TRƯỜNG ĐẠI HỌC DUY TÂN KHOA DƯỢC CHƯƠNG 15: THUỐC ẢNH HƯỞNG CHỨC NĂNG DẠ DÀY – RUỘT (Drugs affecting the Gastrointestinal System) 0948220925 24/08/2021 hoangthivan@dtu.vn NỘI DUNG 1 Thuốc điều trị loét dạ dày – tá tràng 2 Thuốc nhuận tràng và tẩy 3 Thuốc chống tiêu chảy 4 Thuốc trợ giúp tiêu hóa 24/08/2021 2 CONTENTS 1 Treatment of Peptic Ulcer 2 Treatment of Constipation (Laxatives) 3 Treatment of Diarrheal (Antidiarrheals) 4 Gastrointestinal Support 24/08/2021 3 MỤC TIÊU HỌC TẬP Ba mục tiêu: 1. TB được phân loại các nhóm thuốc điều trị loét DD – TT và vai trò mỗi nhóm thuốc trong điều trị. TB được chỉ định dùng của các nhóm thuốc nhuận tràng và tẩy, các thuốc điều trị bệnh tiêu chảy, thuốc giúp tiêu hóa. 24/08/2021 4 MỤC TIÊU HỌC TẬP 3. TB CTCT, TC lý hóa, định tính, định lượng các thuốc: Nhôm hydroxyd gel; cimetidine, famotidine, ranitidine; omeprazole, pantoprazole; bismuth subsalicylat; bisacodyl; ORS (oresol); loperamid, diphenoxylat HCl; pancreatin. THUỐC ĐIỀU TRỊ LOÉT DD - TT 24/08/2021 6 1. THUỐC ĐIỀU TRỊ LOÉT DD - TT Đại cương • Nguyên nhân gây loét: + H. pylori + Dùng thuốc chống viêm steroid/phi steroid + Stress + Ung thư dạ dày • Tác nhân gây loét: HCl và pepsin 24/08/2021 7 1. THUỐC ĐIỀU TRỊ LOÉT DD - TT Đại cương • Thuốc điều trị: + Kháng sinh (nếu nhiễm H. THUỐC ĐIỀU TRỊ LOÉT DD - TT Các kháng sinh kháng H.pylory • Tetracyclin, Amoxicillin, Clarithromycin, Metronidazol, Tinidazol, Furazolidon. • Trong điều trị, thường phối hợp hai thuốc KS: * Amoxicillin (1000mg) + Clarithromycin (500mg) * Amoxicillin (1000mg) + Metronidazol (500mg) * Clarithromycin (250mg) + Tinidazol (500mg) 24/08/2021 9 1. THUỐC ĐIỀU TRỊ LOÉT DD - TT 1. Các antacid • Có khả năng trung hòa HCl ở dạ dày. • Các thuốc hay dùng là các nhôm hydroxyd, magnesi hydroxyd hoặc hỗn hợp chứa cả 2 chất này. • Hiện nay, do có nhiều thuốc chống tiết acid tốt nên các antacid chỉ dùng giảm đau tạm thời khi quá đau do loét. THUỐC ĐIỀU TRỊ LOÉT DD - TT 1. Các antacid • Một số chế phẩm: Maalox: nhôm hydroxyd + magnesi hydroxyd Gastropulgite: attapulgite, nhôm hydroxyd + magnesi carbonat Phosphalugel: nhôm phosphat 24/08/2021 11 1. THUỐC ĐIỀU TRỊ LOÉT DD - TT 24/08/2021 12 1. THUỐC ĐIỀU TRỊ LOÉT DD - TT NHÔM HYDROXYD GEL • Công thức: Al(OH)3 • Điều chế: cho phèn nhôm KAl(SO4)2.12H2O td với natri bicarbonat • Lý tính: hd nhớt, trắng • Hóa tính: lưỡng tính, tan/acid và kiềm 24/08/2021 13 • Định tính: - Hòa tan CP vào dd HCl 10% và dd NaOH 10% đều cho dd trong - Tạo phức màu nâu đỏ với alizarin HO Al OH O OH O O OH OH Al(OH)3 + O O phức màu nâu đỏ • Định lượng: - Pp đo complexon, mt đệm acetat, pH 4,8, cho dư dd chuẩn EDTA, chuẩn độ EDTA dư bằng ZnSO4, CT dithison - 1 ml dd chuẩn EDTA 0,05 M tương đương với 3,9 mg Al(OH)3 • Công dụng: - ĐT loét dd – tt, chống tăng phosphat máu, giảm triệu chứng khó tiêu • Tác dụng không mong muốn: - Táo bón - Thiếu phosphat/máu, nhuyễn xương • Thận trọng: - Người có mức phosphat/máu thấp, loãng xương, còi xương Acetylcholine Muscarinic M3 Receptor Kháng Muscarinic Atropine H2 Receptor Gastrine Histamine CCK2 Receptor Kháng H2 Receptor Kháng Gastrine Cơ chế chống PPI tiết acid 1. THUỐC ĐIỀU TRỊ LOÉT DD - TT 1. Thuốc ức chế bài tiết acid • Anti H2: cimetidine, famotidine, nizatidine, ranitidine • PPIs: omeprazole, lansoprazole, rabeprazole, pantoprazole, esomeprazole, dexlansoprazole 24/08/2021 18 1. THUỐC ĐIỀU TRỊ LOÉT DD - TT 1. Thuốc kháng thụ thể H2 - Tất cả đều có 1 dị vòng 5 cạnh, một mạch nhánh -CH2SCH2CH2-R. Có 4 thuốc thuộc nhóm này hiện dùng trong điều trị là: Cimetidine, Ranitidine, Famotidine và Nizatidine. - Các thuốc này không có tác dụng trên RH1 mà chỉ có tác dụng trên RH2. 24/08/2021 19 H1: Thành mao mạch, ruột, tử cung, phế quản, mũi, mắt, da. H2: Thành dạ dày. H3: Trước synap dẫn truyền thần kinh. H4: Tuyến giáp, ruột non, lách, đại tràng. THUỐC ĐIỀU TRỊ LOÉT DD - TT 1. Thuốc kháng thụ thể H2 - Liên quan cấu trúc tác dụng: các thuốc trong nhóm có cấu trúc tương tự Histamine → ức chế cạnh tranh với Histamine tại thụ thể H2 ở thành dạ dày → ức chế bài tiết acid dịch vị. 24/08/2021 21 24/08/2021 22 N H H N N S HN N N Cimetidine H O N O- N S N+ NH O HCl Ranitidine Nizatidine Famotidine 1. THUỐC ĐIỀU TRỊ LOÉT DD - TT 1. Thuốc kháng thụ thể H2 Công dụng: - Phòng và ĐT loét DD – TT - Phòng và ĐT chứng ợ nóng, ăn khó tiêu do tăng acid dạ dày - ĐT hội chứng Zollinger – Ellison - ĐT bệnh hồi lưu DD - TQ 24/08/2021 25 Các triệu chứng phổ biến của hội chứng Zollinger-Ellison • Đau bụng. • Nóng rát, đau, khó chịu ở bụng trên. • Trào ngược acid và ợ nóng. • Buồn nôn và ói mửa. • Chảy máu trong đường tiêu hóa. • Giảm cân ngoài ý muốn. THUỐC ĐIỀU TRỊ LOÉT DD - TT 1. Thuốc kháng thụ thể H2 24/08/2021 27 1. THUỐC ĐIỀU TRỊ LOÉT DD - TT 1. Thuốc kháng thụ thể H2 24/08/2021 28 1. THUỐC ĐIỀU TRỊ LOÉT DD - TT 1. Thuốc kháng thụ thể H2 Lịch sử phát triển của Cimetidine 24/08/2021 29 24/08/2021 30 H CIMETIDINE 2 1 5 CH3N 2 N CN (HCl) N 3 4 3 1 CH2 S CH2 CH2 NH C NH CH3 • Tên KH: 2-cyano-1-methyl-3-[2-[[(5- methylimidazol-4-yl)methyl]thio]ethyl]guanidin. • Lý tính: + Bột kết tinh trắng, ít tan trong nước, không tan trong ether, dicloromethan, tan trong acid vô cơ loãng. t°nc =139 - 144°C H CIMETIDINE 2 1 5 CH3 N 2 N CN (HCl) N 3 4 3 1 CH2 S CH2 CH2 NH C NH CH3 Hóa tính: + Tính base: Tác dụng với acid vô cơ tạo muối, ứng dụng pha chế phẩm tiêm; p/ư với TT chung của alcaloid (acid silicovolframic, acid picric, TT Dragendorff). + Nhân thơm: Hấp thụ bức xạ tử ngoại. H CIMETIDINE 2 N 1 5 CH3 2 N CN (HCl) 3 N 4 CH2 S CH2 CH2 3 1 NH C NH CH3 • Định tính: + IR, UV, SKLM, đo mp + P/Ứ với TT alcaloid + P/Ư của ion clorid (dạng muối HCl) + T/d với acid citric/anhydrid acetic đỏ tím • Định lượng: đo quang (λmax = 218 nm), HPLC, đo acid/mt khan (HClO4 0,1N; đo thế) • CD: như phần chung. Các thuốc kháng thụ thể H2 khác cùng nhóm • T/C lý, hóa, định tính, định lượng: tương tự cimetidine. • Công dụng: tương tự cimetidine • So sánh một số thuốc nhóm anti H2: Tên thuốc Hoạt Đường Liều dùng Tác dụng phụ lực dùng (mg) Cimetidine 1 Uống, tiêm 800 – 1600 Ức chế P450 làm giảm IV chuyển hóa một số thuốc; kháng androgen Nizatidine 10 Uống, 150 – 300 Ít tác dụng phụ hơn so truyền với cimetidin Ranitidine 10 Uống 150 – 300 Ít tác dụng phụ hơn so với cimetidin Famotidine 30 Uống, tiêm 20 – 40 Ít tác dụng phụ hơn so IV với cimetidin 1. THUỐC ĐIỀU TRỊ LOÉT DD - TT 1. Thuốc ức chế bơm proton PPIs OR O X S H N N Y N - Đều là dẫn chất của 2-sulfinylmethyl pyridin của benzimidazol- đều có tên . THUỐC ĐIỀU TRỊ LOÉT DD - TT 1. Thuốc ức chế bơm proton PPIs OR O X S H N N Y N - Tính chất vật lý, hóa học: + Bột kết tinh trắng, khó tan/H2O. + Tính acid: H ở vị trí 1, chế phẩm dd muối natri. + Tính base: Nhân pyridin. + Nhân thơm: Hấp thụ UV. + 24/08/2021 Rất dễ bị phân hủy trong môi trường acid. THUỐC ĐIỀU TRỊ LOÉT DD - TT 24/08/2021 38 1. THUỐC ĐIỀU TRỊ LOÉT DD - TT 24/08/2021 39 1. THUỐC ĐIỀU TRỊ LOÉT DD - TT 24/08/2021 40 O H OMEPRAZOLE 6 7 N1 2 S 5 3 N CH3 CH3O 4 N1 2 3 • Tên KH: 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3, 6 5 4 OCH3 CH3 5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl]- 1H-benzimidazol. • Lý tính, hóa tính: + Bột kt trắng. Rất khó tan/nước, tan/dicloromethan, methanol, ethanol. Độ ổn định/dung dịch phụ thuộc pH. Không bền/mt acid, bền/mt kiềm. t°nc=155°C kèm với sự phân hủy. + Hấp thụ mạnh UV (định tính, định lượng). O H OMEPRAZOLE 6 7 N1 2 S 5 3 N CH3 CH3O 4 N1 2 3 • Tên KH: 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3, 6 5 4 OCH3 CH3 5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl]- 1H-benzimidazol. • Lý tính, hóa tính: + Tính acid. Tan/dd kiềm tạo muối. Các muối này cho tủa hoặc phức màu với một số ion kim loại. Tan/dd acid vô cơ. Cho p/ư với các TT alcaloid O H OMEPRAZOLE 6 7 N1 2 S 5 3 N CH3 CH3O 4 N1 2 3 • Tên KH: 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3, 6 5 4 OCH3 CH3 5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl]- 1H-benzimidazol. • Ứng dụng trong bào chế + Bền/mt kiềm, tạo muối natri pha dung dịch muối natri tiêm. + Không bền/mt acid bào chế viên bao tan/ruột. O H N1 S OMEPRAZOLE 7 6 2 5 3 N CH3 CH3O 4 N1 2 3 • Tên KH: 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3, 6 5 4 OCH3 CH3 5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl]- 1H-benzimidazol. Định tính: + IR, UV, HPLC, mp, làm SKLM + Tạo muối với dd kiềm, muối này cho tủa hoặc phức màu với 1 số ion KL + PƯ với thuốc thử chung của alcaloid O H OMEPRAZOLE 6 7 N1 2 S 5 3 N CH3 CH3O 4 N1 2 3 6 4 5 OCH3 • Tên KH: 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3, CH3 5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl]- 1H-benzimidazol. Định lượng: Đo quang (λmax = 276 và 305 nm) hoặc đo acid/mt khan MỘT SỐ THUỐC CÙNG NHÓM Tên thuốc Đường dùng Liều dùng (mg) Omeprazole Uống 20 – 40 Lansomeprazole Uống 15 – 30 Rabeprazole Uống 20 – 15 Pantoprazole Uống 40 – 80 Esomeprazole Uống 20 – 40 Dexlansomeprazole Uống 30 – 60 1. THUỐC ĐIỀU TRỊ LOÉT DD - TT 1. Thuốc bảo vệ niêm mạc dạ dày Có 3 thuốc hay dùng: CH2OR CH2OR O O OR RO . R= SO3[Al2(OH)5] 16H2O RO O CH2OR OR OR sucralfat O C OBiO OH C7H5BiO4 P.: 362,11 bismuth subsalicylat rebamipid 24/08/2021 47 1. THUỐC ĐIỀU TRỊ LOÉT DD - TT 1. Thuốc bảo vệ niêm mạc dạ dày 24/08/2021 48 O C OBiO Bismuth subsalicylat OH Lý tính: Tt nhỏ, hình lăng trụ, không C7H5BiO4 P.: 362,11 tan/nước, ethanol, tan/acid vô cơ. Hóa tính: dễ bị thủy phân Định tính: - Thủy phân = dd kiềm, lọc. Acid hóa dịch lọc thu được acid salicylic (cho phản ứng với FeCl3 tạo màu O C ONa O tím). ONa O + FeCl3 + H Fe O O C OBiO Bismuth subsalicylat OH C7H5BiO4 P.: 362,11 - Tủa thu được sau khi thủy phân và lọc (bismuth hydroxyd): hòa tan trong dd HCl. Thêm NH3 tạo tủa trắng không tan/ dd kiềm, tan/ dd acid.
