Luận án Tiến sĩ: Nghiên cứu bào chế viên nifedipin giải phóng kéo dài bằng cơ chế bơm thẩm thấu

Dưới đây là meta tags cho bài viết "Nghiên cứu bào chế viên nifedipin giải phóng kéo dài thẩm thấu" theo yêu cầu: { "ai_description": "Nghiên cứu bào chế

• Tác giả: Trần Quang Trung
• Người hướng dẫn: PGS. Trịnh Văn Lẩu
• Trường học: Học viện Quân y
• Chuyên ngành: Công nghệ Dược phẩm và Bào chế Thuốc
• Đề tài: Nghiên cứu bào chế viên nifedipin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ Dược học
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về nifedipin và hệ giải phóng kéo dài

Nifedipin là thuốc chẹn kênh canxi thế hệ đầu, được chỉ định rộng rãi trong điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực. Thuộc nhóm BCS II, nifedipin có độ tan trong nước thấp và tính thấm sinh học cao. Đặc tính dược động học này tạo ra thách thức lớn trong bào chế các dạng thuốc uống thông thường. Nửa đời thải trừ ngắn, chỉ khoảng 2-5 giờ, đòi hỏi phải uống nhiều lần trong ngày. Điều này dẫn đến giảm tuân thủ điều trị và biến động nồng độ thuốc trong huyết tương. Các hệ thuốc giải phóng kéo dài ra đời nhằm giải quyết vấn đề trên. Mục tiêu là duy trì nồng độ thuốc ổn định trong thời gian dài, giảm tần suất dùng thuốc và hạn chế tác dụng phụ. Tại Việt Nam, nhiều chế phẩm chứa nifedipin giải phóng kéo dài đã có mặt trên thị trường. Tuy nhiên, việc nghiên cứu bào chế dạng thuốc này với cơ chế tiên tiến vẫn là hướng đi cần thiết để nâng cao hiệu quả điều trị.

1.1. Đặc tính dược lý và dược động học của nifedipin

Nifedipin có công thức phân tử C17H18N2O6, trọng lượng phân tử 346,34 g/mol. Thuốc tác dụng bằng cách ức chế dòng ion canxi qua kênh L ở cơ trơn mạch máu. Nifedipin được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa nhưng sinh khả dụng đường uống chỉ đạt khoảng 45-68% do hiệu ứng qua gan lần đầu mạnh. Thuốc gắn protein huyết tương cao, khoảng 92-98%. Nifedipin được chuyển hóa chủ yếu ở gan qua hệ enzyme CYP3A4. Nửa đời thải trừ ngắn là hạn chế lớn khi dùng dạng phóng thích tức thì.

1.2. Phân loại các hệ giải phóng kéo dài chứa nifedipin

Các hệ giải phóng kéo dài chứa nifedipin được phân loại dựa trên cơ chế hoạt động. Hệ khuếch tán đơn giản sử dụng ma trận polymer để kiểm soát sự khuếch tán của thuốc. Hệ kiểm soát màng bao gồm viên bao tan chậm và hệ bơm thẩm thấu. Hệ dựa trên ma trận trương nở dùng polymer hydrat hóa để tạo rào cản. Ngoài ra còn có hệ dính sinh học giúp tăng thời gian lưu tại vị trí hấp thu. Mỗi loại có ưu nhược điểm riêng về tính ổn định và khả năng kiểm soát tốc độ giải phóng thuốc.

II. Thách thức trong bào chế viên nifedipin giải phóng kéo dài

Bào chế viên nifedipin giải phóng kéo dài đối mặt với nhiều thách thức kỹ thuật. Độ tan kém của nifedipin trong nước hạn chế quá trình giải phóng thuốc từ hệ phân phối. Nồng độ bão hòa trong dung dịch chỉ đạt khoảng 10 μg/mL ở 37°C. Điều này gây khó khăn trong việc đạt được tốc độ giải phóng phù hợp qua thời gian dài. Tương tác giữa tá dược và hoạt chất cũng là vấn đề cần quan tâm. Một số polymer có thể tạo phức hợp với nifedipin, ảnh hưởng đến độ ổn định. Quá trình sản xuất công nghiệp đòi hỏi kiểm soát nghiêm ngặt các thông số kỹ thuật. Kích thước hạt, lực ép viên nén và tốc độ bao phim đều ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm cuối cùng. Đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học là bước bắt buộc trước khi đưa sản phẩm ra thị trường.

2.1. Hạn chế của các dạng bào chế truyền thống

Dạng viên nén thông thường chứa nifedipin chỉ duy trì nồng độ thuốc trong máu 4-6 giờ. Bệnh nhân phải uống 3-4 lần mỗi ngày dẫn đến giảm tuân thủ. Hiện tượng đỉnh và đáy nồng độ thuốc gây ra biến động huyết áp. Dạng viên bao tan chậm có hạn chế trong việc kiểm soát chính xác tốc độ giải phóng. Quá trình giải phóng phụ thuộc nhiều vào pH và điều kiện nhu động ruột. Các yếu tố sinh lý cá nhân có thể gây ra sự khác biệt lớn về hấp thu thuốc giữa các bệnh nhân.

2.2. Vấn đề sinh khả dụng và tương đương sinh học

Sinh khả dụng của nifedipin bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố nội tại và ngoại tại. Hiệu ứng qua gan lần đầu biến đổi tùy theo tình trạng gan của bệnh nhân. Thức ăn có thể ảnh hưởng đến tốc độ nhưng không ảnh hưởng đến mức độ hấp thu. Đánh giá tương đương sinh học đòi hỏi nghiên cứu lâm sàng trên người tình nguyện khỏe mạnh. Tiêu chuẩn đánh giá dựa trên các thông số dược động học như AUC, Cmax và Tmax. Các thử nghiệm lâm sàng phải tuân thủ nghiêm ngặt quy định về đạo đức nghiên cứu và thiết kế thí nghiệm.

III. Bào chế viên nifedipin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu

Hệ bơm thẩm thấu là công nghệ tiên tiến trong bào chế thuốc giải phóng kéo dài. Cơ chế hoạt động dựa trên nguyên lý thẩm thấu, sử dụng áp suất thẩm thấu làm lực đẩy chính để giải phóng thuốc. Viên nén bơm thẩm thấu có cấu tạo đặc biệt với lõi chứa thuốc và chất thẩm thấu. Lớp vỏ bán thấm bao bọc bên ngoài cho phép nước thấm vào nhưng không cho thuốc khuếch tán ra. Khi tiếp xúc với dịch cơ thể, nước thấm qua lớp vỏ bán thấm vào bên trong viên. Chất thẩm thấu trong lõi hòa tan tạo áp suất thẩm thấu đẩy dung dịch thuốc ra ngoài qua lỗ giải phóng. Tốc độ giải phóng thuốc được kiểm soát bởi diện tích lỗ giải phóng và tính thấm của lớp vỏ. Ưu điểm lớn nhất là tốc độ giải phóng thuốc không phụ thuộc vào pH và điều kiện sinh lý đường tiêu hóa. Hệ thống này đảm bảo giải phóng thuốc với tốc độ không đổi, duy trì nồng độ thuốc ổn định trong máu.

3.1. Cấu tạo và nguyên lý hoạt động của hệ bơm thẩm thấu

Hệ bơm thẩm thấu bao gồm bốn thành phần chính: lõi thuốc, lớp vỏ bán thấm, lỗ giải phóng và lớp đẩy thẩm thấu. Lõi thuốc chứa nifedipin trộn với tá dược thẩm thấu như natri clorid hoặc kali clorid. Lớp vỏ bán thấm thường được làm từ cellulose acetate có tính thấm chọn lọc. Lỗ giải phóng được tạo bằng laser hoặc phương pháp cơ học với đường kính chính xác. Nước thấm qua lớp vỏ hòa tan chất thẩm thấu tạo áp suất lên đến hàng chục atmosphere. Áp suất này liên tục đẩy bão hòa dung dịch thuốc qua lỗ giải phóng ra ngoài.

3.2. Ưu điểm và các yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng thuốc

Hệ bơm thẩm thấu có nhiều ưu điểm vượt trội so với các hệ truyền thống. Giải phóng thuốc với tốc độ không đổi, độc lập với pH và nhu động ruột. Tốc độ giải phóng được kiểm soát chính xác qua thiết kế lỗ giải phóng và thành phần lõi. Các yếu tố ảnh hưởng bao gồm: độ dày và tính thấm của lớp vỏ bán thấm, nồng độ chất thẩm thấu, kích thước lỗ giải phóng và lực ép viên. Chất tăng cường tan như PEG, PVP và TPGS được sử dụng để cải thiện độ tan của nifedipin. Tỷ lệ polymer và tá dược thẩm thấu cần được tối ưu hóa để đạt profile giải phóng mong muốn.

IV. Kết luận và ứng dụng của viên nifedipin bơm thẩm thấu

Nghiên cứu bào chế viên nifedipin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu đạt được nhiều kết quả quan trọng. Công thức tối ưu cho phép giải phóng thuốc với tốc độ ổn định trong 24 giờ. Kết quả thử nghiệm hòa tan in vitro đáp ứng các tiêu chuẩn dược điển. Nghiên cứu sinh khả dụng trên người tình nguyện khỏe mạnh xác nhận tính tương đương sinh học với chế phẩm đối chiếu. Hệ bơm thẩm thấu giải quyết hiệu quả các hạn chế của dạng bào chế truyền thống. Viên nifedipin bơm thẩm thấu duy trì nồng độ thuốc ổn định, giảm biến động nồng độ đỉnh-trong huyết tương. Tác dụng phụ liên quan đến nồng độ đỉnh như đỏ bừng mặt, đau đầu được hạn chế. Bệnh nhân chỉ cần uống một lần mỗi ngày, tăng đáng kể sự tuân thủ điều trị. Kết quả nghiên cứu mở ra hướng phát triển sản phẩm dược phẩm chất lượng cao trong nước.

4.1. Kết quả đánh giá chất lượng và sinh khả dụng

Viên nifedipin bơm thẩm thấu được bào chế đáp ứng đầy đủ tiêu chuẩn chất lượng. Kết quả thử nghiệm độ đồng đều hàm lượng đạt yêu cầu với giá trị RSD nhỏ hơn 5%. Đường giải phóng thuốc theo động học bậc không với tốc độ giải phóng hằng số. Nghiên cứu sinh khả dụng trên 24 người tình nguyện khỏe mạnh cho thấy tương đương sinh học. Các thông số dược động học AUC và Cmax nằm trong khoảng tin cậy 90%. Thời gian bán thải kéo dài đáng kể so với dạng phóng thích tức thì, đạt 10-12 giờ.

4.2. Triển vọng thương mại hóa và phát triển sản phẩm

Sản phẩm viên nifedipin bơm thẩm thấu có triển vọng thương mại hóa cao. Nhu cầu sử dụng thuốc điều trị tăng huyết áp ngày càng tăng tại Việt Nam. Công nghệ bơm thẩm thấu có thể áp dụng rộng rãi cho nhiều hoạt chất khác. Quy trình sản xuất phù hợp với dây chuyền công nghiệp hiện có tại các nhà máy dược. Chi phí nguyên liệu đầu vào hợp lý, tạo lợi thế cạnh tranh về giá. Sản phẩm có tiềm năng thay thế nhập khẩu, góp phần bảo đảm an ninh dược phẩm quốc gia.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. TỔNG QUAN VỀ NIFEDIPIN 1. Công thức, tên khoa học - Công thức phân tử: C17H18N2O6 - Khối lượng phân tử (KLPT): 346,3 - Công thức cấu tạo: H H3C N CH3 O O H3C CH3 O O NO2 *Nguồn: Bộ Y tế (2017)[9] - Tên khoa học: dimethyl2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4 -dihydropyridin- 3,5-dicarboxylat. Tính chất lý hóa - Bột màu vàng, thực tế không tan trong nước.

Nhiệt độ nóng chảy: 171 - 1750C. Ở 37 C, độ tan của NIF trong các dung dịch đệm có pH khác nhau như sau: pH 4 (0,0058 g/l), pH 7 (0,0056 g/l), pH 9 (0,0078 g/l), pH 13 (0,006 g/l) [10]. 4 - NIF thuộc phân nhóm II theo hệ thống phân loại sinh dược học với đặc tính độ tan kém, tính thấm tốt nên dẫn đến sinh khả dụng (SKD) đường uống thấp mặc dù NIF được hấp thu nhanh trong đường tiêu hóa. Do đó, khi xây dựng công thức viên NIF giải phóng kéo dài (GPKD) không chỉ tập trung vào vấn đề kéo dài giải phóngthuốcmà còn cần phải cải thiện độ hòa tan và khả năng hấp thu trong đường tiêu hóa.

- Độ ổn định đối với ánh sáng và nhiệt độ: NIF không bền với ánh sáng khi ở trạng thái rắn và rất không bền khi ở dạng dung dịch [11]. Sự phân hủy bởi ánh sáng phụ thuộc vào cường độ và độ dài của sóng ánh sáng[11]. Dưới tác dụng của ánh sáng ban ngày và các bước sóng nhất định của ánh sáng nhân tạo, NIF bị phân hủy thành dẫn chất nitrosophenylpyridin. Khi tiếp xúc với ánh sáng tử ngoại thì sản phẩm phân hủy là dẫn xuất nitrophenylpyridin.

Do đó, tất cả các thí nghiệm với dung dịch NIF như là khi thử nghiệm hòa tan với dạng thuốc GPKD cần thử trong nhiều giờ phải được tiến hành trong bóng tối hoặc dưới ánh sáng có bước sóng lớn hơn 450nm, tốt nhất là ánh sáng đỏ (bước sóng 630 – 760nm). Cũng có thể sử dụng ánh sáng vàng của đèn natri (bước sóng khoảng 589nm).NIF không nên bảo quản ở nhiệt độ trên 25 0C. Phương pháp định lượng Định lượng NIF trong nguyên liệu và chế phẩm: - Phương pháp hóa học [12]. - Phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại: NIF có 2 cực đại hấp thụ là 236nm và 350nm.

Phương pháp này được ứng dụng để định lượng hoạt chất trongviên nén[13] và xác định tốc độ giải phóng dược chất (DC) từ viên nang [14], viên GPKD[15], [16], [17].Ngoài ra, có thể tạo dẫn xuất có màu của NIF để đo quang trong vùng khả kiến[18], [19]. - Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC): định lượng NIF trong nguyên liệu, viên nang, viên nén GPKD [14], định lượng trong viên nén [20]. 5 Ngoài ra có thể định lượng NIF trong dịch sinh học bằng các phương pháp như: HPLC, sắc ký khí[21],[22], [23], [24]. Dược động học NIF được hấp thu nhanh trong đường tiêu hóa, tuy nhiên, SKD thấp (45-75%) do bị chuyển hóa qua gan lần đầu mạnh [5].

Tỷ lệ NIF gắn với protein huyết tương cao (92-98%)[5], chuyển hóa gần như hoàn toàn ở gan thành chất không có hoạt tính. NIF được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu (80%), ngoài ra qua phân và mật (20%) [5], [7]. Tác dụng dược lý NIF chủ yếu có tác dụng chống tăng huyết áp, ngoài ra còn chống cơn đau thắt ngực và điều trị bệnh Raynaud[5]. Cơ chế tác dụng của NIF là ức chế chọn lọc dòng ion calci đi vào trong tế bào bằng cách tương tác đặc hiệu với kênh calci ở màng tế bào, mà không làm thay đổi nồng độ ion calci trong máu.

Do giảm nồng độ calci trong tế bào nên nó có tác dụng giãn động mạch, tiểu động mạch và có thể làm giảm nhịp tim [7]. Thuốc có tác dụng tương đối chọn lọc trên cơ trơn mạch máu, ít có tác dụng hơn đối với tế bào cơ tim. Vì vậy, ở liều điều trị, thuốc không ảnh hưởng trực tiếp trên co bóp và dẫn truyền xung động tim. Chỉ định, liều dùng 1.

Chỉ định: - Dự phòng đau thắt ngực, đặc biệt khi có yếu tố co mạch như trong đau thắt ngực kiểu Prinzmetal. - Hội chứng Raynaud. Cách dùng - Dạng GPKS: Liều 20mg/lần, dùng 2 lần trong 1 ngày hoặc liều 30, 60, 90mg/lần, dùng 1 lần trong ngày. 6 Liều dùng phụ thuộc vào dạng thuốc sử dụng, có thể tăng dần tùy theo mức độ đáp ứng và khả năng chịu thuốc của người bệnh đến khi huyết áp có thể được kiểm soát tốt nhất.

Liều dùng cần được điều chỉnh giảm ở người già hay những người có chức năng gan kém[7]. Tác dụng không mong muốn Các tác dụng không mong muốn (TDKMM) thường xảy ra ở giai đoạn đầu dùng thuốc và giảm dần sau vài tuần hoặc sau khi điều chỉnh lại liều điều trị. Các dạng viên nén thường ít gây TDKMMhơn dạng viên nang. Viên nang tác dụng ngắn, nhanh có thể gây hạ huyết áp quá mức và gây tim đập nhanh do phản xạ nên có thể dẫn đến thiếu máu cục bộ cơ tim hoặc não.

Ngoài ra, thường gặp: đau đầu, mệt mỏi, chóng mặt, nóng đỏ bừng mặt, đánh trống ngực,buồn nôn, ỉa chảy hoặc táo bón. Một số chế phẩm chứa nifedipin trên thị trường Việt Nam Bảng 1.Một số chế phẩm chứanifedipin STT Tên thuốc Dạng bào chế Hàm lượng Nhà SX 1 Adalat Viên nang mềm 10mg NIF Viên nén GPKD 20mg, 30mg, 2 Adalat LA theo cơ chế bơm 60mg NIF Bayer Pharma thẩm thấu AG Viên nén bao 3 Adalat retard phim GPKD theo 20mg NIF cơ chế tạo cốt Nifedipin Hasan – Viên nén bao Dermapharm 4 Hasan 20 20mg NIF film GPKD Retard (Việt Nam) Nifedipin 5 Viên bao film 10mg NIF STADA-VN J.V STADA Vellpharm 6 Avensa LA Viên nén GPKS 30mg, 60mg NIF (Việt Nam) * Nguồn: theo Cục quản lý Dược (2020)[25] 7 1. Một số nghiên cứu về hệ thuốc giải phóng kéo dài chứa nifedipin 1. Nghiên cứu tăng độ tan cho dược chất Kanagale P.

và CS [26] đã nghiên cứu phát triển hệ phân tán rắn (HPTR) để làm cơ sở cho việc bào chế hệ bơm thẩm thấu quy ước (EOP) để phân phối thuốc có độ tan kém trong nước là NIF và phân phối NIF tuân theo động học bậc 0 với 1 khoảng thời gian kéo dài. HPTR được bào chế theo phương pháp đun chảy ở nhiệt độ cao sử dụng Poloxamer-188 với các tỷ lệ khác nhau của thuốc và polymer (1/1, 1/5 và 1/10 theo khối lượng) và nghiên cứu độ tan. Các viên nén nhân sử dụng HPTR được bào chế, bao bằng celulose acetat (CA) và polyethylen glycol (PEG) 400 và được khoan lỗ giải phóng bằng tay. Hệ bơm thẩm thấu được tạo ra có thể phân phối NIF với tốc độ tuân theo quá trình động học bậc 0 trong khoảng thời gian là 20 giờ.

Sự giải phóng thuốc từ công thức bào chế được phát triển không phụ thuộc vào pH và tốc độ khuấy trộn. Phạm Thị Minh Huệ [15] đã tiến hành nghiên cứu bào chế HPTR để làm cơ sở bào chế viên nén NIF dạng cốt tác dụng kéo dài 12 giờ. Tác giả đã nghiên cứu biện pháp cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan của NIF bằng kỹ thuật tạo HPTR với các chất mang PEG, polyvinyl pyrrolidon (PVP) và hydroxy propyl methyl celulose (HPMC). Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ chất mang, KLPT chất mang, phương pháp chế tạo HPTR đến tốc độ và khả năng hòa tan của NIF.

Kết quả cho thấy: HPTR với chất mang PVP được chế tạo bằng phương pháp dung môi có khả năng cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan của NIF nhiều hơn cả và được sử dụng vào trong bào chế viên NIF tác dụng kéo dài. và CS [27] đã nghiên cứu bào chế hệ tự nhũ hóa rắn của NIF để làm cơ sở bào chế viên nén bơm thẩm thấu chứa NIF GPKD 12 giờ. Hệ tự nhũ hóa của NIF được tác giả bào chế nhằm cải thiện độ tan của NIF trước khi sử dụng để bào chế viên nén dạng bơm thẩm thấu. Nghiên cứu bào chế viên nén NIF dạng bơm thẩm thấu được tiến hành bằng cách tạo hạt các tá dược (TD): silicon dioxid, lactose, mannitol, PVP, acid citric và natri 8 bicacbonat với hệ tự nhũ hóa của NIF đã được bào chế ở trên.

Kết quả cho thấy: viên nén bơm thẩm thấu với hệ tự nhũ hóa (SEOPT) không chỉ cải thiện độ hòa tan của NIF bằng hiệu ứng tự nhũ hóa (SEDDS) mà còn kiểm soát giải phóng thuốc nhờ cấu trúc dạng EOP. Các nghiên cứu về giải phóng thuốc cho thấy: sự giải phóng NIF từ viên nén bào chế được tuân theo biểu đồ giải phóng của động học bậc 0 trong 12 giờ không phụ thuộc vào cường độ khuấy với giải phóng lũy tích là 83,85%. Nguyễn Ngọc Chiến và CS [28] đã tiến hành bào chế HPTR chứa NIF để làm cơ sở bào chế viên nén NIF GPTN với thời gian tiềm tàng (Tlag) 6 giờ. Tác giả đã tiến hành cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan của NIF thông qua chế tạo HPTR với chất mang PVP ở các tỷ lệ khác nhau của NIF và PVP là 1:1, 1:2, 1:3 bằng cách hòa tan NIF và PVP trong MeOH với tỷ lệ của NIF và MeOH là 1:50 và thêm 5% natri laurylsulfat (SLS); phun sấy trong máy BUCHI với các thông số: tốc độ khí 95%, nhiệt độ làm việc 70 oC, tốc độ bơm 7 vòng/phút.

Kết quả cho thấy: độ hòa tan của NIF từ HPTR được cải thiện rõ rệt so với nguyên liệu và HPTR với tỷ lệ của PVP và NIF là 1:1 và 5% SLS được sử dụng vào trong bào chế viên NIF GPTN. Viên nhân sử dụng HPTR được bào chế bằng phương pháp tạo hạt ướt với các TD : tinh bột, lactose, natri starch glycolat (SSG); sau đó trộn hạt đã sửa với HPTR và tá dược trơn. Viên nhân được bao vỏ bao kiểm soát giải phóng bằng phương pháp dập kép. Viên nén bào chế được được thử độ hòa tan 1 giờ đầu trong môi trường HCl 0,1N pH 1,2 và các giờ tiếp theo trong môi trường đệm pH 6,8.

Kết quả cho thấy: viên có thời gian tiềm tàng (Tlag) là 6 giờ và giải phóng hoàn toàn DC trong vòng 1 giờ sau pha tiềm tàng. Nghiên cứu về bào chế nifedipin giải phóng kéo dài dạng cốt a. Dạng viên nén giải phóng kéo dài Akhtar S.và CS [29]đã nghiên cứu bào chế viên nén NIF dạng cốt GPKD bằng phương pháp dập thẳng. Tác giả đã xây dựng và tối ưu hóa công thức viên nén NIF dạng cốt GPKD sử dụng các nồng độ HPMC khác nhau (HPMC - K100 và HPMC - K4).

Các công thức được đánh giá về đặc tính lý hóa, thời gian nổi tiềm tàng, thời gian nổi và khả năng giải phóng thuốc in vitro. Kết quả cho thấy: công thức bào chế tối ưu với các thành phần NIF.