CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. DỊCH TỄ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN 1. Dịch tễ ung thư biểu mô tế bào gan trên thế giới Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) đứng vị trí thứ 6 về tỉ lệ mắc và đứng thứ 2 về tỉ lệ tử vong do các bệnh ung thư trên toàn cầu, riêng đối với các nước phát triển, đây là bệnh có ảnh hưởng lớn. Theo Globocan 2018 mỗi năm trên toàn thế giới có khoảng 841.080 ca mới mắc (chiếm 4,7%), 781.631 ca tử vong (8,2%); trong số đó 83% thuộc về các nước đang phát triển; đứng vị trí thứ 5 trong số các ung thư thường gặp ở nam; đứng vị trí thứ 9 trong ung thư nữ giới [1].
Trong khi tỉ lệ tử vong có xu hướng giảm trong hầu hết các loại ung thư phổ biến như vú, phổi, tiền liệt tuyến, thì tỉ lệ tử vong do ung thư gan lại tăng 2,8% mỗi năm ở nam, 3,4% mỗi năm ở nữ, đây là thách thức lớn trong việc chẩn đoán và điều trị bệnh từ giai đoạn sớm. Dịch tễ ung thư biểu mô tế bào gan tại Việt Nam Việt Nam là nước nằm trong vùng có tỉ lệ mắc bệnh cao, theo Globocan 2018, UTBMTBG đứng đầu về tỉ lệ mắc tại Việt Nam, đứng thứ 4 trên toàn cầu sau Mông Cổ, Ai Cập và Gambia với tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 23,2/100.000 dân, ở nam và nữ tương ứng 39,0/100.000 dân, ở nữ là 9,5/100.000 dân, mỗi năm ước tính có 25.335 trường hợp mắc mới (15,4%). Ở nước ta hiện nay chưa có thống kê đầy đủ về tỉ lệ mắc ung thư gan trên toàn quốc, tuy nhiên tỉ lệ mắc có xu hướng gia tăng trong những năm gần đây. Mặc dù chương trình tiêm chủng mở rộng viêm gan virus B thực hiện tại Việt Nam từ năm 2006, tuy nhiên tỉ lệ chỉ đạt 60%.
Do vậy viêm gan virus B vẫn là nguyên nhân chính gây UTBMTBG, bên cạnh đó viêm gan do rượu và tỉ lệ ngày càng cao các bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu là những nguyên nhân đáng chú ý trong thời gian tới. Như vậy UTBMTBG là thách thức rất lớn đối với nền y tế Việt Nam hiện nay. Điều này đặt ra những yêu cầu cấp thiết về công tác dự phòng cũng như các chương trình khám sàng lọc cho các đối tượng có nguy cơ cao (đặc biệt những người nhiễm viêm gan virus) nhằm phát hiện bệnh từ giai đoạn sớm làm giảm tỉ lệ mắc bệnh cũng như tỉ lệ tử vong do bệnh. CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ Các yếu tố nguy cơ chính của UTBMTBG là do nhiễm virus viêm gan B (HBV), virus viêm gan C (HCV), rượu và tiếp đến là bệnh lý gan thoái hóa mỡ không do rượu (Non alcoholic fatty liver disease - NAFLD).
Các yếu tố nguy cơ khác ít gặp hơn bao gồm aflatoxin, gan nhiễm sắt, thiếu hụt alpha1- antitrypsin, viêm gan tự 2 miễn, bệnh Wilson. Tùy từng khu vực địa lý và ở các chủng tộc khác nhau, nguyên nhân gây ung thư gan có sự khác biệt. Hầu hết các yếu tố nguy cơ sẽ dẫn đến sự hình thành và tiến triển của xơ gan, đây chính là bệnh lý nền trong phần lớn các trường hợp ung thư gan (80 - 90%). Yếu tố nguy cơ cộng gộp tiến triển thành ung thư gan sau 5 năm ở bệnh nhân (BN) xơ gan dao động từ 5 - 30%, phụ thuộc vào nguyên nhân gây bệnh (nguy cơ cao nhất ở BN nhiễm HCV), khu vực, chủng tộc (17% ở Hoa Kì, 30% ở Nhật Bản) và giai đoạn xơ gan (nguy cơ cao nhất ở nhóm BN xơ gan mất bù).
Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã ghi nhận HBV là nguyên nhân gây ung thư đứng hàng thứ 2 chỉ sau thuốc lá. Nhiều nghiên cứu về nguy cơ mắc UTBMTBG trên người mang HBV mạn đã ghi nhận tỉ lệ mắc UTBMTBG hàng năm tăng thêm 0,5% ở nhóm mang HBsAg không có triệu chứng và tăng thêm 0,8% ở nhóm người có viêm gan B mạn tính [63]. Về cơ chế bệnh sinh, HBV gây UTBMTBG qua cả hai con đường trực tiếp và gián tiếp. Con đường gián tiếp thông qua tổn thương gan mạn tính do quá trình viêm hoại tử và tái tạo lại tế bào gan khiến tăng tích lũy các đột biến gen.
Bên cạnh đó, bản thân HBV là virus có khả năng gây ung thư do có thể tích hợp vào bộ gen của con người. Quá trình tích hợp này có thể gây các đột biến như đảo đoạn, mất đoạn, lặp đoạn khiến nhiễm sắc thể không còn ổn định hoặc tác động tới các gen chịu trách nhiệm cho sự phát triển và biệt hóa tế bào, gen điều hòa yếu tố hoại tử u. CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN 1. Dấu ấn sinh học Dấu ấn sinh học là chất do khối u hay cơ thể phản ứng lại khối u sản xuất ra, có thể được phát hiện trong các dịch sinh học hoặc mô.
Dấu ấn sinh học được sử dụng trong chẩn đoán sớm, trong đánh giá giai đoạn và tiên lượng bệnh. Các dấu ấn ung thư gan bao gồm các enzyme, isoenzyme, hormone, kháng nguyên ung thư bào thai, các epitope carbonhydrate, các sản phẩm của gen ung thư và đột biến gen. AFP, AFP- L3 và PIVKAII là các dấu ấn sinh học được sử dụng phổ biến nhất hiện nay. Alpha Feto Protein (AFP) Đây là một glycoprotein bào thai xuất hiện với nồng độ tăng ở những BN xơ gan và ung thư gan.
Hơn 70% các trường hợp UTBMTBG có nồng độ AFP cao do sự sản xuất của khối u. Tuy nhiên độ nhạy và độ đặc hiệu của AFP khi sử dụng để sàng lọc UTBMTBG thay đổi tùy theo thiết kế nghiên cứu, ngưỡng lựa chọn để chẩn đoán và đối tượng sàng lọc. Theo các nghiên cứu, AFP có độ nhạy từ 39 - 45%, độ đặc hiệu từ 76 - 94%, giá trị dự báo dương tính 9 - 50%. Mặc dù AFP được coi là có 3 vai trò trong sàng lọc BN UTBMTBG, dấu ấn này còn hạn chế trong việc phân biệt giữa tổn thương ung thư và một số bệnh lý hoặc tổn thương gan lành tính do có tỉ lệ dương tính giả và âm tính giả cao.
Theo khuyến cáo của AASLD năm 2010, việc sử dụng AFP như một test để chẩn đoán UTBMTBG có độ đặc hiệu thấp hơn mong đợi. AFP cũng tăng trong trường hợp ung thư đường mật trong gan hoặc trong một số trường hợp di căn từ ung thư đại tràng [2]. Khuyến cáo của Hội Gan mật Châu Á Thái Bình Dương (Asian Pacific Association for the Study of Liver - APASL) năm 2010 cũng đưa ra nhận định rằng AFP đơn thuần không được sử dụng để chẩn đoán UTBMTBG còn nếu sử dụng phối hợp cùng hai dấu ấn sinh học khác, ngưỡng chẩn đoán của AFP là 200 ng/mL [64]. Đối với Việt Nam, tiêu chuẩn chẩn đoán UTBMTBG theo Bộ Y tế năm 2020, dựa trên nồng độ AFP như sau: Có hình ảnh điển hình của UTBMTBG trên CT hoặc MRI và AFP 400 ng/ml; hoặc có hình ảnh điển hình của UTBMTBG trên CT hoặc MRI + AFP tăng cao hơn bình thường (nhưng chưa đến 400 ng/ml) + có nhiễm HBV và/hoặc HCV; nếu không có những tiêu chuẩn trên nhưng vẫn nghi ngờ bệnh lý ung thư, bệnh nhân sẽ được sinh thiết chẩn đoán.
Alpha Feto Protein Lens 3 Chỉ điểm AFP-L3 được sản xuất bởi các tế bào gan ung thư, gắn vào LCA với ái lực cao, là một dạng của glycoprotein gần đồng nhất với AFP, tìm thấy ở những bệnh nhân bị UTBMTBG. Nhiều nghiên cứu cho thấy AFP có thể phân tách thành ba đồng dạng AFP-L1, AFP-L2 và AFP-L3. Việc định lượng AFP-L3 huyết thanh và đánh giá tỷ lệ phần trăm giữa AFP-L3 với AFP toàn phần trong huyết thanh được xem như một chỉ điểm tin cậy để chẩn đoán sớm, đánh giá hiệu quả điều trị và dự báo tiên lượng của UTBMTBG. Mặc dù nồng độ chỉ điểm AFP-L3 có tương quan với nồng độ của AFP, tuy nhiên thành phần phần trăm của AFP-L3 độc lập với nồng độ AFP [70].
Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng bệnh nhân có giá trị AFP-L3 ≥ 10%, nguy cơ xuất hiện UTBMTBG tăng gấp 7 lần trong vòng 21 tháng tiếp sau đó cho những người bị bệnh gan mạn tính. Gần đây có nhiều nghiên cứu nhằm cải thiện độ đặc hiệu trong chẩn đoán UTBMTBG, theo Hiệp hội Ung thư Nhật Bản lấy tỷ lệ AFP-L3/AFP > 15% làm mốc chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan [71]. Des-gamma-Carboxy Prothrombin (DCP, PIVKA-II) DCP (PIVKA-II) là một prothrombin bất thường gây ra bởi sự thiếu hụt vitamin K-II, do thiếu sự hoạt hóa gama-carboxylase khi mà có sự giảm nồng độ 4 gamma-carboxylase qua enzyme carboxylase phụ thuộc vitamin K, dẫn đến tăng tổng hợp chỉ điểm PIVKA-II. Chỉ điểm khối u PIVKA-II huyết thanh tăng là hậu quả của việc thiếu hụt vitamin K hoặc bệnh nhân có sử dụng thuốc kháng vitamin K.
Nhiều báo cáo đã chứng minh PIVKA-II được bài tiết từ các tế bào UTBMTBG, thúc đẩy sự phát triển và di căn của UTBMTBG qua các cơ chế kích thích yếu tố tăng trưởng, yếu tố tương tác cận chế tiết giữa các tế bào UTBMTBG và các tế bào nội mô mạch máu. PIVKA-II có độ đặc hiệu cao trong chẩn đoán UTBMTBG, nhiều nghiên cứu trên thế giới cho thấy PIVKA-II có độ nhạy cao hơn và có giá trị chẩn đoán độc lập so với chỉ điểm AFP trong việc chẩn đoán sớm UTBMTBG. Khi kết hợp 2 chỉ điểm PIVKA-II với AFP và AFP-L3 sẽ làm tăng tỷ lệ phát hiện UTBMTBG. Chẩn đoán hình ảnh Trước năm 2000, việc chẩn đoán UTBMTBG dựa chủ yếu vào sinh thiết.
Tuy nhiên kĩ thuật này có một số hạn chế như không thực hiện được khi khối u ở vị trí khó và có nguy cơ biến chứng như chảy máu và di căn theo vết kim. Những khuyến cáo gần nhất của AASLD, APASL và EASL đều đưa ra phác đồ chẩn đoán UTBMTB dựa trên hình ảnh điển hình của UTBMTBG trên các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác nhau. Siêu âm Hiện nay, có 2 thế hệ chất tương phản được sử dụng trên thế giới. Thế hệt hứ nhất (Echovist, Levovist) khi sử dụng cần chú ý về mặt kĩ thuật để làm giảm hiện tượng vỡ vi bọt khí của chất tương phản và kĩ thuật sử dụng để ghi hình gián đoạn, ngắn do đó chỉ ghi được tại các thời điểm tương ứng thì động mạch, thì tĩnh mạch cửa và thì muộn.
Thế hệ thứ hai (Sonazoid, SonoVue .) có lớp vỏ sinh học đặc biệt bao quah vi bọt khí nên khó vỡ hơn và kĩ thuật ghi hình liên tục do vậy đánh giá được sự biến đổi mang tính động học của khối u và nhu mô gan sau tiêm thuốc từ đó khảo sát được liên tục qua các thời kì.