Introductory Biostatistics - Giáo trình của Chap T. Le và Lynn E. Eberly

Giáo trình Biostatistics toàn diện của T. Le. Nắm vững các phương pháp phân tích thống kê, kiểm định giả thuyết và ứng dụng trong nghiên cứu sinh học, y học

• Tác giả: Chap T. Le
• Trường học: University of Minnesota
• Chuyên ngành: Sinh thống kê
• Đề tài: Giới thiệu về sinh thống kê
• Loại tài liệu: Sách giáo khoa
• Năm xuất bản: 2016
• Địa điểm: Hoboken

Tóm tắt

I. Tổng quan về sinh thống kê

Sinh thống kê là một lĩnh vực nghiên cứu quan trọng trong khoa học sức khỏe, tập trung vào việc ứng dụng các phương pháp thống kê để phân tích và giải thích dữ liệu sinh học. Mục tiêu của sinh thống kê là cung cấp các công cụ và kỹ thuật để nhà nghiên cứu có thể đưa ra các quyết định sáng suốt dựa trên dữ liệu. Sinh thống kê bao gồm các khái niệm và phương pháp thống kê cơ bản, như xác suất, phân phối, ước lượng và kiểm định giả thuyết.

1.1. Khái niệm cơ bản về sinh thống kê

Sinh thống kê là sự kết hợp giữa thống kê và sinh học, nhằm mục đích phân tích và giải thích dữ liệu liên quan đến sức khỏe con người và các sinh vật khác. Các khái niệm cơ bản trong sinh thống kê bao gồm dân số, mẫu, biến số và dữ liệu.

1.2. Ứng dụng của sinh thống kê

Sinh thống kê được ứng dụng rộng rãi trong các lĩnh vực như y học, khoa học sức khỏe, nghiên cứu lâm sàng và sức khỏe cộng đồng. Các ứng dụng này bao gồm phân tích dữ liệu lâm sàng, đánh giá hiệu quả của các phương pháp điều trị và dự đoán nguy cơ mắc bệnh.

II. Phân tích và vấn đề trong sinh thống kê

Trong sinh thống kê, việc phân tích dữ liệu là một bước quan trọng để đưa ra các kết luận và quyết định. Tuy nhiên, việc phân tích dữ liệu cũng gặp phải một số vấn đề như dữ liệu bị thiếu, dữ liệu không chính xác và việc lựa chọn phương pháp phân tích phù hợp. Các nhà nghiên cứu cần phải xem xét kỹ các vấn đề này để đảm bảo rằng kết quả phân tích là chính xác và đáng tin cậy.

2.1. Vấn đề về chất lượng dữ liệu

Chất lượng dữ liệu là một yếu tố quan trọng trong phân tích dữ liệu sinh thống kê. Dữ liệu bị thiếu hoặc không chính xác có thể dẫn đến kết quả phân tích không chính xác. Các nhà nghiên cứu cần phải kiểm tra kỹ dữ liệu trước khi phân tích.

2.2. Lựa chọn phương pháp phân tích

Lựa chọn phương pháp phân tích phù hợp là một bước quan trọng trong phân tích dữ liệu sinh thống kê. Các nhà nghiên cứu cần phải xem xét các yếu tố như loại dữ liệu, mục tiêu nghiên cứu và giả thuyết nghiên cứu để lựa chọn phương pháp phân tích phù hợp.

III. Giải pháp và phương pháp trong sinh thống kê

Để giải quyết các vấn đề trong sinh thống kê, các nhà nghiên cứu có thể sử dụng các phương pháp phân tích dữ liệu hiện đại như học máy và phân tích dữ liệu lớn. Các phương pháp này có thể giúp các nhà nghiên cứu phân tích dữ liệu một cách chính xác và hiệu quả hơn.

3.1. Phương pháp phân tích dữ liệu lớn

Phân tích dữ liệu lớn là một phương pháp phân tích dữ liệu hiện đại được sử dụng rộng rãi trong sinh thống kê. Phương pháp này có thể giúp các nhà nghiên cứu phân tích dữ liệu lớn một cách chính xác và hiệu quả hơn.

3.2. Ứng dụng học máy

Học máy là một phương pháp phân tích dữ liệu hiện đại được sử dụng rộng rãi trong sinh thống kê. Phương pháp này có thể giúp các nhà nghiên cứu phân tích dữ liệu một cách chính xác và hiệu quả hơn.

IV. Kết luận và ứng dụng sinh thống kê

Sinh thống kê là một lĩnh vực nghiên cứu quan trọng trong khoa học sức khỏe, với nhiều ứng dụng trong phân tích dữ liệu lâm sàng, đánh giá hiệu quả của các phương pháp điều trị và dự đoán nguy cơ mắc bệnh. Các nhà nghiên cứu cần phải tiếp tục phát triển và ứng dụng các phương pháp phân tích dữ liệu hiện đại để giải quyết các vấn đề trong sinh thống kê.

4.1. Tương lai của sinh thống kê

Tương lai của sinh thống kê là rất hứa hẹn, với nhiều ứng dụng trong phân tích dữ liệu lớn, học máy và trí tuệ nhân tạo. Các nhà nghiên cứu cần phải tiếp tục phát triển và ứng dụng các phương pháp phân tích dữ liệu hiện đại để giải quyết các vấn đề trong sinh thống kê.

4.2. Ứng dụng trong thực tế

Sinh thống kê có nhiều ứng dụng trong thực tế, bao gồm phân tích dữ liệu lâm sàng, đánh giá hiệu quả của các phương pháp điều trị và dự đoán nguy cơ mắc bệnh. Các nhà nghiên cứu cần phải tiếp tục phát triển và ứng dụng các phương pháp phân tích dữ liệu hiện đại để giải quyết các vấn đề trong sinh thống kê.

Nội dung chính

Tổng quan về giáo trình

Introductory Biostatistics (Tái bản lần thứ hai, năm 2016) là giáo trình học thuật do John Wiley & Sons, Inc. xuất bản (ISBN: 978-0-470-90540-1; ePub: 978-1-118-59607-4). Tác phẩm được biên soạn bởi hai tác giả thuộc Đại học Minnesota (Hoa Kỳ): Giáo sư Chap T. Le (Giám đốc Bộ phận Thống kê sinh học và Tin sinh học thuộc Trung tâm Ung thư Masonic) và Phó Giáo sư Lynn E. Eberly (Khoa Y tế Công cộng). Giáo trình giữ vị trí môn học cơ sở bắt buộc và nâng cao trong chương trình đào tạo của các chuyên ngành: Y tế công cộng, Y khoa, Nha khoa, Điều dưỡng và các ngành khoa học y sinh bậc đại học và sau đại học.

Mục tiêu học tập của giáo trình tập trung vào việc hình thành tư duy thống kê trong nghiên cứu y sinh (statistics as a way of thinking), coi đây là phương pháp khoa học nhằm xử lý các yếu tố bất định và thông tin không hoàn chỉnh từ mẫu nghiên cứu. Người học được trang bị khả năng:

1. Thu thập, tổ chức và tóm tắt dữ liệu lâm sàng, dịch tễ học.
2. Vận dụng các mô hình xác suất và suy luận thống kê để kiểm định giả thuyết khoa học.
3. Thực hiện phân tích định lượng từ các cấu trúc dữ liệu đơn biến đến đa biến, dữ liệu đếm, dữ liệu sống còn và dữ liệu đo lường lặp lại.
4. Lập kế hoạch thiết kế nghiên cứu y học và tính toán cỡ mẫu tương ứng.

Cấu trúc giáo trình gồm 14 chương với cách tiếp cận dựa trên vấn đề thực tế (problem-based approach). Khác với các tài liệu thống kê tổng quát thường mở đầu bằng biến liên tục, giáo trình lựa chọn khởi đầu từ phương pháp mô tả cho dữ liệu định tính (dạng dữ liệu phổ biến trong các quyết định y tế). Điểm đặc sắc của công trình là toàn bộ ví dụ minh họa và bài tập đều trích xuất từ các nghiên cứu y sinh thực tế mà các tác giả trực tiếp tham gia hợp tác, kết hợp chặt chẽ giữa lý thuyết thống kê với việc ứng dụng công cụ tính toán điện toán (Excel, SAS và R).

---

Nội dung kiến thức cốt lõi

Các chương/chủ đề chính

Cấu trúc 14 chương của giáo trình tuân theo tiến trình logic chặt chẽ từ thống kê mô tả, lý thuyết nền tảng đến suy luận thống kê và các mô hình nâng cao:

• Chương 1: Descriptive Methods for Categorical Data: Trình bày phương pháp mô tả dữ liệu định tính, bao gồm tỷ lệ ($p = x/n$), tỷ suất bệnh tật và tử vong (crude rates, specific rates, adjusted rates), tỷ số chênh (Odds Ratio - OR), nguy cơ tương đối (Relative Risk - RR), tỷ số chênh tổng quát cho bảng sắp thứ tự $2 \times k$, phương pháp hiệu chỉnh yếu tố gây nhiễu Mantel–Haenszel và tỷ số tử vong chuẩn hóa (Standardized Mortality Ratio - SMR).
• Chương 2: Descriptive Methods for Continuous Data: Cung cấp các kỹ thuật biểu diễn dữ liệu liên tục dạng bảng và đồ thị (biểu đồ phân tán, histogram, đa giác tần số, biểu đồ nhánh và lá), các đại lượng đo lường vị trí trung tâm, độ phân tán và hệ số tương quan (Pearson, tương quan phi tham số).
• Chương 3, 4 & 5: Probability and Probability Models, Estimation of Parameters, Statistical Tests of Significance: Xây dựng cầu nối từ mô tả sang suy luận; trình bày mô hình phân phối chuẩn, phân phối rời rạc, nguyên lý đánh giá xét nghiệm sàng lọc (độ nhạy, độ đặc hiệu), ước lượng khoảng tin cậy cho trung bình, tỷ lệ, OR và hệ số tương quan; phân tích bản chất kiểm định giả thuyết thống kê, sai lầm loại I ($\alpha$), sai lầm loại II ($\beta$) và giá trị $p$.
• Chương 6 & 7: Comparison of Population Proportions & Population Means: Trình bày các kỹ thuật kiểm định cho dữ liệu nhị phân (kiểm định một mẫu, dữ liệu ghép cặp bắt cặp, so sánh hai tỷ lệ, kiểm định chính xác Fisher, phương pháp Mantel–Haenszel) và dữ liệu liên tục (kiểm định $t$, kiểm định phi tham số Wilcoxon rank-sum, Wilcoxon signed-rank, phân tích phương sai một yếu tố - One-Way ANOVA).
• Chương 8 & 9: Analysis of Variance & Regression Analysis: Phân tích phương sai đa yếu tố (Two-way, Three-way, các thiết kế khối cố định, ngẫu nhiên và chẩn đoán mô hình); phân tích hồi quy tuyến tính đơn biến và đa biến, giải thích ý nghĩa tham số hồi quy và ứng dụng trong y sinh.
• Chương 10, 11 & 12: Logistic Regression, Methods for Count Data & Methods for Repeatedly Measured Responses: Xây dựng mô hình hồi quy logistic đơn/đa biến, đường cong đặc tính hoạt động của bộ thu (ROC curve), hiện tượng phân tán vượt mức (overdispersion); mô hình hồi quy Poisson cho dữ liệu đếm; các phương pháp xử lý dữ liệu đo lường lặp lại và phụ thuộc thông qua mô hình hỗn hợp tuyến tính (Linear Mixed Model - LMM) và phương trình ước lượng tổng quát (Generalized Estimating Equations - GEE).
• Chương 13 & 14: Analysis of Survival Data and Data from Matched Studies & Study Designs: Phân tích dữ liệu thời gian sống còn (đường cong Kaplan–Meier, kiểm định so sánh phân phối sống còn, mô hình rủi ro tỷ lệ Cox, biến phụ thuộc thời gian), hồi quy logistic có điều kiện cho nghiên cứu bệnh - chứng ghép cặp; phân loại thử nghiệm lâm sàng (Phase I, Phase II theo thiết kế hai giai đoạn của Simon, Phase III) và các thuật toán xác định cỡ mẫu cho nghiên cứu bệnh - chứng, đoàn hệ.

Tiến trình phát triển nội dung (Progression Logic):
[Thống kê mô tả: Biến phân loại & liên tục (Ch. 1-2)]
       ↓
[Nền tảng xác suất, Ước lượng tham số & Kiểm định (Ch. 3-5)]
       ↓
[So sánh tỷ lệ, Trung bình & Phân tích phương sai ANOVA (Ch. 6-8)]
       ↓
[Mô hình hồi quy: Tuyến tính, Logistic, Poisson (Ch. 9-11)]
       ↓
[Phương pháp nâng cao: Đo lường lặp lại LMM/GEE & Phân tích sống còn (Ch. 12-13)]
       ↓
[Thiết kế nghiên cứu y học & Xác định cỡ mẫu (Ch. 14)]

Kiến thức nền tảng được xây dựng

• Lý thuyết suy luận thống kê tương đồng thủ tục xét xử y khoa: Giáo trình xây dựng nền tảng tư duy đối diện với sự không chắc chắn (uncertainty) thông qua mô hình tương tự như hệ thống xét xử của bồi thẩm đoàn (trial by jury): từ việc đặt giả thuyết vô hiệu ($H_0$), thu thập chứng cứ (dữ liệu mẫu), đến việc ra quyết định bác bỏ hay không bác bỏ giả thuyết dựa trên các chuẩn mực sai số định lượng.
• Hệ thống chỉ số dịch tễ học và chuẩn hóa số liệu: Cung cấp nguyên lý phân biệt giữa tỷ lệ (proportions) và tỷ suất (rates), các khái niệm về độ hiện mắc (prevalence), độ mới mắc (incidence), các phương pháp chuẩn hóa tỷ suất tử vong trực tiếp (direct standardization) dựa trên quần thể chuẩn (như quần thể chuẩn 1 triệu dân của Hoa Kỳ năm 1970) để loại bỏ ảnh hưởng của các biến gây nhiễu tuổi tác/chủng tộc.
• Cơ chế kiểm soát biến gây nhiễu và biến điều biến hiệu ứng: Phân tích bản chất của yếu tố gây nhiễu (confounder) và yếu tố làm biến đổi hiệu ứng (effect modifier/interaction) thông qua phân tầng dữ liệu trong bảng tiếp liên $2 \times 2$.

Kỹ năng phát triển

• Kỹ năng kỹ thuật (Technical skills): Tính toán chính xác các tham số thống kê mô tả và suy luận; viết và thực thi các câu lệnh phân tích dữ liệu trên phần mềm SAS, R và bảng tính Microsoft Excel; thao tác với các tập dữ liệu y tế quy mô lớn.
• Kỹ năng phân tích (Analytical skills): Đánh giá giá trị chẩn đoán của các xét nghiệm sàng lọc y khoa thông qua độ nhạy (sensitivity), độ đặc hiệu (specificity), tỷ lệ âm tính giả, dương tính giả; diễn giải chính xác hệ số nguy cơ tương đối (RR), tỷ số chênh (OR), tỷ số rủi ro (Hazard Ratio); chẩn đoán tính phù hợp của các mô hình hồi quy (tuyến tính, logistic, Poisson, Cox).
• Năng lực thực hành ứng dụng (Practical competencies): Thiết kế các thử nghiệm lâm sàng ung thư Phase I (xác định liều độc tính), Phase II (theo thiết kế hai giai đoạn Simon), Phase III (so sánh tỷ lệ, trung bình hoặc thời gian sống còn); tính toán quy mô cỡ mẫu tối thiểu cho các thiết kế nghiên cứu bệnh - chứng (matched/unmatched) và nghiên cứu đoàn hệ.

---

Phương pháp giảng dạy và học tập

Giáo trình Introductory Biostatistics áp dụng phương pháp sư phạm tiếp cận theo vấn đề (problem-based learning). Nội dung được cấu trúc theo mô hình phân tầng sư phạm: 5 chương đầu được trình bày với văn phong sư phạm tiệm tiến nhằm giảm bớt tính trừu tượng toán học và khơi gợi sự quan tâm của học viên khối ngành sức khỏe; từ chương 6 đến chương 14, tốc độ truyền tải nội dung học thuật được đẩy nhanh để cung cấp đầy đủ các công cụ phân tích phục vụ cho các khóa học chuyên sâu.

Mô hình tổ chức phân tầng sư phạm của giáo trình:

Hệ thống bài tập và nghiên cứu tình huống (case studies) trong giáo trình được trích xuất từ các dữ liệu y tế thực tế:

• Nghiên cứu dịch tễ học bệnh ung thư phổi liên quan đến ngành đóng tàu trong Thế chiến II tại vùng duyên hải Georgia (phân tích biến gây nhiễu hút thuốc lá).
• Nghiên cứu theo dõi tỷ lệ tử vong và sống còn của 929 bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối (end-stage renal disease - ESRD) chạy thận nhân tạo tại Minneapolis (1976–1982).
• Đánh giá xét nghiệm tế bào học sàng lọc ung thư cổ tử cung trên 24.103 phụ nữ để minh họa bài toán phân loại và độ nhạy/độ đặc hiệu.
• Nghiên cứu dịch tễ học về sinh non (<37 tuần thai) tại Bệnh viện Yale–New Haven năm 1977 nhằm minh họa tỷ số chênh tổng quát cho bảng $2 \times k$.
• Nghiên cứu bệnh - chứng về viêm tụy cấp liên quan đến thuốc lá tại Massachusetts và Rhode Island.

Hệ thống đánh giá và tài liệu tự học:

• Mục "Brief Notes on the Fundamentals" xuất hiện định kỳ nhằm củng cố các nguyên lý toán học và cơ sở lý thuyết cho học viên có nhu cầu đào sâu.
• Mục "Notes on Computations" ở cuối mỗi chương cung cấp hướng dẫn lập trình cụ thể trên Microsoft Excel, SAS và R.
• Cuối các chương đều có hệ thống bài tập phong phú (Exercises); phần cuối sách cung cấp đáp án chi tiết cho các bài tập được chọn lọc (Answers to Selected Exercises từ trang 541 đến 584) phục vụ việc tự kiểm tra và đánh giá năng lực của người học.

---

Điểm nổi bật và cập nhật

So với ấn bản đầu tiên, ấn bản thứ hai (Second Edition) của Introductory Biostatistics được bổ sung và cập nhật nhiều cấu trúc học thuật quan trọng:

1. Mở rộng tác giả và cập nhật chuyên môn: Bổ sung PGS. Lynn E. Eberly (Khoa Y tế Công cộng, Đại học Minnesota) làm đồng tác giả, đóng góp sâu vào các chương phương pháp nâng cao.
2. Mở rộng phân tích phương sai (ANOVA): Bổ sung các quy trình kiểm định so sánh bội (multiple testing procedures) trong phân tích ANOVA một yếu tố; mở rộng thêm hoàn toàn một chương mới (Chương 8) chuyên sâu về phân tích ANOVA hai yếu tố, ba yếu tố và các cấp cao hơn, bao gồm cả mô hình hiệu ứng cố định (fixed effects), hiệu ứng ngẫu nhiên (random effects) và hiệu ứng hỗn hợp (mixed effects), thiết kế khối ngẫu nhiên và chẩn đoán mô hình.
3. Tái cấu trúc và mở rộng phân tích hồi quy: Viết lại toàn diện Chương 9 về hồi quy tuyến tính từ đơn biến đến đa biến với cách tiếp cận ANOVA, kiểm định giả thuyết nhiều biến và mở rộng các ứng dụng y sinh học.
4. Bổ sung chương mới về dữ liệu đo lường lặp lại: Đưa vào Chương 12 nhằm cung cấp phương pháp phân tích vượt ra ngoài các quan sát độc lập thông thường, giảng dạy chi tiết mô hình hỗn hợp tuyến tính (LMM) và phương trình ước lượng tổng quát (GEE) áp dụng cho hồi quy logistic và hồi quy Poisson.
5. Tích hợp ngôn ngữ lập trình R: Bên cạnh các hướng dẫn bằng phần mềm SAS và Excel từ ấn bản trước, ấn bản này giải quyết xuyên suốt các ví dụ bằng mã lệnh R, phản ánh đúng xu hướng thực hành tính toán thống kê hiện đại.
6. Cung cấp cổng dữ liệu trực tuyến: Các tập dữ liệu nghiên cứu lâm sàng quy mô lớn không thể in trực tiếp trên sách được lưu trữ và cung cấp công khai thông qua website đồng hành (Companion Website: www.wiley.com/go/Le/Biostatistics).

---

Đối tượng sử dụng giáo trình

Giáo trình được biên soạn phục vụ các nhóm độc giả học thuật xác định:

• Sinh viên đại học và học viên cao học:
  • Học viên các chương trình Thạc sĩ, Tiến sĩ ngành Y tế công cộng (MPH, PhD in Public Health), Y học lâm sàng, Dịch tễ học, Tin sinh học.
  • Sinh viên đại học các ngành Điều dưỡng, Nha khoa, Dược học, Y đa khoa và Công nghệ sinh học cần hoàn thành học phần Thống kê y sinh bắt buộc.
• Yêu cầu kiến thức tiên quyết (Prerequisites):
  • Đối với khóa học cơ sở (Chương 1 đến giữa Chương 9): Yêu cầu kiến thức đại số cơ bản (elementary algebra).
  • Đối với các chương nâng cao (Chương 8, Chương 10 đến 14): Yêu cầu người học có nền tảng toán học ở mức tiền giải tích (precalculus) hoặc đại số nâng cao để tiếp thu trọn vẹn các công thức và thuật toán ước lượng.
• Giảng viên và cơ sở đào tạo:
  • Sử dụng làm tài liệu giảng dạy chính cho khóa học ngắn hạn 1 học kỳ (giảng dạy từ Chương 1 đến Chương 9, chọn lọc thêm Chương 14).
  • Sử dụng làm giáo trình giảng dạy cho chuỗi học phần toàn diện 2 học kỳ (giảng dạy toàn bộ 14 chương).
• Nhà nghiên cứu và tự học:
  • Các bác sĩ, điều tra viên lâm sàng, chuyên viên dịch tễ học và nhà khoa học y sinh sử dụng giáo trình làm tài liệu tra cứu quy chuẩn về các kỹ thuật phân tích số liệu y học, lập trình SAS/R và các phương pháp thiết kế thử nghiệm lâm sàng.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Giáo trình này phù hợp với ai?

Giáo trình được thiết kế cho sinh viên đại học, học viên sau đại học khối ngành khoa học sức khỏe (Y tế công cộng, Y học, Nha khoa, Điều dưỡng, Khoa học y sinh) và các nhà nghiên cứu lâm sàng cần trang bị phương pháp luận thống kê ứng dụng trong y học.

2. Cần kiến thức nền nào để học?

Học viên chỉ cần nắm vững kiến thức đại số cơ bản ở bậc trung học để tiếp cận nửa đầu giáo trình. Đối với các chương chuyên sâu (mô hình hỗn hợp LMM, phương trình GEE, mô hình hồi quy Cox), học viên cần có kiến thức đại số nâng cao hoặc tiền giải tích (precalculus).

3. Điểm khác biệt với giáo trình khác?

Khác với sách thống kê toán lý thuyết, giáo trình mở đầu bằng phương pháp mô tả dữ liệu định tính thay vì dữ liệu liên tục; 100% dữ liệu ví dụ và bài tập đều là dữ liệu nghiên cứu y sinh thực tế; tích hợp đồng thời ba công cụ tính toán gồm Microsoft Excel, SAS và R; và dành riêng chương cuối (Chương 14) hướng dẫn chi tiết về thiết kế thử nghiệm lâm sàng từ Phase I đến Phase III.

4. Làm sao để tự học hiệu quả?

Người học nên tuân thủ lộ trình phân tầng của tác giả: đọc kỹ phần lý thuyết mô tả, theo dõi các ví dụ giải mẫu bằng số liệu thực, đối chiếu với các mục "Brief Notes on the Fundamentals" để nắm chắc bản chất toán học, thực hành lại các đoạn mã lệnh máy tính (R/SAS/Excel) ở mục "Notes on Computations", và tự giải các bài tập cuối chương rồi kiểm tra với phần "Answers to Selected Exercises".

5. Có tài liệu bổ trợ nào kèm theo?

Giáo trình đi kèm website đồng hành chính thức của nhà xuất bản Wiley (www.wiley.com/go/Le/Biostatistics), cung cấp toàn bộ các bộ dữ liệu điện tử quy mô lớn dùng trong các ví dụ và bài tập thực hành.

---

Kết luận

Introductory Biostatistics (Second Edition) của Chap T. Le và Lynn E. Eberly cung cấp hệ thống phương pháp luận thống kê y sinh học hoàn chỉnh, liên kết chặt chẽ giữa nền tảng lý thuyết xác suất, suy luận dịch tễ học và kỹ năng tính toán thực hành.

Lộ trình học tập đề xuất được phân định rõ ràng theo cấu trúc phân tầng: lộ trình 1 học kỳ tập trung làm chủ kỹ thuật mô tả dữ liệu, ước lượng khoảng, kiểm định giả thuyết cơ bản và hồi quy tuyến tính đơn biến (Chương 1 đến Chương 9); lộ trình nâng cao 2 học kỳ tiếp tục hoàn thiện các mô hình đa biến, dữ liệu đo lường lặp lại, phân tích sống còn và thiết kế nghiên cứu lâm sàng (Chương 8, 10–14). Toàn bộ quá trình học tập được hỗ trợ bởi hệ thống bài giải mẫu cuối sách và kho dữ liệu thực nghiệm lưu trữ trực tuyến tại website đồng hành của nhà xuất bản Wiley.

Trích đoạn nội dung tài liệu

INTRODUCTORY BIOSTATISTICS INTRODUCTORY BIOSTATISTICS Second Edition CHAP T. LE Distinguished Professor of Biostatistics Director of Biostatistics and Bioinformatics Masonic Cancer Center University of Minnesota LYNN E. EBERLY Associate Professor of Biostatistics School of Public Health University of Minnesota Copyright © 2016 by John Wiley & Sons, Inc. All rights reserved.

Published by John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey. Published simultaneously in Canada. No part of this publication may be reproduced, stored in a retrieval system, or transmitted in any form or by any means, electronic, mechanical, photocopying, recording, scanning, or otherwise, except as permitted under Section 107 or 108 of the 1976 United States Copyright Act, without either the prior written permission of the Publisher, or authorization through payment of the appropriate per‐copy fee to the Copyright Clearance Center, Inc., 222 Rosewood Drive, Danvers, MA 01923, [phone], fax [phone], or on the web at www. Requests to the Publisher for permission should be addressed to the Permissions Department, John Wiley & Sons, Inc., 111 River Street, Hoboken, NJ 07030, (201) 748‐6011, fax (201) 748‐6008, or online at http://www.com/go/permissions.

Limit of Liability/Disclaimer of Warranty: While the publisher and author have used their best efforts in preparing this book, they make no representations or warranties with respect to the accuracy or completeness of the contents of this book and specifically disclaim any implied warranties of merchantability or fitness for a particular purpose. No warranty may be created or extended by sales representatives or written sales materials. The advice and strategies contained herein may not be suitable for your situation. You should consult with a professional where appropriate.

Neither the publisher nor author shall be liable for any loss of profit or any other commercial damages, including but not limited to special, incidental, consequential, or other damages. For general information on our other products and services please contact our Customer Care Department within the United States at [phone], outside the United States at [phone] or fax [phone]. Wiley also publishes its books in a variety of electronic formats. Some content that appears in print may not be available in electronic formats.

For more information about Wiley products, visit our web site at www. Library of Congress Cataloging‐in‐Publication Data Names: Le, Chap T. Title: Introductory biostatistics. Description: Second edition / Chap T.

| Hoboken, New Jersey : John Wiley & Sons, Inc. | Includes bibliographical references and index. Identifiers: LCCN 2015043758 (print) | LCCN 2015045759 (ebook) | ISBN 9780470905401 (cloth) | ISBN 9781118595985 (Adobe PDF) | ISBN 9781118596074 (ePub) Subjects: LCSH: Biometry. | Medical sciences–Statistical methods.

Classification: LCC QH323.1/5195–dc23 LC record available at http://lccn.gov/2015043758 Set in 10/12pt Times by SPi Global, Pondicherry, India Printed in the United States of America 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 To my wife, Minhha, and my daughters, Mina and Jenna with love C. To my husband, Andy, and my sons, Evan, Jason, and Colin, with love; you bring joy to my life L. Contents Preface to the Second Edition xiii Preface to the First Edition xv About the Companion Website xix 1 Descriptive Methods for Categorical Data 1 1.2 Measures of Morbidity and Mortality 13 1.3 Standardization of Rates 15 1.2 Odds and Odds Ratio 18 1.3 Generalized Odds for Ordered 2 × k Tables 21 1.4 Mantel–Haenszel Method 25 1.5 Standardized Mortality Ratio 28 1.4 Notes on Computations 30 Exercises32 2 Descriptive Methods for Continuous Data 55 2.1 Tabular and Graphical Methods 55 2.1 One‐Way Scatter Plots 55 2.3 Histogram and Frequency Polygon 60 viiiContents 2.4 Cumulative Frequency Graph and Percentiles 64 2.5 Stem and Leaf Diagrams 68 2.2 Other Measures of Location 72 2.3 Measures of Dispersion 73 2.3 Special Case of Binary Data 77 2.4 Coefficients of Correlation 78 2.1 Pearson’s Correlation Coefficient 80 2.2 Nonparametric Correlation Coefficients 83 2.5 Notes on Computations 85 Exercises87 3 Probability and Probability Models 103 3.1 Certainty of Uncertainty 104 3.4 Using Screening Tests 109 3.1 Shape of the Normal Curve 114 3.2 Areas Under the Standard Normal Curve 116 3.3 Normal Distribution as a Probability Model 122 3.3 Probability Models for Continuous Data 124 3.4 Probability Models for Discrete Data 125 3.5 Brief Notes on the Fundamentals 130 3.1 Mean and Variance 130 3.2 Pair‐Matched Case–Control Study 130 3.6 Notes on Computations 132 Exercises134 4 Estimation of Parameters 141 4.1 Statistics as Variables 143 4.3 Introduction to Confidence Estimation 145 4.2 Estimation of Means 146 4.1 Confidence Intervals for a Mean 147 4.2 Uses of Small Samples 149 4.3 Evaluation of Interventions 151 4.3 Estimation of Proportions 153 Contents ix 4.4 Estimation of Odds Ratios 157 4.5 Estimation of Correlation Coefficients 160 4.6 Brief Notes on the Fundamentals 163 4.7 Notes on Computations 165 Exercises166 5 Introduction to Statistical Tests of Significance 179 5.1 Trials by Jury 185 5.2 Medical Screening Tests 186 5.3 Summaries and Conclusions 187 5.3 Relationship to Confidence Intervals 191 5.4 Brief Notes on the Fundamentals 193 5.1 Type I and Type II Errors 193 5.2 More about Errors and p Values 194 Exercises194 6 Comparison of Population Proportions 197 6.1 One‐Sample Problem with Binary Data 197 6.2 Analysis of Pair‐Matched Data 199 6.3 Comparison of Two Proportions 202 6.4 Mantel–Haenszel Method 206 6.5 Inferences for General Two‐Way Tables 211 6.6 Fisher’s Exact Test 217 6.7 Ordered 2 × K Contingency Tables 219 6.8 Notes on Computations 222 Exercises222 7 Comparison of Population Means 235 7.1 One‐Sample Problem with Continuous Data 235 7.2 Analysis of Pair‐Matched Data 237 7.3 Comparison of Two Means 242 7.1 Wilcoxon Rank‐Sum Test 246 7.2 Wilcoxon Signed‐Rank Test 250 7.5 One‐Way Analysis of Variance 252 7.1 One‐Way Analysis of Variance Model 253 7.2 Group Comparisons 258 xContents 7.6 Brief Notes on the Fundamentals 259 7.7 Notes on Computations 260 Exercises260 8 Analysis of Variance 273 8.1 Two Crossed Factors 273 8.2 Extensions to More Than Two Factors 278 8.2 Fixed Block Designs 281 8.3 Random Block Designs 284 8.3 Diagnostics 287 Exercises291 9 Regression Analysis 297 9.1 Simple Regression Analysis 298 9.1 Correlation and Regression 298 9.2 Simple Linear Regression Model 301 9.4 Meaning of Regression Parameters 302 9.5 Estimation of Parameters and Prediction 303 9.6 Testing for Independence 307 9.7 Analysis of Variance Approach 309 9.8 Some Biomedical Applications 311 9.2 Multiple Regression Analysis 317 9.1 Regression Model with Several Independent Variables 318 9.2 Meaning of Regression Parameters 318 9.5 Estimation of Parameters and Prediction 320 9.6 Analysis of Variance Approach 321 9.7 Testing Hypotheses in Multiple Linear Regression 322 9.8 Some Biomedical Applications 330 9.3 Graphical and Computational Aids 334 Exercises336 10 Logistic Regression 351 10.1 Simple Regression Analysis 353 10.1 Simple Logistic Regression Model 353 10.2 Measure of Association 355 10.3 Effect of Measurement Scale 356 10.4 Tests of Association 358 10.5 Use of the Logistic Model for Different Designs 358 10.6 Overdispersion 359 Contents xi 10.2 Multiple Regression Analysis 362 10.1 Logistic Regression Model with Several Covariates 363 10.4 Testing Hypotheses in Multiple Logistic Regression 365 10.5 Receiver Operating Characteristic Curve 372 10.6 ROC Curve and Logistic Regression 374 10.3 Brief Notes on the Fundamentals 375 10.4 Notes on Computing 377 Exercises377 11 Methods for Count Data 383 11.2 Testing Goodness of Fit 387 11.3 Poisson Regression Model 389 11.1 Simple Regression Analysis 389 11.2 Multiple Regression Analysis 393 11.4 Stepwise Regression 404 Exercises406 12 Methods for Repeatedly Measured Responses 409 12.1 Extending Regression Methods Beyond Independent Data 409 12.1 Extending Regression using the Linear Mixed Model 410 12.2 Testing and Inference 414 12.4 Special Cases: Random Block Designs and Multi‐level Sampling418 12.1 Extending Logistic Regression using Generalized Estimating Equations 423 12.2 Testing and Inference 425 12.1 Extending Poisson Regression using Generalized Estimating Equations 427 12.2 Testing and Inference 428 12.5 Computational Notes 431 Exercises432 13 Analysis of Survival Data and Data from Matched Studies 439 13.2 Introductory Survival Analyses 443 13.1 Kaplan–Meier Curve 444 13.2 Comparison of Survival Distributions 446 xiiContents 13.3 Simple Regression and Correlation 450 13.1 Model and Approach 451 13.2 Measures of Association 452 13.3 Tests of Association 455 13.4 Multiple Regression and Correlation 456 13.1 Proportional Hazards Model with Several Covariates 456 13.2 Testing Hypotheses in Multiple Regression 457 13.3 Time‐Dependent Covariates and Applications 461 13.5 Pair‐Matched Case–Control Studies 464 13.2 Estimation of the Odds Ratio 469 13.3 Testing for Exposure Effect 470 13.7 Conditional Logistic Regression 472 13.1 Simple Regression Analysis 473 13.2 Multiple Regression Analysis 478 Exercises484 14 Study Designs 493 14.1 Types of Study Designs 494 14.2 Classification of Clinical Trials 495 14.3 Designing Phase I Cancer Trials 497 14.4 Sample Size Determination for Phase II Trials and Surveys 499 14.5 Sample Sizes for Other Phase II Trials 501 14.6 About Simon’s Two‐Stage Phase II Design 503 14.7 Phase II Designs for Selection 504 14.8 Toxicity Monitoring in Phase II Trials 506 14.9 Sample Size Determination for Phase III Trials 508 14.1 Comparison of Two Means 509 14.2 Comparison of Two Proportions 511 14.3 Survival Time as the Endpoint 513 14.10 Sample Size Determination for Case–Control Studies 515 14.1 Unmatched Designs for a Binary Exposure 516 14.2 Matched Designs for a Binary Exposure 518 14.3 Unmatched Designs for a Continuous Exposure 520 Exercises522 References529 Appendices535 Answers to Selected Exercises 541 Index585 Preface to the Second Edition This second edition of the book adds several new features: •• An expanded treatment of one‐way ANOVA including multiple testing procedures; •• A new chapter on two‐way, three‐way, and higher level ANOVAs, including both fixed, random, and mixed effects ANOVAs; •• A substantially revised chapter on regression; •• A new chapter on models for repeated measurements using linear mixed models and generalized estimating equations; •• Examples worked throughout the book in R in addition to SAS software; •• Additional end of chapter exercises in several chapters. These features have been added with the help of a new second author.

As in the first edition, data sets used in the in‐chapter examples and end of chapter exercises are largely based on real studies on which we collaborated. The very large data tables referred to throughout this book are too large for inclusion in the printed text; they are available at www.com/go/Le/Biostatistics. We thank previous users of the book for feedback on the first edition, which led to many of the improvements in this second edition. We also thank Megan Schlick, Division of Biostatistics at the University of Minnesota, for her assistance with prep- aration of several files and the index for this edition.

Eberly Minneapolis, MN September 2015 Preface to the First Edition A course in introductory biostatistics is often required for professional students in public health, dentistry, nursing, and medicine, and for graduate students in nursing and other biomedical sciences, a requirement that is often considered a roadblock, causing anxiety in many quarters. These feelings are expressed in many ways and in many different settings, but all lead to the same conclusion: that students need help, in the form of a user‐friendly and real data‐based text, in order to provide enough motivation to learn a subject that is perceived to be difficult and dry. This introduc- tory text is written for professionals and beginning graduate students in human health disciplines who need help to pass and benefit from the basic biostatistics requirement of a one‐term course or a full‐year sequence of two courses. Our main objective is to avoid the perception that statistics is just a series of formulas that students need to “get over with,” but to present it as a way of thinking – thinking about ways to gather and analyze data so as to benefit from taking the required course.

There is no better way to do that than to base a book on real data, so many real data sets in various fields are provided in the form of examples and exercises as aids to learning how to use statistical procedures, still the nuts and bolts of elementary applied statistics. The first five chapters start slowly in a user‐friendly style to nurture interest and motivate learning.