Luận án nghiên cứu bào chế pellet verapamil giải phóng kéo dài - Học viện Quân y

Bài viết trình bày luận án tiến sĩ về nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang chứa pellet verapamil giải phóng kéo dài. Nội dung bao gồm quy

• Tác giả: Trương Đức Mạnh
• Người hướng dẫn: GS. Võ Xuân Minh
• Trường học: Học viện Quân y
• Chuyên ngành: Công nghệ Dược phẩm và Bào chế Thuốc
• Đề tài: Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang chứa pellet verapamil giải phóng kéo dài
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về viên nang pellet verapamil giải phóng kéo dài

Verapamil hydroclorid (VER.HCl) là một thuốc chẹn kênh canxi, thường dùng điều trị tăng huyết áp và các bệnh lý tim mạch. Dạng bào chế thông thường đòi hỏi uống nhiều lần trong ngày, làm giảm sự tuân thủ của người bệnh. Hệ thống pellet giải phóng kéo dài được nghiên cứu để khắc phục nhược điểm này. Pellet là những hạt nhỏ hình cầu, có khả năng chứa hàm lượng cao dược chất. Viên nang chứa các pellet này cho phép giải phóng dược chất từ từ trong thời gian dài, duy trì nồng độ thuốc ổn định trong máu. Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng của viên nang này nhằm tạo ra một sản phẩm thuốc hiệu quả, an toàn và tiện lợi hơn cho người sử dụng.

1.1. Tính chất và ứng dụng của verapamil hydroclorid

Verapamil hydroclorid có công thức hóa học C27H38N2O4·HCl, khối lượng phân tử 491,07. Đây là một hợp chất trắng, tan trong nước, có tác dụng chủ vận trên kênh canxi typ L. Thuốc được chỉ định trong điều trị tăng huyết áp, cơn đau thắt ngực, nhịp nhanh trên thất. Dược động học của verapamil cho thấy sinh khả dụng đường uống thấp do hiện tượng chuyển hóa lần đầu qua gan mạnh. Điều này đặt ra yêu cầu bào chế một dạng thuốc giải phóng kéo dài để tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm tác dụng không mong muốn.

1.2. Đặc điểm của hệ thống pellet giải phóng kéo dài

Pellet là những hạt rắn, nhỏ, có hình cầu hoặc gần hình cầu, đường kính thường từ 0,5 mm đến 1,5 mm. Ưu điểm của pellet bao gồm: phân tán đều trong đường tiêu hóa, giảm kích ứng niêm mạc dạ dày, và có thể đóng vào viên nang hoặc gói liều. Hệ thống pellet giải phóng kéo dài thường được tạo thành bằng cách bao màng kiểm soát trên pellet chứa dược chất. Các polymer như ethylcellulose, Eudragit RS/RL thường được sử dụng làm màng bao. Cơ chế giải phóng phụ thuộc vào sự khuếch tán của dược chất qua màng hoặc sự xâm nhập của nước vào bên trong pellet.

II. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến bào chế pellet verapamil

Bào chế pellet verapamil giải phóng kéo dài là một quy trình phức tạp, bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố. Tỷ lệ các tá dược như chất độn (Avicel PH102, lactose), chất dính (HPMC), chất trơn (talc) đóng vai trò quyết định đến tính chất của pellet. Kỹ thuật bào chế, phổ biến nhất là phương pháp đùn-tạo cầu, cũng đòi hỏi kiểm soát chặt chẽ các thông số kỹ thuật. Các yếu tố quy trình như tốc độ đùn, tốc độ và thời gian tạo cầu, nhiệt độ sấy ảnh hưởng trực tiếp đến kích thước, độ hình cầu, độ bền cơ học và khả năng giải phóng dược chất. Việc tối ưu hóa các yếu tố này là cần thiết để đạt được pellet có chất lượng đồng đều và giải phóng dược chất như mong muốn.

2.1. Vai trò của tá dược trong thành phần công thức

Tá dược độn như Avicel PH102 (microcrystalline cellulose) là thành phần không thể thiếu, giúp tạo khối dẻo và cải thiện tính chất tạo pellet. Lactose cũng được sử dụng phối hợp để điều chỉnh tốc độ giải phóng. Tá dược dính như HPMC E6 có nồng độ thấp (0,2-0,8 g) giúp tạo cầu nối giữa các hạt bột, ảnh hưởng đến độ dẻo và độ bền của pellet. Tá dược trơn talc cải thiện độ trơn và độ thấm ướt của hỗn hợp bột. Tỷ lệ của mỗi loại tá dược phải được khảo sát kỹ lưỡng để đạt công thức tối ưu, cho pellet có hình cầu tốt, độ bền cao và giải phóng dược chất đúng yêu cầu.

2.2. Kỹ thuật bào chế và các thông số quy trình

Phương pháp đùn-tạo cầu là kỹ thuật phổ biến để bào chế pellet. Quy trình bao gồm trộn nguyên liệu, nhào tạo khối dẻo, đùn thành sợi hình trụ và vo tạo cầu. Tốc độ đùn, kích thước sàng đùn, tốc độ quay và thời gian vo là các thông số quyết định hình dạng và kích thước pellet. Sau khi tạo cầu, pellet được sấy ở nhiệt độ 40-50°C để đạt độ ẩm dưới 5%. Rây chọn pellet có đường kính 0,8-1,2 mm để đảm bảo đồng đều. Kiểm soát tốt các thông số này giúp sản xuất ra pellet có chất lượng ổn định, phù hợp cho quy trình bao màng tiếp theo.

III. Giải pháp bào chế viên nang verapamil giải phóng kéo dài

Giải pháp bào chế viên nang chứa pellet verapamil giải phóng kéo dài bao gồm hai giai đoạn chính: bào chế pellet nhân và bao màng kiểm soát giải phóng. Pellet nhân được bào chế bằng phương pháp đùn-tạo cầu với công thức chứa verapamil, Avicel PH102, lactose, HPMC và talc. Pellet nhân sau khi sấy sẽ được bao màng bằng các polymer kiểm soát giải phóng như ethylcellulose hoặc hỗn hợp acrylic resin. Màng bao quyết định cơ chế và tốc độ giải phóng dược chất. Cuối cùng, các pellet đã bao màng được đóng vào viên nang cứng theo liều lượng quy định. Quy trình này tạo ra sản phẩm viên nang có khả năng giải phóng dược chất kéo dài, cải thiện sinh khả dụng và sự tuân thủ điều trị.

3.1. Quy trình bào chế pellet nhân verapamil

Quy trình bắt đầu bằng việc nghiền mịn nguyên liệu và rây qua rây 125 µm. Hỗn hợp bột kép gồm verapamil, Avicel PH102 và lactose được trộn theo nguyên tắc đồng lượng. Tá dược trơn talc được trộn thêm vào hỗn hợp. Dung dịch tá dược dính HPMC E6 trong nước được cho từ từ vào hỗn hợp bột để nhào tạo khối dẻo có độ dẻo thích hợp. Khối dẻo được ủ 45 phút, sau đó cho vào máy đùn để tạo thành sợi hình trụ. Các sợi được chuyển sang máy vo tạo cầu, vo với tốc độ và thời gian phù hợp để tạo pellet hình cầu. Pellet được sấy ở 40-50°C trong 12 giờ.

3.2. Bao màng kiểm soát giải phóng và đóng viên nang

Pellet nhân đạt tiêu chuẩn về kích thước (0,8-1,2 mm) được đưa vào hệ thống bao màng trong lồng quay hoặc bồn fluid-bed. Dung dịch hoặc hỗn dịch chứa polymer kiểm soát giải phóng (ví dụ: ethylcellulose, Eudragit RS, RL) được phun lên bề mặt pellet đang quay. Quá trình bao được kiểm soát để tạo lớp màng mỏng, đều, có độ dày phù hợp. Màng bao quyết định cơ chế giải phóng dược chất qua sự khuếch tán hoặc thẩm thấu. Sau khi bao màng, pellet được sấy khô và kiểm tra tính chất giải phóng in vitro. Cuối cùng, pellet được đóng vào viên nang cứng bằng máy đóng nang tự động hoặc bán tự động.

IV. Kết luận và ứng dụng của viên nang pellet verapamil

Nghiên cứu đã thành công trong việc bào chế viên nang chứa pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài. Công thức và quy trình tối ưu cho phép sản xuất ra pellet có hình cầu tốt, độ bền cơ học cao và giải phóng dược chất theo mô hình mong muốn. Kết quả đánh giá sinh khả dụng trên động vật thí nghiệm cho thấy viên nang này có sinh khả dụng đường uống cao hơn đáng kể so với viên nén thông thường, với nồng độ thuốc trong huyết tương duy trì ổn định trong thời gian dài. Điều này hứa hẹn cải thiện hiệu quả điều trị và giảm tần suất dùng thuốc cho người bệnh tăng huyết áp. Sản phẩm có tiềm năng thương mại hóa lớn, đáp ứng nhu cầu thị trường về các dạng thuốc kiểm soát giải phóng.

4.1. Đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học

Sinh khả dụng của viên nang pellet verapamil được đánh giá bằng nghiên cứu dược động học trên thỏ. Nồng độ verapamil trong huyết tương được xác định bằng phương pháp HPLC. So sánh với viên nén giải phóng nhanh đối chiếu, viên nang pellet cho thấy thời gian bán hủy dài hơn, diện tích dưới đường cong (AUC) lớn hơn và nồng độ đỉnh (Cmax) thấp hơn nhưng duy trì lâu hơn. Điều này chứng tỏ tính chất giải phóng kéo dài và sinh khả dụng được cải thiện. Kết quả này là cơ sở khoan học để khẳng định ưu điểm của dạng bào chế mới và hướng tới các nghiên cứu tương đương sinh học trên người.

4.2. Tiềm năng thương mại hóa và hướng phát triển

Viên nang verapamil giải phóng kéo dài có tiềm năng thương mại hóa cao do giải quyết được nhu cầu lâm sàng về một dạng thuốc tiện dụng, hiệu quả. Quy trình bào chế bằng phương pháp đùn-tạo cầu có thể mở rộng quy mô sản xuất công nghiệp. Hướng phát triển tiếp theo có thể bao gồm: nghiên cứu đánh giá lâm sàng trên người, tối ưu hóa công thức để giảm chi phí sản xuất, và phát triển các dạng bào chế kết hợp đa pellet chứa nhiều loại dược chất khác nhau. Sản phẩm có thể được đăng ký bảo hộ sáng chế và sản xuất dưới dạng generic, góp phần giảm chi phí điều trị cho người bệnh.

Trích đoạn nội dung tài liệu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y TRƯƠNG ĐỨC MẠNH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NANG CHỨA PELLET VERAPAMIL GIẢI PHÓNG KÉO DÀI LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI - 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y TRƯƠNG ĐỨC MẠNH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NANG CHỨA PELLET VERAPAMIL GIẢI PHÓNG KÉO DÀI Chuyên ngành: Công nghệ Dược phẩm và Bào chế Thuốc Mã số: 972 02 02 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. Phan Thị Hòa HÀ NỘI - 2021 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. TÁC GIẢ Trương Đức Mạnh 4 LỜI CÁM ƠN Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: GS. Võ Xuân Minh TS. Phan Thị Hòa Những người thầy đã tận tình hướng dẫn và hết lòng giúp đỡ tôi hoàn thành luận án này. Tôi xin chân thành cám ơn Đảng uỷ, Ban Giám đốc Học Viện Quân Y, Viện Đào tạo Dược, Phòng Sau Đại học đã cho phép và tạo mọi điều kiện cho tôi học tập và thực hiện luận án này. Tôi xin chân thành cám ơn PGS. Trịnh Nam Trung, TS. Nguyễn Văn Bạch, ThS. Nguyễn Thị Hồng Vân và các đồng chí giảng viên, kỹ thuật viên Viện Đào tạo Dược đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án này. Tôi xin chân thành cám ơn PGS. Nguyễn Thị Thanh Duyên cùng toàn thể các thầy, cô giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Công nghiệp Dược (Trường Đại học Dược Hà Nội) đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án này. Cuối cùng, tôi xin cám ơn gia đình, bạn bè, đồng nghiệp đã ủng hộ và động viên tôi trong quá trình thực hiện luận án này. Hà Nội, ngày 22 tháng 11 năm 2021 Nghiên cứu sinh Trương Đức Mạnh MỤC LỤC 5 Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ viết tắt trong luận án Danh mục các bảng Danh mục các hình ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chương 1. Công thức hoá học 3 1. Tính chất lý, hoá 3 1. Dược động học 4 1. Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng 4 1. Tác dụng không mong muốn 5 1. Chỉ định và liều dùng 5 1. Một số biệt dược kiểm soát giải phóng 6 1. Phương pháp định lượng 6 1. Một số nghiên cứu bào chế pellet VER.HCl giải phóng kéo 8 dài 1. TỔNG QUAN VỀ PELLET 16 1. Ưu, nhược điểm của pellet 16 1. Ứng dụng của pellet 17 1. Tá dược trong bào chế pellet 17 1. Kỹ thuật bào chế pellet 21 1. Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất từ 30 pellet giải phóng kéo dài 6 1. MỘT SỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG VÀ 37 TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC CỦA VERAPAMIL HYDROCLORID 1. Một số phương pháp định lượng VER.HCl trong dịch sinh 37 học 1. Một số nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng VER.HCl 38 Chương 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, ĐỐI TƯỢNG VÀ 40 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 40 2. Thiết bị và dụng cụ 41 2. Thuốc đối chiếu, thuốc thử 42 2. Động vật thí nghiệm 42 2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu 42 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 43 2. Phương pháp xây dựng công thức và quy trình bào chế viên 43 nang verapamil hydroclorid 120 mg giải phóng kéo dài 2. Phương pháp xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và bước đầu đánh 46 giá độ ổn định của viên nang VER.HCl giải phóng kéo dài 2. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng của viên nang 50 VER.HCl 120 mg giải phóng kéo dài trên chó thực nghiệm 2. Công cụ tính toán số liệu, thiết kế thí nghiệm và tối ưu hoá 59 Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 60 3. KẾT QUẢ XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH BÀO 60 CHẾ VIÊN NANG VERAPAMIL HYDROCLORID 120 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 3. Kết quả xây dựng phương pháp định lượng VER.HCl bằng 60 quang phổ UV-Vis và HPLC 3. Kết quả nghiên cứu bào chế pellet VER.HCl giải phóng kéo 66 7 dài 3. Kết quả nghiên cứu bào chế viên nang VER.HCl 120 mg 95 giải phóng kéo dài 3. Tóm tắt công thức và quy trình bào chế 100 3. KẾT QUẢ XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ BƯỚC 101 ĐẦU ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NANG VER.HCl 120MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 3. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở của viên nang VER.HCl 120mg 101 giải phóng kéo dài 3. Kết quả bước đầu đánh giá độ ổn định viên nang VER.HCl 103 120mg giải phóng kéo dài 3. KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG CỦA CHẾ PHẨM 106 NGHIÊN CỨU TRÊN CHÓ THỰC NGHIỆM 3. Thẩm định phương pháp định lượng VER.HCl trong huyết 106 tương chó 3. Kết quả đánh giá sinh khả dụng của viên nang VER.HCl 116 120 mg giải phóng kéo dài trên chó Chương 4. VỀ XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH BÀO CHẾ 124 VIÊN NANG VERAPAMIL HYDROCLORID 120 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 12 GIỜ 4. VỀ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ 133 BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NANG VER.HCl 120MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 4. VỀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NANG VER.HCl 120 138 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI TRÊN CHÓ THỰC NGHIỆM KẾT LUẬN 146 KIẾN NGHỊ 149 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ 18 ĐẶT VẤN ĐỀ Verapamil là một thuốc chẹn kênh calci, được dùng để điều trị đau thắt ngực, tăng huyết áp và rối loạn nhịp tim. Verapamil được hấp thu hoàn toàn qua đường tiêu hóa (khoảng 90%), tuy nhiên sinh khả dụng chỉ đạt 20 - 35% do chuyển hóa bước đầu qua gan nhanh. Dược chất có thời gian bán thải ngắn (2,8-7,4 giờ) dẫn đến bệnh nhân phải uống thuốc nhiều lần trong ngày. Do đó, việc bào chế verapamil dưới dạng pellet giải phóng kéo dài rất có ý nghĩa trong điều trị. Trong những năm qua, cùng với sự tiến bộ vượt bậc của khoa học công nghệ, ngành dược thế giới đã có những bước phát triển mạnh mẽ với việc nghiên cứu và cho ra đời nhiều dạng bào chế hiện đại, trong đó có dạng pellet giải phóng kéo dài. Pellet có nhiều ưu điểm so với các dạng bào chế quy ước như: nâng cao sinh khả dụng và độ an toàn của thuốc, giải phóng dược chất dễ tuân theo động học bậc 0, duy trì được nồng độ thuốc trong máu ở vùng điều trị trong khoảng thời gian dài nên giảm số lần dùng thuốc trong ngày ở người bệnh, thuận lợi cho bệnh nhân khi tuân thủ theo chế độ điều trị, nâng cao sinh khả dụng và hiệu quả điều trị của thuốc. Trên thế giới và Việt Nam, đã công bố nhiều công trình nghiên cứu về verapamil giải phóng kéo dài như: dạng vi cầu nổi, dạng cốt, dạng màng bao… Tuy nhiên, dạng viên nang verapamil giải phóng kéo dài chưa được nâng cấp qui mô sản xuất và chưa đánh giá được sinh khả dụng của thuốc. Do đó, để góp phần thúc đẩy việc nghiên cứu và sản xuất các dạng bào chế mới, làm phong phú thêm kỹ thuật bào chế thuốc giải phóng kéo dài ở trong nước, đề tài luận án “Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang chứa pellet verapamil giải phóng kéo dài” được tiến hành với các mục tiêu: 19 1. Xây dựng được công thức và quy trình bào chế viên nang verapamil hydroclorid 120 mg giải phóng kéo dài 12 giờ ở quy mô phòng thí nghiệm. Xây dựng được tiêu chuẩn cơ sở và bước đầu đánh giá được độ ổn định của chế phẩm nghiên cứu. Đánh giá được sinh khả dụng của chế phẩm nghiên cứu trên chó thực nghiệm. 20 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. Công thức hoá học - Công thức hóa học: - Công thức phân tử: C27H38N2O4. HCl - Khối lượng phân tử: 491,06 [1]. - Tên khoa học: (R,S)-5-[(3,4 Dimethoxyphenethyl) methylamino]-2- (3,4-dimethoxyphenyl)-2-isopropylvaleronitril monohydroclorid [2]. - Tên generic: Verapamil hydroclorid. - Tên thương mại: Calan, Isoptin. Tính chất lý, hoá - VER: là một chất lỏng nhớt, màu vàng nhạt. Thực tế không tan trong nước; tan tự do trong cồn, aceton, ethyl acetat và cloroform; tan trong benzen và ether, ít tan trong hexan. Nhiệt độ sôi từ 243-246°C, chỉ số khúc xạ: nD25=1,5448 [1]. Verapamil hydroclorid (VER.HCl) là dạng bột kết tinh màu trắng, không mùi. Nhiệt độ nóng chảy: 138,5-140,5°C kèm theo sự phân hủy, pKa=8,6, có 2 đồng phân (R)-VER và (S)-VER [4], [5]. 21 - Độ tan: Độ tan của VER.HCl phụ thuộc vào pH của môi trường hòa tan, khi pH tăng thì độ tan giảm. Ở pH 2,3-6,4 độ tan của VER.HCl khoảng 80-90 mg/ml, khi ở pH ≥ 7,32 độ tan giảm nhanh xuống 0,44 mg/ml. Độ tan trong nước là 83 mg/ml và trong dung dịch NaOH 0,1 N là 0,025 mg/ml [5]. - Dung dịch VER.HCl 0,002% trong methanol được quét phổ UV có hai cực đại hấp thụ ở 230 nm (E1cm1%= 16700) và 278 nm (E11 = 6090). Dung dịch VER.HCl trong nước hấp thụ huỳnh quang với λkt = 272 nm nên có thể định lượng VER.HCl bằng phương pháp UV-Vis, HPLC với detector UV hoặc detector huỳnh quang [5]. - Khả năng hút ẩm: VER.HCl ít hút ẩm, khi để ở độ ẩm tương đối 79% ở nhiệt độ phòng qua đêm thấy độ ẩm chỉ tăng khoảng 0,47% [5]. - Độ ổn định: khi ở trạng thái rắn, VER.HCl ổn định dưới tác động của nhiệt độ và ánh sáng. Ổn định trong cả ba môi trường: trung tính, acid và kiềm. Tuy nhiên, trong dung dịch ethanol và chiếu tia UV trong 2 giờ dược chất bị phân hủy khoảng 52% [5]. Dược động học - Hấp thu: Sau khi uống, hấp thu gần như hoàn toàn (khoảng 90%) qua đường tiêu hóa. - Phân bố: liên kết khoảng 90% với protein huyết tương, sinh khả dụng thấp (20- 35%) do chuyển hóa qua gan nhanh.HCl chuyển hoá nhanh và chủ yếu qua gan tạo ra nhiều sản phẩm chuyển hoá khác nhau với 6- 12 chất chuyển hóa. - Thải trừ: VER.HCl thải trừ qua thận dưới dạng chất chuyển hóa liên hợp (70%), dạng không chuyển hóa (3%), qua mật/phân (9-16%) [6], [7]. Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng VER.HCl là một thuốc chẹn kênh calci thế hệ 1, ngăn cản dòng Ca2+ đi qua kênh vào tế bào thần kinh dẫn truyền, tế bào cơ tim và vào tế bào cơ trơn thành mạch.HCl có tác dụng trong chống loạn nhịp và điều trị tăng huyết áp [7], [8]. Tương tác thuốc Dùng với thuốc chẹn beta, VER.HCl gây nhịp tim chậm, blốc nhĩ thất, suy thất trái, làm giảm độ thanh thải của propranolol, metoprolol.