Tạo bởi cellulose acetat (CA) phối hợp chất hóa dẻo thân nước polyethylen glycol (PEG 4000), có đặc tính chỉ cho phân tử nước thấm qua, ngăn cản sự khuếch tán của chất tan.
• Cơ chế vận hành: Nước từ dịch tiêu hóa thấm qua màng bán thấm vào cả hai ngăn do chênh lệch áp suất thẩm thấu. Lớp dược chất được hydrat hóa tạo thành dạng hỗn dịch mịn. Cùng lúc đó, lớp đẩy hút nước trương nở mạnh thể tích, đóng vai trò như một pít-tông đẩy hỗn dịch dược chất ra ngoài qua lỗ giải phóng với tốc độ không đổi (động học bậc 0) trong suốt 24 giờ.

       CẤU TRÚC VÀ CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG CỦA VIÊN PPOP
                     Lỗ khoan vi mô (Laser / Cơ học)

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm

Luận án kết hợp đồng bộ các phương pháp thực nghiệm công nghệ dược phẩm và phân tích hóa lý:

Nhóm phương pháp	Nội dung và kỹ thuật thực hiện
Bào chế và xử lý hạt	Tạo hạt ướt riêng rẽ cho lớp dược chất và lớp đẩy; sấy tầng sôi/sấy tủ; đánh giá độ ẩm, phân bố kích thước hạt, tỷ trọng biểu kiến ($KLRBK$) và tính trơn chảy.
Dập viên và bao phim	Dập viên nhân 2 lớp trên máy dập viên quay tròn ở các tốc độ (2,5; 5,0; 10,0 vòng/phút); bao màng bán thấm bằng nồi bao cầu với dịch bao CA trong dung môi hữu cơ; khoan tạo miệng giải phóng cơ học/laser trên bề mặt lớp dược chất.
Định lượng và thử hòa tan in vitro	Phương pháp HPLC pha đảo sử dụng cột $C_{18}$, pha động hỗn hợp Methanol:Nước; đo quang phổ hấp thụ tử ngoại UV; thiết bị thử độ hòa tan cánh khuấy (theo chuyên luận USP) trong các môi trường pH 1,2 chứa 0,5% SLS và hệ đệm pH 7,5 dưới điều kiện tránh ánh sáng.
Thẩm định phương pháp sinh học	Phương pháp sắc ký lỏng siêu hiệu năng ghép nối khối phổ hai lần (UPLC-MS/MS), ion hóa tia điện (ESI), sử dụng chuẩn nội Glibenclamid (GLI) để định lượng nifedipin trong mẫu huyết tương.
Đánh giá sinh khả dụng in vivo	Thử nghiệm chéo ngẫu nhiên đơn liều trên 6 cá thể chó thực nghiệm; thu thập mẫu máu theo chuỗi thời gian; chiết tách mẫu huyết tương bằng chiết lỏng – lỏng.
Xử lý số liệu dược động học	Phân tích phương sai (ANOVA) các biến phụ thuộc logarithm tự nhiên $\ln[C_{max}]$, $\ln[AUC_{0-\infty}]$, $\ln[MRT]$; kiểm định phi tham số so sánh $T_{max}$; xác định các thông số DĐH bằng phần mềm chuyên dụng.

---

Nội dung chính theo từng chương

Đặt vấn đề và Chương 1: Tổng quan

Chương 1 tổng hợp toàn diện cơ sở dữ liệu về hoạt chất nifedipin, công nghệ bơm thẩm thấu và các phương pháp kiểm nghiệm sinh dược học:

• Đặc tính nifedipin: Công thức phân tử $C_{17}H_{18}N_{2}O_{6}$, khối lượng phân tử 346,3; nhiệt độ nóng chảy 171 – 175°C; thực tế không tan trong nước (độ tan ở 37°C tại pH 4 là 0,0058 g/L; pH 7 là 0,0056 g/L; pH 9 là 0,0078 g/L; pH 13 là 0,006 g/L). Hoạt chất rất nhạy cảm với ánh sáng: bị quang hóa thành dẫn chất nitrosophenylpyridin dưới ánh sáng khả kiến ($\lambda < 450$ nm) và thành dẫn chất nitrophenylpyridin dưới tác dụng của tia tử ngoại. Do đó, các thao tác phân tích bắt buộc phải thực hiện trong phòng tối hoặc dưới ánh sáng đỏ ($\lambda = 630 - 760$ nm) hoặc đèn natri ($\lambda \approx 589$ nm).
• Phân tích hệ PPOP: Luận án phân tích cấu trúc, ưu điểm (kiểm soát tốc độ độc lập pH và thức ăn, giảm số lần dùng thuốc, hạn chế biến động nồng độ) và nhược điểm (đòi hỏi máy dập viên 2 lớp, công nghệ tạo lỗ chính xác, nguy cơ tắc nghẽn hoặc hỏng màng bao gây bùng liều).
• Tổng quan về định lượng sinh học: Hệ thống hóa các kỹ thuật chiết tách (chiết lỏng – lỏng, tủa protein, chiết pha rắn) và các chất chuẩn nội thường dùng (NIF D6, nimodipin, diazepam, nitrendipin, glibenclamid).

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết các nguyên vật liệu, trang thiết bị và thiết kế nghiên cứu:

• Nguyên liệu và hóa chất: Nifedipin chuẩn và nguyên liệu đạt tiêu chuẩn; PEO các cấp phân tử lượng khác nhau; Cellulose acetat (CA); Polyethylen glycol (PEG 4000); Natri clorid (NaCl); Magnesi stearat; Oxit sắt đỏ; Acetonitril (ACN), Methanol (MeOH), Isopropanol (IPA), Natri lauryl sulfat (SLS) và chuẩn nội Glibenclamid (GLI).
• Trang thiết bị: Máy dập viên 2 lớp; thiết bị bao màng điều khiển tự động; thiết bị khoan lỗ giải phóng; thiết bị thử độ hòa tan 8 giỏ/cánh khuấy; hệ thống HPLC đầu dò UV-Vis; hệ thống UPLC-MS/MS với nguồn ion hóa ESI.
• Quy trình nghiên cứu: Trình bày chi tiết phương pháp xây dựng công thức cho từng lớp viên nhân; kỹ thuật tạo màng bán thấm; quy trình thẩm định 3 lô sản xuất quy mô 2000 viên/mẻ; phương pháp thử độ ổn định cấp tốc (40°C ± 2°C / 75% RH ± 5% RH) và độ ổn định dài hạn ở điều kiện thực; thiết kế thử nghiệm DĐH trên 6 cá thể chó sau khi cho uống liều đơn viên thử (T) so sánh với viên đối chiếu Adalat LA 30 mg (R).

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày toàn bộ số liệu thực nghiệm thu được qua các giai đoạn:

                            TIẾN TRÌNH KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM
Xây dựng & thẩm định   Xây dựng công thức            Thẩm định quy mô 2000   Đánh giá in vitro
HPLC định lượng NIF    - Tương tác DC-TD             viên/mẻ (3 lô)          và in vivo (UPLC-MS/MS
                       - Viên nhân 2 lớp (PEO, NaCl) - Cốm, dập, bao, khoan   trên 6 cá thể chó)
                       - Màng bao (CA/PEG)           - Tiêu chuẩn cơ sở
                       - Đường kính miệng phóng      - Độ ổn định 12 tháng

1. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng bằng HPLC:

   • Đã khảo sát thành phần pha động, lựa chọn hệ MeOH:nước ở tỷ lệ thích hợp cho pic sắc ký sắc nét, thời gian lưu tối ưu.
   • Thẩm định đầy đủ tính tương thích hệ thống, độ lặp lại, độ chính xác trung gian và độ đúng. Phương pháp đạt độ tuyến tính cao, đáp ứng yêu cầu định lượng nifedipin trong các mẫu thử hòa tan in vitro.

2. Xây dựng công thức viên nén PPOP nifedipin 30 mg:

   • Đánh giá tương tác và độ ổn định: Phổ hồng ngoại và nhiệt vi sai chứng minh nifedipin tương thích tốt với các tá dược PEO, NaCl, CA, PEG 4000. Đánh giá sự phân hủy quang hóa của nifedipin trong môi trường pH 7,5 và pH 1,2 chứa 0,5% SLS làm cơ sở kiểm soát điều kiện thử nghiệm.
   • Tối ưu hóa lớp dược chất: Khảo sát các loại polymer PEO phân tử lượng thấp kết hợp các tỷ lệ NaCl khác nhau nhằm tạo khả năng phân tán đồng nhất và áp suất thẩm thấu phù hợp.
   • Tối ưu hóa lớp đẩy: Lựa chọn loại PEO phân tử lượng cao có khả năng trương nở mạnh khi ngậm nước; xác định tỷ lệ NaCl tối ưu trong lớp đẩy để duy trì lực đẩy pít-tông liên tục suốt 24 giờ.
   • Tối ưu hóa màng bao và miệng giải phóng: Khảo sát tỷ lệ chất hóa dẻo PEG 4000 (ở mức 10% so với khối lượng CA) và mức tăng khối lượng màng bao (khảo sát các mức 10%, 12%). Khảo sát ảnh hưởng của đường kính miệng giải phóng đến tốc độ thoát thuốc, lựa chọn kích thước lỗ khoan thích hợp để tránh hiện tượng nghẽn lỗ hoặc bùng liều ban đầu.

3. Thẩm định quy trình bào chế quy mô 2000 viên/mẻ:

   • Đánh giá phân bố kích thước hạt, tỷ trọng bột, độ ẩm hạt lớp dược chất và lớp đẩy qua các thời gian sấy khác nhau.
   • Khảo sát đặc tính viên tại 3 tốc độ dập: tốc độ 1 (2,5 vòng/phút), tốc độ 2 (5,0 vòng/phút) và tốc độ 3 (10,0 vòng/phút).
   • Thẩm định 3 mẻ liên tiếp ở quy mô 2000 viên/mẻ: Các chỉ tiêu độ đồng đều khối lượng viên nhân, khối lượng màng bao, độ cứng, độ mài mòn, hàm lượng hoạt chất và độ hòa tan đều đạt yêu cầu thiết kế và có tính lặp lại cao.

4. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá độ ổn định:

   • Đề xuất tiêu chuẩn cơ sở cho viên nén nifedipin 30 mg giải phóng kéo dài gồm các chỉ tiêu: Cảm quan, độ đồng đều khối lượng, độ đồng đều hàm lượng, định tính, định lượng, tạp chất liên quan và độ hòa tan (theo các mốc thời gian quy định).
   • Theo dõi độ ổn định của 3 mẻ: Sau 3 tháng và 6 tháng ở điều kiện lão hóa cấp tốc, và sau 12 tháng ở điều kiện thực, hàm lượng nifedipin và hàm lượng tạp chất phân hủy đều nằm trong giới hạn cho phép của tiêu chuẩn đề xuất.

5. Đánh giá sinh khả dụng in vivo:

   • Thẩm định phương pháp UPLC-MS/MS: Phương pháp định lượng nifedipin trong huyết tương chó sử dụng chuẩn nội GLI đạt giới hạn định lượng dưới $LLOQ = 0,5\text{ ng/mL}$. Phương pháp đạt độ đúng, độ chính xác trong ngày và khác ngày, tỷ lệ thu hồi cao, không bị ảnh hưởng bởi nền mẫu huyết tương trắng, không nhiễm chéo và mẫu ổn định tốt qua 3 chu kỳ đông – rã đông, ổn định 5 giờ ở nhiệt độ phòng và ổn định dài ngày.
   • Kết quả dược động học trên chó: Nồng độ nifedipin trong huyết tương của 6 cá thể chó sau khi uống liều đơn viên thử (T) và viên đối chiếu Adalat LA 30 mg (R) được theo dõi qua các mốc thời gian. Kết quả phân tích phương sai ANOVA cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê đối với các biến $\ln[C_{max}]$, $\ln[AUC_{0-\infty}]$, $\ln[MRT]$ và kiểm định phi tham số đối với $T_{max}$, chứng minh viên thử thể hiện đặc tính giải phóng kéo dài tương đồng với chế phẩm đối chiếu.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 phân tích sâu về cơ chế lý hóa và công nghệ:

• Biện giải việc phối hợp giữa PEO phân tử lượng thấp ở lớp thuốc và PEO phân tử lượng cao ở lớp đẩy là yếu tố then chốt tạo động lực đẩy ổn định. Tỷ lệ chất hóa dẻo PEG 4000 trong màng CA quyết định tính thấm của nước mà không làm mất độ bền cơ học của màng khi chịu áp suất trương nở bên trong.
• Phân tích sự phù hợp của mô hình thử nghiệm in vitro so với đường cong nồng độ – thời gian in vivo trên động vật, khẳng định tính ưu việt của hệ PPOP trong việc duy trì nồng độ thuốc ổn định, hạn chế tối đa hiện tượng dao động nồng độ đỉnh – đáy.

---

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp mới về lý luận và khoa học

1. Đã thiết lập cơ sở khoa học hoàn chỉnh về việc ứng dụng hệ phân phối bơm thẩm thấu kéo – đẩy (PPOP) hai lớp cho hoạt chất kém tan nhóm II (Nifedipin), làm sáng tỏ mối tương quan giữa tỷ lệ phân tử lượng polymer trương nở (PEO), tá dược tạo áp suất thẩm thấu (NaCl), độ dày màng bao cellulose acetat và kích thước miệng giải phóng tới động học giải phóng bậc 0 suốt 24 giờ.
2. Xây dựng và thẩm định thành công phương pháp sắc ký lỏng siêu hiệu năng ghép khối phổ hai lần (UPLC-MS/MS) sử dụng chuẩn nội Glibenclamid với giới hạn định lượng dưới đạt $0,5\text{ ng/mL}$, cung cấp phương pháp phân tích có độ nhạy và độ chọn lọc cao để định lượng vết nifedipin trong dịch sinh học.

Đóng góp mới về thực tiễn và ứng dụng

1. Xây dựng thành công công thức và quy trình công nghệ bào chế viên nén nifedipin 30 mg giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu ổn định ở quy mô 2000 viên/mẻ, kiểm soát tốt các thông số tạo hạt, dập viên 2 lớp, bao phim bán thấm và đục lỗ giải phóng.
2. Đề xuất được dự thảo Tiêu chuẩn cơ sở cho viên nén nifedipin 30 mg giải phóng kéo dài và chứng minh chế phẩm đạt độ ổn định tốt trong 12 tháng ở điều kiện bảo quản thực tế.
3. Cung cấp dữ liệu dược động học in vivo trên 6 cá thể chó thực nghiệm, khẳng định viên nén nghiên cứu có khả năng kiểm soát giải phóng kéo dài 24 giờ tương đương với biệt dược gốc Adalat LA 30 mg của hãng Bayer.

Kiến nghị

• Tiếp tục đầu tư trang thiết bị công nghệ cao (máy khoan laser công nghiệp tự động nhận diện bề mặt lớp dược chất) để nâng cấp quy mô sản xuất lên quy mô pilot công nghiệp (hàng chục vạn viên/mẻ).
• Hoàn thiện hồ sơ thử nghiệm lâm sàng và đánh giá tương đương sinh học (Bioequivalence) đầy đủ trên người tình nguyện khỏe mạnh nhằm tiến tới thương mại hóa chế phẩm trong nước.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của đề tài

• Quy mô nghiên cứu mới dừng lại ở mức 2000 viên/mẻ tại phòng thí nghiệm – pilot nhỏ, chưa triển khai ở quy mô dây chuyền công nghiệp lớn.
• Kỹ thuật tạo miệng giải phóng trong nghiên cứu còn phụ thuộc vào các thông số cơ học/laser ở quy mô nhỏ, đòi hỏi phải phân biệt mặt viên thủ công hoặc bán tự động nhờ lớp màu oxit sắt.
• Đánh giá sinh khả dụng in vivo mới bước đầu thực hiện trên mô hình 6 cá thể chó thực nghiệm, chưa tiến hành thử nghiệm lâm sàng trên cơ thể người.

Hướng nghiên cứu tiếp theo

• Nghiên cứu nâng cấp cỡ lô sản xuất ở quy mô công nghiệp (pilot 50.000 – 100.000 viên/mẻ) trên dây chuyền thiết bị dập viên hai lớp và nồi bao tự động.
• Ứng dụng hệ thống khoan laser công nghiệp có tích hợp camera cảm biến quang học nhận diện màu tự động để đục lỗ chính xác trên bề mặt lớp dược chất với tốc độ cao.
• Triển khai nghiên cứu đánh giá tương đương sinh học in vivo trên người tình nguyện theo các hướng dẫn hiện hành của Bộ Y tế và Cục Quản lý Dược.

---

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu chuyên khảo có giá trị ứng dụng và đào tạo chuyên sâu:

• Đối với nghiên cứu sinh, học viên cao học và sinh viên ngành Dược (chuyên ngành Bào chế và Công nghệ Dược phẩm): Cung cấp hệ thống lý thuyết thực nghiệm chuẩn mực về thiết kế các hệ thuốc giải phóng có kiểm soát (đặc biệt là hệ bơm thẩm thấu PPOP hai lớp), kỹ thuật bao màng bán thấm và kỹ thuật tính toán động học giải phóng.
• Đối với cán bộ kiểm nghiệm và nghiên cứu phân tích: Cung cấp phương pháp thẩm định HPLC định lượng in vitro và quy trình phân tích UPLC-MS/MS hiện đại để định lượng các chất nhạy cảm ánh sáng ở nồng độ vết trong nền mẫu sinh học phức tạp.
• Đối với các công ty sản xuất dược phẩm: Là tài liệu tham khảo kỹ thuật giá trị trong việc định hướng phát triển các thuốc generic chất lượng cao dạng giải phóng có kiểm soát, thay thế các biệt dược nhập khẩu đắt tiền.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao nifedipin lại được lựa chọn để phát triển dưới dạng bơm thẩm thấu kéo – đẩy (PPOP)?

Nifedipin là thuốc điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực có thời gian bán thải ngắn ($T_{1/2} = 2 - 4\text{ giờ}$), độ tan trong nước rất kém (thuộc BCS nhóm II) và chuyển hóa qua gan lần đầu lớn. Dạng giải phóng nhanh thường gây biến động nồng độ thuốc mạnh trong máu (đỉnh – đáy), dẫn đến nhiều tác dụng phụ như tụt huyết áp đột ngột và nhịp tim nhanh phản xạ. Hệ PPOP giúp giải phóng nifedipin ổn định theo động học bậc 0 suốt 24 giờ, độc lập với pH và nhu động ruột, từ đó kiểm soát huyết áp liên tục và giảm tác dụng không mong muốn.

2. Cấu tạo của viên nhân hai lớp trong hệ PPOP gồm những thành phần nào?

Viên nhân gồm 2 lớp riêng biệt:

• Lớp dược chất: Chứa nifedipin, polymer phân tán thân nước có phân tử lượng thấp (PEO phân tử lượng thấp), tá dược tạo áp suất thẩm thấu (NaCl) và tá dược thấm hút.
• Lớp đẩy: Chứa polymer trương nở phân tử lượng cao (PEO phân tử lượng cao), tá dược tạo áp suất thẩm thấu (NaCl) và oxit sắt đỏ để nhận diện mặt viên khi khoan lỗ giải phóng.

3. Phương pháp phân tích nào được sử dụng để định lượng nifedipin trong huyết tương chó và độ nhạy đạt bao nhiêu?

Luận án sử dụng phương pháp sắc ký lỏng siêu hiệu năng ghép nối khối phổ hai lần (UPLC-MS/MS) với nguồn ion hóa tia điện (ESI), sử dụng Glibenclamid (GLI) làm chất chuẩn nội. Phương pháp đạt giới hạn định lượng dưới ($LLOQ$) là $0,5\text{ ng/mL}$, đáp ứng yêu cầu định lượng nồng độ nifedipin ở mức vết trong huyết tương chó.

4. Quy mô sản xuất và thời gian theo dõi độ ổn định của viên nén trong nghiên cứu là bao nhiêu?

Quy trình bào chế viên nén nifedipin 30 mg giải phóng kéo dài được thẩm định trên 3 mẻ liên tiếp ở quy mô $2000\text{ viên/mẻ}$. Độ ổn định của chế phẩm được theo dõi và đánh giá đạt yêu cầu chất lượng trong 6 tháng ở điều kiện lão hóa cấp tốc (40°C, 75% RH) và 12 tháng ở điều kiện bảo quản thực tế.

---

Kết luận

Luận án của tác giả Trần Quang Trung đã nghiên cứu thành công công thức và quy trình công nghệ bào chế viên nén nifedipin 30 mg giải phóng kéo dài 24 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo – đẩy (PPOP) ở quy mô 2000 viên/mẻ. Đề tài đã tối ưu hóa đồng bộ cấu trúc viên nhân 2 lớp, màng bán thấm cellulose acetat và miệng giải phóng dược chất, thiết lập tiêu chuẩn cơ sở đạt độ ổn định 12 tháng ở điều kiện thực. Đồng thời, luận án đã xây dựng phương pháp UPLC-MS/MS có độ nhạy cao và bước đầu chứng minh sinh khả dụng in vivo của viên nén nghiên cứu trên chó thực nghiệm tương đồng với biệt dược đối chiếu Adalat LA 30 mg.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. TỔNG QUAN VỀ NIFEDIPIN 1. Công thức, tên khoa học - Công thức phân tử: C17H18N2O6 - Khối lượng phân tử (KLPT): 346,3 - Công thức cấu tạo: H H3C N CH3 O O H3C CH3 O O NO2 *Nguồn: Bộ Y tế (2017)[9] - Tên khoa học: dimethyl2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4 -dihydropyridin- 3,5-dicarboxylat. Tính chất lý hóa - Bột màu vàng, thực tế không tan trong nước.

Nhiệt độ nóng chảy: 171 - 1750C. Ở 37 C, độ tan của NIF trong các dung dịch đệm có pH khác nhau như sau: pH 4 (0,0058 g/l), pH 7 (0,0056 g/l), pH 9 (0,0078 g/l), pH 13 (0,006 g/l) [10]. 4 - NIF thuộc phân nhóm II theo hệ thống phân loại sinh dược học với đặc tính độ tan kém, tính thấm tốt nên dẫn đến sinh khả dụng (SKD) đường uống thấp mặc dù NIF được hấp thu nhanh trong đường tiêu hóa. Do đó, khi xây dựng công thức viên NIF giải phóng kéo dài (GPKD) không chỉ tập trung vào vấn đề kéo dài giải phóngthuốcmà còn cần phải cải thiện độ hòa tan và khả năng hấp thu trong đường tiêu hóa.

- Độ ổn định đối với ánh sáng và nhiệt độ: NIF không bền với ánh sáng khi ở trạng thái rắn và rất không bền khi ở dạng dung dịch [11]. Sự phân hủy bởi ánh sáng phụ thuộc vào cường độ và độ dài của sóng ánh sáng[11]. Dưới tác dụng của ánh sáng ban ngày và các bước sóng nhất định của ánh sáng nhân tạo, NIF bị phân hủy thành dẫn chất nitrosophenylpyridin. Khi tiếp xúc với ánh sáng tử ngoại thì sản phẩm phân hủy là dẫn xuất nitrophenylpyridin.

Do đó, tất cả các thí nghiệm với dung dịch NIF như là khi thử nghiệm hòa tan với dạng thuốc GPKD cần thử trong nhiều giờ phải được tiến hành trong bóng tối hoặc dưới ánh sáng có bước sóng lớn hơn 450nm, tốt nhất là ánh sáng đỏ (bước sóng 630 – 760nm). Cũng có thể sử dụng ánh sáng vàng của đèn natri (bước sóng khoảng 589nm).NIF không nên bảo quản ở nhiệt độ trên 25 0C. Phương pháp định lượng Định lượng NIF trong nguyên liệu và chế phẩm: - Phương pháp hóa học [12]. - Phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại: NIF có 2 cực đại hấp thụ là 236nm và 350nm.

Phương pháp này được ứng dụng để định lượng hoạt chất trongviên nén[13] và xác định tốc độ giải phóng dược chất (DC) từ viên nang [14], viên GPKD[15], [16], [17].Ngoài ra, có thể tạo dẫn xuất có màu của NIF để đo quang trong vùng khả kiến[18], [19]. - Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC): định lượng NIF trong nguyên liệu, viên nang, viên nén GPKD [14], định lượng trong viên nén [20]. 5 Ngoài ra có thể định lượng NIF trong dịch sinh học bằng các phương pháp như: HPLC, sắc ký khí[21],[22], [23], [24]. Dược động học NIF được hấp thu nhanh trong đường tiêu hóa, tuy nhiên, SKD thấp (45-75%) do bị chuyển hóa qua gan lần đầu mạnh [5].

Tỷ lệ NIF gắn với protein huyết tương cao (92-98%)[5], chuyển hóa gần như hoàn toàn ở gan thành chất không có hoạt tính. NIF được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu (80%), ngoài ra qua phân và mật (20%) [5], [7]. Tác dụng dược lý NIF chủ yếu có tác dụng chống tăng huyết áp, ngoài ra còn chống cơn đau thắt ngực và điều trị bệnh Raynaud[5]. Cơ chế tác dụng của NIF là ức chế chọn lọc dòng ion calci đi vào trong tế bào bằng cách tương tác đặc hiệu với kênh calci ở màng tế bào, mà không làm thay đổi nồng độ ion calci trong máu.

Do giảm nồng độ calci trong tế bào nên nó có tác dụng giãn động mạch, tiểu động mạch và có thể làm giảm nhịp tim [7]. Thuốc có tác dụng tương đối chọn lọc trên cơ trơn mạch máu, ít có tác dụng hơn đối với tế bào cơ tim. Vì vậy, ở liều điều trị, thuốc không ảnh hưởng trực tiếp trên co bóp và dẫn truyền xung động tim. Chỉ định, liều dùng 1.

Chỉ định: - Dự phòng đau thắt ngực, đặc biệt khi có yếu tố co mạch như trong đau thắt ngực kiểu Prinzmetal. - Hội chứng Raynaud. Cách dùng - Dạng GPKS: Liều 20mg/lần, dùng 2 lần trong 1 ngày hoặc liều 30, 60, 90mg/lần, dùng 1 lần trong ngày. 6 Liều dùng phụ thuộc vào dạng thuốc sử dụng, có thể tăng dần tùy theo mức độ đáp ứng và khả năng chịu thuốc của người bệnh đến khi huyết áp có thể được kiểm soát tốt nhất.

Liều dùng cần được điều chỉnh giảm ở người già hay những người có chức năng gan kém[7]. Tác dụng không mong muốn Các tác dụng không mong muốn (TDKMM) thường xảy ra ở giai đoạn đầu dùng thuốc và giảm dần sau vài tuần hoặc sau khi điều chỉnh lại liều điều trị. Các dạng viên nén thường ít gây TDKMMhơn dạng viên nang. Viên nang tác dụng ngắn, nhanh có thể gây hạ huyết áp quá mức và gây tim đập nhanh do phản xạ nên có thể dẫn đến thiếu máu cục bộ cơ tim hoặc não.

Ngoài ra, thường gặp: đau đầu, mệt mỏi, chóng mặt, nóng đỏ bừng mặt, đánh trống ngực,buồn nôn, ỉa chảy hoặc táo bón. Một số chế phẩm chứa nifedipin trên thị trường Việt Nam Bảng 1.Một số chế phẩm chứanifedipin STT Tên thuốc Dạng bào chế Hàm lượng Nhà SX 1 Adalat Viên nang mềm 10mg NIF Viên nén GPKD 20mg, 30mg, 2 Adalat LA theo cơ chế bơm 60mg NIF Bayer Pharma thẩm thấu AG Viên nén bao 3 Adalat retard phim GPKD theo 20mg NIF cơ chế tạo cốt Nifedipin Hasan – Viên nén bao Dermapharm 4 Hasan 20 20mg NIF film GPKD Retard (Việt Nam) Nifedipin 5 Viên bao film 10mg NIF STADA-VN J.V STADA Vellpharm 6 Avensa LA Viên nén GPKS 30mg, 60mg NIF (Việt Nam) * Nguồn: theo Cục quản lý Dược (2020)[25] 7 1. Một số nghiên cứu về hệ thuốc giải phóng kéo dài chứa nifedipin 1. Nghiên cứu tăng độ tan cho dược chất Kanagale P.

và CS [26] đã nghiên cứu phát triển hệ phân tán rắn (HPTR) để làm cơ sở cho việc bào chế hệ bơm thẩm thấu quy ước (EOP) để phân phối thuốc có độ tan kém trong nước là NIF và phân phối NIF tuân theo động học bậc 0 với 1 khoảng thời gian kéo dài. HPTR được bào chế theo phương pháp đun chảy ở nhiệt độ cao sử dụng Poloxamer-188 với các tỷ lệ khác nhau của thuốc và polymer (1/1, 1/5 và 1/10 theo khối lượng) và nghiên cứu độ tan. Các viên nén nhân sử dụng HPTR được bào chế, bao bằng celulose acetat (CA) và polyethylen glycol (PEG) 400 và được khoan lỗ giải phóng bằng tay. Hệ bơm thẩm thấu được tạo ra có thể phân phối NIF với tốc độ tuân theo quá trình động học bậc 0 trong khoảng thời gian là 20 giờ.

Sự giải phóng thuốc từ công thức bào chế được phát triển không phụ thuộc vào pH và tốc độ khuấy trộn. Phạm Thị Minh Huệ [15] đã tiến hành nghiên cứu bào chế HPTR để làm cơ sở bào chế viên nén NIF dạng cốt tác dụng kéo dài 12 giờ. Tác giả đã nghiên cứu biện pháp cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan của NIF bằng kỹ thuật tạo HPTR với các chất mang PEG, polyvinyl pyrrolidon (PVP) và hydroxy propyl methyl celulose (HPMC). Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ chất mang, KLPT chất mang, phương pháp chế tạo HPTR đến tốc độ và khả năng hòa tan của NIF.

Kết quả cho thấy: HPTR với chất mang PVP được chế tạo bằng phương pháp dung môi có khả năng cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan của NIF nhiều hơn cả và được sử dụng vào trong bào chế viên NIF tác dụng kéo dài. và CS [27] đã nghiên cứu bào chế hệ tự nhũ hóa rắn của NIF để làm cơ sở bào chế viên nén bơm thẩm thấu chứa NIF GPKD 12 giờ. Hệ tự nhũ hóa của NIF được tác giả bào chế nhằm cải thiện độ tan của NIF trước khi sử dụng để bào chế viên nén dạng bơm thẩm thấu. Nghiên cứu bào chế viên nén NIF dạng bơm thẩm thấu được tiến hành bằng cách tạo hạt các tá dược (TD): silicon dioxid, lactose, mannitol, PVP, acid citric và natri 8 bicacbonat với hệ tự nhũ hóa của NIF đã được bào chế ở trên.

Kết quả cho thấy: viên nén bơm thẩm thấu với hệ tự nhũ hóa (SEOPT) không chỉ cải thiện độ hòa tan của NIF bằng hiệu ứng tự nhũ hóa (SEDDS) mà còn kiểm soát giải phóng thuốc nhờ cấu trúc dạng EOP. Các nghiên cứu về giải phóng thuốc cho thấy: sự giải phóng NIF từ viên nén bào chế được tuân theo biểu đồ giải phóng của động học bậc 0 trong 12 giờ không phụ thuộc vào cường độ khuấy với giải phóng lũy tích là 83,85%. Nguyễn Ngọc Chiến và CS [28] đã tiến hành bào chế HPTR chứa NIF để làm cơ sở bào chế viên nén NIF GPTN với thời gian tiềm tàng (Tlag) 6 giờ. Tác giả đã tiến hành cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan của NIF thông qua chế tạo HPTR với chất mang PVP ở các tỷ lệ khác nhau của NIF và PVP là 1:1, 1:2, 1:3 bằng cách hòa tan NIF và PVP trong MeOH với tỷ lệ của NIF và MeOH là 1:50 và thêm 5% natri laurylsulfat (SLS); phun sấy trong máy BUCHI với các thông số: tốc độ khí 95%, nhiệt độ làm việc 70 oC, tốc độ bơm 7 vòng/phút.

Kết quả cho thấy: độ hòa tan của NIF từ HPTR được cải thiện rõ rệt so với nguyên liệu và HPTR với tỷ lệ của PVP và NIF là 1:1 và 5% SLS được sử dụng vào trong bào chế viên NIF GPTN. Viên nhân sử dụng HPTR được bào chế bằng phương pháp tạo hạt ướt với các TD : tinh bột, lactose, natri starch glycolat (SSG); sau đó trộn hạt đã sửa với HPTR và tá dược trơn. Viên nhân được bao vỏ bao kiểm soát giải phóng bằng phương pháp dập kép. Viên nén bào chế được được thử độ hòa tan 1 giờ đầu trong môi trường HCl 0,1N pH 1,2 và các giờ tiếp theo trong môi trường đệm pH 6,8.

Kết quả cho thấy: viên có thời gian tiềm tàng (Tlag) là 6 giờ và giải phóng hoàn toàn DC trong vòng 1 giờ sau pha tiềm tàng. Nghiên cứu về bào chế nifedipin giải phóng kéo dài dạng cốt a. Dạng viên nén giải phóng kéo dài Akhtar S.và CS [29]đã nghiên cứu bào chế viên nén NIF dạng cốt GPKD bằng phương pháp dập thẳng. Tác giả đã xây dựng và tối ưu hóa công thức viên nén NIF dạng cốt GPKD sử dụng các nồng độ HPMC khác nhau (HPMC - K100 và HPMC - K4).

Các công thức được đánh giá về đặc tính lý hóa, thời gian nổi tiềm tàng, thời gian nổi và khả năng giải phóng thuốc in vitro. Kết quả cho thấy: công thức bào chế tối ưu với các thành phần NIF.