Luận án Tiến sĩ: Nghiên cứu bào chế viên nifedipin giải phóng kéo dài bằng cơ chế bơm thẩm thấu

• Tác giả: Trần Quang Trung
• Người hướng dẫn: PGS. Trịnh Văn Lẩu
• Trường học: Học viện Quân y
• Chuyên ngành: Công nghệ Dược phẩm và Bào chế Thuốc
• Đề tài: Nghiên cứu bào chế viên nifedipin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ Dược học
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về nifedipin và hệ giải phóng kéo dài

Nifedipin là thuốc chẹn kênh canxi thế hệ đầu, được chỉ định rộng rãi trong điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực. Thuộc nhóm BCS II, nifedipin có độ tan trong nước thấp và tính thấm sinh học cao. Đặc tính dược động học này tạo ra thách thức lớn trong bào chế các dạng thuốc uống thông thường. Nửa đời thải trừ ngắn, chỉ khoảng 2-5 giờ, đòi hỏi phải uống nhiều lần trong ngày. Điều này dẫn đến giảm tuân thủ điều trị và biến động nồng độ thuốc trong huyết tương. Các hệ thuốc giải phóng kéo dài ra đời nhằm giải quyết vấn đề trên. Mục tiêu là duy trì nồng độ thuốc ổn định trong thời gian dài, giảm tần suất dùng thuốc và hạn chế tác dụng phụ. Tại Việt Nam, nhiều chế phẩm chứa nifedipin giải phóng kéo dài đã có mặt trên thị trường. Tuy nhiên, việc nghiên cứu bào chế dạng thuốc này với cơ chế tiên tiến vẫn là hướng đi cần thiết để nâng cao hiệu quả điều trị.

1.1. Đặc tính dược lý và dược động học của nifedipin

Nifedipin có công thức phân tử C17H18N2O6, trọng lượng phân tử 346,34 g/mol. Thuốc tác dụng bằng cách ức chế dòng ion canxi qua kênh L ở cơ trơn mạch máu. Nifedipin được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa nhưng sinh khả dụng đường uống chỉ đạt khoảng 45-68% do hiệu ứng qua gan lần đầu mạnh. Thuốc gắn protein huyết tương cao, khoảng 92-98%. Nifedipin được chuyển hóa chủ yếu ở gan qua hệ enzyme CYP3A4. Nửa đời thải trừ ngắn là hạn chế lớn khi dùng dạng phóng thích tức thì.

1.2. Phân loại các hệ giải phóng kéo dài chứa nifedipin

Các hệ giải phóng kéo dài chứa nifedipin được phân loại dựa trên cơ chế hoạt động. Hệ khuếch tán đơn giản sử dụng ma trận polymer để kiểm soát sự khuếch tán của thuốc. Hệ kiểm soát màng bao gồm viên bao tan chậm và hệ bơm thẩm thấu. Hệ dựa trên ma trận trương nở dùng polymer hydrat hóa để tạo rào cản. Ngoài ra còn có hệ dính sinh học giúp tăng thời gian lưu tại vị trí hấp thu. Mỗi loại có ưu nhược điểm riêng về tính ổn định và khả năng kiểm soát tốc độ giải phóng thuốc.

II. Thách thức trong bào chế viên nifedipin giải phóng kéo dài

Bào chế viên nifedipin giải phóng kéo dài đối mặt với nhiều thách thức kỹ thuật. Độ tan kém của nifedipin trong nước hạn chế quá trình giải phóng thuốc từ hệ phân phối. Nồng độ bão hòa trong dung dịch chỉ đạt khoảng 10 μg/mL ở 37°C. Điều này gây khó khăn trong việc đạt được tốc độ giải phóng phù hợp qua thời gian dài. Tương tác giữa tá dược và hoạt chất cũng là vấn đề cần quan tâm. Một số polymer có thể tạo phức hợp với nifedipin, ảnh hưởng đến độ ổn định. Quá trình sản xuất công nghiệp đòi hỏi kiểm soát nghiêm ngặt các thông số kỹ thuật. Kích thước hạt, lực ép viên nén và tốc độ bao phim đều ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm cuối cùng. Đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học là bước bắt buộc trước khi đưa sản phẩm ra thị trường.

2.1. Hạn chế của các dạng bào chế truyền thống

Dạng viên nén thông thường chứa nifedipin chỉ duy trì nồng độ thuốc trong máu 4-6 giờ. Bệnh nhân phải uống 3-4 lần mỗi ngày dẫn đến giảm tuân thủ. Hiện tượng đỉnh và đáy nồng độ thuốc gây ra biến động huyết áp. Dạng viên bao tan chậm có hạn chế trong việc kiểm soát chính xác tốc độ giải phóng. Quá trình giải phóng phụ thuộc nhiều vào pH và điều kiện nhu động ruột. Các yếu tố sinh lý cá nhân có thể gây ra sự khác biệt lớn về hấp thu thuốc giữa các bệnh nhân.

2.2. Vấn đề sinh khả dụng và tương đương sinh học

Sinh khả dụng của nifedipin bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố nội tại và ngoại tại. Hiệu ứng qua gan lần đầu biến đổi tùy theo tình trạng gan của bệnh nhân. Thức ăn có thể ảnh hưởng đến tốc độ nhưng không ảnh hưởng đến mức độ hấp thu. Đánh giá tương đương sinh học đòi hỏi nghiên cứu lâm sàng trên người tình nguyện khỏe mạnh. Tiêu chuẩn đánh giá dựa trên các thông số dược động học như AUC, Cmax và Tmax. Các thử nghiệm lâm sàng phải tuân thủ nghiêm ngặt quy định về đạo đức nghiên cứu và thiết kế thí nghiệm.

III. Bào chế viên nifedipin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu

Hệ bơm thẩm thấu là công nghệ tiên tiến trong bào chế thuốc giải phóng kéo dài. Cơ chế hoạt động dựa trên nguyên lý thẩm thấu, sử dụng áp suất thẩm thấu làm lực đẩy chính để giải phóng thuốc. Viên nén bơm thẩm thấu có cấu tạo đặc biệt với lõi chứa thuốc và chất thẩm thấu. Lớp vỏ bán thấm bao bọc bên ngoài cho phép nước thấm vào nhưng không cho thuốc khuếch tán ra. Khi tiếp xúc với dịch cơ thể, nước thấm qua lớp vỏ bán thấm vào bên trong viên. Chất thẩm thấu trong lõi hòa tan tạo áp suất thẩm thấu đẩy dung dịch thuốc ra ngoài qua lỗ giải phóng. Tốc độ giải phóng thuốc được kiểm soát bởi diện tích lỗ giải phóng và tính thấm của lớp vỏ. Ưu điểm lớn nhất là tốc độ giải phóng thuốc không phụ thuộc vào pH và điều kiện sinh lý đường tiêu hóa. Hệ thống này đảm bảo giải phóng thuốc với tốc độ không đổi, duy trì nồng độ thuốc ổn định trong máu.

3.1. Cấu tạo và nguyên lý hoạt động của hệ bơm thẩm thấu

Hệ bơm thẩm thấu bao gồm bốn thành phần chính: lõi thuốc, lớp vỏ bán thấm, lỗ giải phóng và lớp đẩy thẩm thấu. Lõi thuốc chứa nifedipin trộn với tá dược thẩm thấu như natri clorid hoặc kali clorid. Lớp vỏ bán thấm thường được làm từ cellulose acetate có tính thấm chọn lọc. Lỗ giải phóng được tạo bằng laser hoặc phương pháp cơ học với đường kính chính xác. Nước thấm qua lớp vỏ hòa tan chất thẩm thấu tạo áp suất lên đến hàng chục atmosphere. Áp suất này liên tục đẩy bão hòa dung dịch thuốc qua lỗ giải phóng ra ngoài.

3.2. Ưu điểm và các yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng thuốc

Hệ bơm thẩm thấu có nhiều ưu điểm vượt trội so với các hệ truyền thống. Giải phóng thuốc với tốc độ không đổi, độc lập với pH và nhu động ruột. Tốc độ giải phóng được kiểm soát chính xác qua thiết kế lỗ giải phóng và thành phần lõi. Các yếu tố ảnh hưởng bao gồm: độ dày và tính thấm của lớp vỏ bán thấm, nồng độ chất thẩm thấu, kích thước lỗ giải phóng và lực ép viên. Chất tăng cường tan như PEG, PVP và TPGS được sử dụng để cải thiện độ tan của nifedipin. Tỷ lệ polymer và tá dược thẩm thấu cần được tối ưu hóa để đạt profile giải phóng mong muốn.

IV. Kết luận và ứng dụng của viên nifedipin bơm thẩm thấu

Nghiên cứu bào chế viên nifedipin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu đạt được nhiều kết quả quan trọng. Công thức tối ưu cho phép giải phóng thuốc với tốc độ ổn định trong 24 giờ. Kết quả thử nghiệm hòa tan in vitro đáp ứng các tiêu chuẩn dược điển. Nghiên cứu sinh khả dụng trên người tình nguyện khỏe mạnh xác nhận tính tương đương sinh học với chế phẩm đối chiếu. Hệ bơm thẩm thấu giải quyết hiệu quả các hạn chế của dạng bào chế truyền thống. Viên nifedipin bơm thẩm thấu duy trì nồng độ thuốc ổn định, giảm biến động nồng độ đỉnh-trong huyết tương. Tác dụng phụ liên quan đến nồng độ đỉnh như đỏ bừng mặt, đau đầu được hạn chế. Bệnh nhân chỉ cần uống một lần mỗi ngày, tăng đáng kể sự tuân thủ điều trị. Kết quả nghiên cứu mở ra hướng phát triển sản phẩm dược phẩm chất lượng cao trong nước.

4.1. Kết quả đánh giá chất lượng và sinh khả dụng

Viên nifedipin bơm thẩm thấu được bào chế đáp ứng đầy đủ tiêu chuẩn chất lượng. Kết quả thử nghiệm độ đồng đều hàm lượng đạt yêu cầu với giá trị RSD nhỏ hơn 5%. Đường giải phóng thuốc theo động học bậc không với tốc độ giải phóng hằng số. Nghiên cứu sinh khả dụng trên 24 người tình nguyện khỏe mạnh cho thấy tương đương sinh học. Các thông số dược động học AUC và Cmax nằm trong khoảng tin cậy 90%. Thời gian bán thải kéo dài đáng kể so với dạng phóng thích tức thì, đạt 10-12 giờ.

4.2. Triển vọng thương mại hóa và phát triển sản phẩm

Sản phẩm viên nifedipin bơm thẩm thấu có triển vọng thương mại hóa cao. Nhu cầu sử dụng thuốc điều trị tăng huyết áp ngày càng tăng tại Việt Nam. Công nghệ bơm thẩm thấu có thể áp dụng rộng rãi cho nhiều hoạt chất khác. Quy trình sản xuất phù hợp với dây chuyền công nghiệp hiện có tại các nhà máy dược. Chi phí nguyên liệu đầu vào hợp lý, tạo lợi thế cạnh tranh về giá. Sản phẩm có tiềm năng thay thế nhập khẩu, góp phần bảo đảm an ninh dược phẩm quốc gia.

Trích đoạn nội dung tài liệu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y TRẦN QUANG TRUNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NIFEDIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y TRẦN QUANG TRUNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NIFEDIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU Chuyên ngành: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC Mã số: 9720202 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC Hướng dẫn khoa học: 1. Nguyễn Thanh Hải HÀ NỘI LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc: PGS. Trịnh Văn Lẩu GS. Nguyễn Thanh Hải Người thầy đã tận tình hướng dẫn và hết lòng giúp đỡ tôi trong thời gian thực hiện luận án vừa qua. Tôi xin chân thành cảm ơn PGS. Trịnh Nam Trung cùng toàn thể các đồng nghiệp, các anh chị em kỹ thuật viên Viện Đào tạo Dược _ Học viện Quân y đã nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án này. Trân trọng cảm ơn sự giúp đỡ, tạo điều kiện của GS. Phạm Thị Minh Huệ và các thầy cô giáo cùng các anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế _ Trường Đại học Dược Hà Nội. Tôi xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ của Đại học Y Dược _ Trường Đại học Quốc gia Hà Nội, Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc Gia, Viện Nghiên cứu Y – Dược học Quân sự, Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung Ương, Trung tâm kiểm nghiệm thuốc, mỹ phẩm, thực phẩm Hà Nội, Công ty Cổ phần Dược phẩm Traphaco, Công ty CPDP Hà Tây đã tạo điều kiện giúp tôi hoàn thành luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám đốc – Học viện Quân y, GS. TS Nguyễn Lĩnh Toàn, TS. Đào Hồng Dương cùng các chuyên viên phòng Đào tạo sau đại học đã quan tâm giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu. Tôi xin cảm ơn những người thân trong gia đình, bạn bè và đồng nghiệp đã luôn động viên và tạo điều kiện để tôi hoàn thành luận án. Hà Nội, ngày tháng năm Trần Quang Trung LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nào. Tác giả Trần Quang Trung MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cảm ơn Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục hình ĐẶT VẤN ĐỀ . TỔNG QUAN VỀ NIFEDIPIN . Công thức, tên khoa học . Phương pháp định lượng. Dược động học . Chỉ định, liều dùng . Tác dụng không mong muốn . Một số chế phẩm chứa nifedipin trên thị trường Việt Nam . Một số nghiên cứu về hệ thuốc giải phóng kéo dài chứa nifedipin . THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM . 18 THẤU KÉO – ĐẨY . Cấu tạo và cơ chế giải phóng dược chất .Ưu nhược điểm . Thành phần cấu tạo . NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VÀ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌCCÁC CHẾ PHẨM CHỨANIFEDIPIN . Các nghiên cứu đánh giá khả năng giải phóng in vitro . 25 USP 38 trong chuyên luận viên nén NIF GPKD quy định 8 test thử hòa tan cho viên nén NIF GPKD. Nghiên cứu sinh khả dụng in vivo . ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU . Nguyên liệu, hóa chất . Thiết bị và dụng cụ nghiên cứu . Thuốc đối chiếu và thuốc thử . Động vật thí nghiệm . Địa điểm nghiên cứu và thời gian thực hiện . PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Phương pháp nghiên cứu xây dựng công thức bào chế. Phương pháp bào chế . Thẩm định quy trình bào chế viên nén nifedipin 30 mg dạng bơm thẩm thấu kéo – đẩy ở quy mô 2000 viên/mẻ . Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng . Phương pháp đánh giá độ ổn định . Phương pháp đánh giá sinh khả dụng viên nén nifedipin 30 mg giải phóng kéo dài trên chó thực nghiệm . Phương pháp xử lý số liệu . KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .KẾT QUẢ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG NIFEDIPIN BẰNG PHƯƠNG PHÁP SẮC KÝ LỎNG HIỆU NĂNG CAO . Xây dựng phương pháp định lượng nifedipin bằng phương pháp HPLC .Thẩm định phương pháp định lượng nifedipin bằng phương pháp HPLC . KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ . Kết quả đánh giá tương tác dược chất – tá dược. Kết quả đánh giá độ ổn định với ánh sáng của nifedipin trong các môi trường. Kết quả thử độ hòa tan của viên đối chiếu . KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN NIFEDIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU KÉO – ĐẨY . Nghiên cứu xây dựng công thức viên nhân . Nghiên cứu xây dựng công thức màng bao thẩm thấu . Nghiên cứu ảnh hưởng của đường kính miệng giải phóng đến tốc độ giải phóng thuốc . KẾT QUẢ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN NIFEDIPINDẠNG BƠM THẨM THẤU KÉO – ĐẨY QUY MÔ 2000 VIÊN/MẺ . Mô tả quy trình bào chế viên nén nifedipin 30mg dạng bơm thẩm thấu kéo – đẩy ở quy mô 2000 viên/mẻ . Thẩm định quy trình bào chế viên nén nifedipin 30mg dạng bơm thẩm thấu kéo – đẩy ở quy mô 2000 viên/mẻ . KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NÉN NIFEDIPIN THẨM THẤU KÉO –ĐẨY . Kết quả nghiên cứu xây dựng một số chỉ tiêu chất lượng viên nifedipin dạng bơm thẩm thấu kéo – đẩy . Kết quả đánh giá độ ổn định . KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN NIFEDIPIN THẨM THẤU KÉO – ĐẨY. Kết quả đánh giá tương đương hòa tan in vitro . Kết quả thẩm định phương pháp UPLC-MS/MS để định lượng nifedipin trong huyết tương chó . Kết quả đánh giá sinh khả dụng của viên nén nifedipin 30 mg thẩm thấu kéo – đẩy trên chó thực nghiệm . NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ . Lựa chọn dạng giải phóng kéo dài . Xây dựng công thức bào chế . Xây dựng quy trình bào chế viên nifedipin giải phóng kéo dài . XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG VÀ BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NÉN NIFEDIPIN30MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI . Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở. Đánh giá độ ổn định. BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG . Kết quả xây dựng và thẩm định phương pháp sắc ký lỏng siêu hiệu năng ghép nối khối phổ 2 lần để định lượng nifedipin trong huyết tương chó . Sinh khả dụng viên nén nifedipin 30mg giải phóng kéo dài . 146 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 1 ACN Acetonitril 2 ASTT Áp suất thẩm thấu 3 AUC Area Under the Curve (Diện tích dưới đường cong – thời gian) 4 AUMC Area under the first moment curve (Diện tích dưới đường cong  thời gian – thời gian) 5 CA Cellulose acetat 6 CS Cộng sự 7 CV Coefficient of Variation (Hệ số biến thiên) 8 DC Dược chất 9 DĐH Dược động học 10 DĐVN Dược điển Việt Nam 11 EC Ethyl cellulose 12 EOP Elementary Osmotic Pump (Hệ bơm thẩm thấu quy ước) 13 FDA Food and Drug Administration (Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ) 14 GLI Glibenclamid 15 GPKD Giải phóng kéo dài 16 GPKS Giải phóng có kiểm soát 17 GPTN Giải phóng theo nhịp 18 HPLC High performance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu năng cao) TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 19 HPTR Hệ phân tán rắn 20 HPMC Hydroxy propyl methyl celulose 21 HQC High quality control sample (Mẫu kiểm tra nồng độ cao) 22 IPA Isopropyl alcohol 23 IS Internal standard (Chuẩn nội) 24 KL/KL Khối lượng/khối lượng 25 KLMB Khối lượng màng bao 26 KLPT Khối lượng phân tử 27 KLR Khối lượng riêng 28 KLRBK Khối lượng riêng biểu kiến 29 KLTB Khối lượng trung bình 30 KTTP Kích thước tiểu phân 31 LC Liquid chromatography (Sắc ký lỏng) 32 LLOQ Lower limit of quantification (Giới hạn định lượng dưới) 33 LOD Limit of detection (Giới hạn phát hiện) 34 LOQ Limit of quantification (Giới hạn định lượng) 35 LQC Low quality control sample (Mẫu kiểm tra nồng độ thấp) 36 MCC Microcrystalline cellulose 37 MeOH Methanol TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 38 MOTS Monolithic osmotic tablet system (Hệ viên nén thẩm thấu đồng nhất) 39 MQC Medium quality control sample (Mẫu kiểm tra nồng độ trung bình) 40 MS Mass Spectrometry (Khối phổ) 41 MRT Mean residence time (Thời gian lưu trú trung bình của 1 phân tử thuốc) 42 NIF Nifedipin 43 PEG Polyethylen glycol 44 PEO Polyethylen Oxid 45 PPOP Push – Pull Osmotic Pump (Bơm thẩm thấu kéo đẩy) 46 PVP Polyvinyl Pyrrolidon 47 RSD Relative Standard Deviation (Độ lệch chuẩn tương đối) 48 SCMC Sodium carboxymethylcellulose (Natri carboxymethylcelulose) 49 SD Standard Deviation (Độ lệch chuẩn) 50 SEOP Swellable Elementary Osmotic Pump (Bơm thẩm thấu trương nở sơ cấp) 51 SKD Sinh khả dụng 52 SLS Sodium Lauryl Sulfat (Natri lauryl sulfat) 53 SOTS Sandwiched Osmotic Tablet System TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ (Viên thẩm thấu dạng sandwich) 54 SSG Sodium starch glycolat (Natri starch glycolat) 55 TD Tá dược 56 TDKMM Tác dụng không mong muốn 57 TĐSH Tương đương sinh học 58 Tlag Lag time (Thời gian tiềm tàng) 59 UPLC-MS/MS Ultra performance liquid chromatography with tandem mass spectrometric detection (Sắc ký lỏng siêu hiệu năng ghép nối khối phổ 2 lần) 60 USP The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) 61 v/v Volume/volume (Thể tích/thể tích) 62 WHO World Health Organisation (Tổ chức Y tế thế giới) DANH MỤC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 1. Một số chế phẩm chứanifedipin . Các nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong nghiên cứu . Các thiết bị bào chế và sản xuất . Các thiết bị và dụng cụ đánh giá . Các thông số của detector khối phổ để định tính, định lượngnifedipin và chuẩn nội glibenclamid . Mô hình thử thuốc trên chó thí nghiệm . Kết quả khảo sát hiệu lực cột . Kết quả khảo sát thành phần pha động. Kết quả khảo sát tỷ lệ thành phần pha động MeOH:nước . Kết quả khảo sát tính tương thích hệ thống . Kết quả khảo sát độ lặp lại của phương pháp . Kết quả khảo sát độ chính xác trung gian . Kết quả khảo sát độ đúng. Sự phân hủy của nifedipin trong dung dịch đệm pH 7,5 . Sự phân hủy của nifedipin trong môi trường pH 1,2 chứa 0,5% SLS . Tỷ lệ (%) nifedipin giải phóng từ viên đối chiếu. Các mẫu viên nifedipin với các loại polymer khác nhautrong lớp dược chất và lớp đẩy. Công thức lớp dược chất của viên nifedipin thẩm thấu với tỷ lệ natri cloridkhác nhau . Công thức lớp đẩy của viên nifedipin thẩm thấu với tỷ lệ natri clorid khác nhau . 74 Bảng Tên bảng Trang 3. Công thức màng bao viên với các tỷ lệchất hóa dẻo so với khối lượng celulose acetat khác nhau .