Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Một số đặc điểm về vi rút dại và bệnh dại 1. Mầm bệnh (tác nhân gây bệnh) Vi rút dại (Rabies virus) có hình viên đạn một đầu tròn một đầu dẹt, có chiều dài trung bình 180nm (dao động trong khoảng 130 - 250nm), đường kính trung bình 75nm (dao động từ 60 - 110nm) (Hình 1. Cấu trúc hạt vi rút dại [9] Thuộc chi Lyssavirus họ Rhabdoviridae, vi rút dại có hệ gen là một sợi RNA đơn âm có độ dài khoảng 12Kb.
Vi rút dại không có khả năng tồn tại bên ngoài vật chủ, bị bất hoạt bởi ánh nắng, nhiệt độ hoặc phơi khô [9]. Cấu trúc hệ gen của vi rút dại [10] 4 Hệ gen của vi rút dại (Hình 1.2) chứa 5 đoạn khung đọc mở (open reading frame - ORF) có tính bảo tồn khá cao và được phiên mã riêng biệt để tạo các protein: nucleoprotein N, non-structural protein NS (phosphoprotein P), matrix protein M, glycoprotein G và polymerase protein L [10]. Giữa các đoạn ORF nói trên là các trình tự vùng (intergenic region - IR) có độ dài khác nhau. Trình tự IR dài nhất nằm giữa gen G và L, được gọi là pseudogene.
Vùng trình tự này có tốc độ tiến hóa cao và đã được sử dụng để đánh giá dịch tễ học phân tử của vi rút dại [11]. Nguồn bệnh Nguồn bệnh chứa vi rút dại trong tự nhiên là động vật có vú máu nóng, nhất là ở chó hoang dã như chó sói đồng (Coyotes), chó sói (Wolves), chó rừng (Jackals) và mèo nhà (Candae). Ngoài ra, ổ chứa vi rút dại còn ở mèo, chồn, cầy và những động vật có vú khác [1]. Ở Nam Mỹ, Trung Mỹ, Mexico có ổ chứa vi rút dại ở loài dơi hút máu và dơi ăn hoa quả.
Ở Mỹ, Canada, châu Âu còn thấy loài dơi ăn sâu bọ bị nhiễm vi rút dại [1]. Ở các nước đang phát triển, ổ chứa vi rút dại chủ yếu ở chó, ngoài ra còn thấy ở mèo, chuột. Chưa có bằng chứng rằng vi rút dại có thể lây truyền từ người sang người. Ở Việt Nam, chó là ổ chứa vi rút dại chủ yếu, chiếm 96 - 97%, sau đó là mèo (3 - 4%), động vật khác (thỏ, chuột, sóc.) chưa phát hiện được [2].
Đường truyền bệnh và khối cảm thụ 1. Đường truyền bệnh dại Từ hệ thần kinh trung ương, vi rút dại sẽ di chuyển đến tuyến nước bọt thông qua các dây thần kinh hộp sọ và sẽ được tiết ra trong nước bọt của động vật mắc bệnh. Từ đây, vi rút dại sẽ tiếp tục lây nhiễm sang vật chủ mới 5 qua vết cắn của động vật mắc bệnh. Động vật trung gian thường gây bệnh dại ở người là chó và mèo do chúng là thú nuôi thân thiết của người [12], [13].
Tại hầu hết các quốc gia trên thế giới, đặc biệt tại châu Á và châu Phi, chó cắn là nguyên nhân gây ra từ 85 - 95 các ca bệnh dại ở người [14], [15], [16]. Chó là nguồn chính lây truyền bệnh dại cho người ở Đông Nam Á thông qua vết cắn hoặc tiếp xúc trực tiếp qua vết xước [17], [18]. Người mắc bệnh dại thông qua vết cắn là chủ yếu, hiếm khi qua tiếp xúc trực tiếp ở vết thương hở [19], [ 20], [21]. Lây truyền cũng có thể xảy ra khi vi rút dại trong nước bọt xâm nhập trực tiếp vào niêm mạc hoặc tổn thương da mới của nạn nhân, tuy nhiên tỉ lệ lây nhiễm theo con đường này rất thấp.
So với các chủng vi rút dại từ chó, vi rút dại từ dơi có độc tính cao hơn nhiều lần khi lây nhiễm theo con đường tiếp xúc biểu mô. Điều này là do các chủng vi rút dại từ dơi có khả năng nhân bản nhanh hơn trong các tế bào phi thần kinh và ở nhiệt độ thấp hơn. Tại một số quốc gia đã thanh toán được bệnh dại ở người do trung gian là chó, dơi trở thành tác nhân truyền bệnh dại chủ yếu [22]. Ngoài ra, một số ca bệnh dại đơn lẻ cũng đã được ghi nhận do hít phải các chất tiết có chứa vi rút hoặc do ghép tạng.
Tại Mỹ, vào năm 2004, đã ghi nhận 4 trường hợp mắc bệnh dại do ghép tạng của người chết vì bệnh dại [23]. Tại một số nước châu Á (Trung Quốc, Campuchia, Hàn Quốc, Việt Nam và Ấn Độ), các lò giết mổ chó mèo cũng là một trong những con đường lây nhiễm có nguy cơ cao do điều kiện vệ sinh và thú y không được đảm bảo [24], [25]. Đường truyền nhiễm vi rút dại từ động vật sang người 1. Khối cảm thụ bệnh dại và đáp ứng miễn dịch Bệnh dại trước tiên là một bệnh của súc vật, con người chỉ mắc một cách ngẫu nhiên và hoàn toàn không có vai trò dịch tễ nào.
Thời kỳ ủ bệnh dài hay ngắn tương ứng với sự di chuyển và sự nhân lên của vi rút, tuỳ thuộc vào vị trí vết thương gần hay xa thần kinh trung ương và cũng tuỳ theo sự phân bố nhiều hay ít dây thần kinh ở vùng bị cắn, ngoài ra còn phụ thuộc vào chiều rộng, chiều sâu và số lượng vết cắn của người bị phơi nhiễm. Thời kỳ ủ bệnh Vi rút dại gây bệnh với tiến triển khá chậm và không có triệu chứng lâm sàng ban đầu. Tuy nhiên, khi các triệu chứng lâm sàng đã xuất hiện, gần như chắc chắn sẽ dẫn đến tử vong. Sau khi bị phơi nhiễm với vi rút, vi rút dại sẽ ở trạng thái ủ bệnh tại vị trí vết thương.
Thời gian này có thể kéo dài từ 2 tuần tới 6 năm (trung bình là 2 - 3 tháng) tùy thuộc vào lượng vi rút ban 7 đầu, vị trí vết thương và mật độ dây thần kinh tại vị trí vết thương [26]. Thời gian ủ bệnh sẽ ngắn hơn khi người bệnh bị cắn tại tay, cổ, mặt hoặc vùng đầu. Tại vị trí phơi nhiễm, vi rút dại sẽ bám vào các tế bào đích (tế bào cơ, tế bào thần kinh cảm quan cảm giác, tế bào thần kinh vận động) thông qua tương tác của protein G với các thụ thể đặc hiệu. Sau đó, vi rút dại sẽ dịch chuyển đến hệ thống thần kinh trung ương bằng cơ chế vận chuyển sợi trục ngược (retrograde axonal transport) (Hình 1.
Tại đây, quá trình nhân bản vi rút sẽ diễn ra mạnh mẽ, gây ra các tác động bệnh lý lên sinh lý tế bào thần kinh. Sau đó, vi rút sẽ di chuyển từ hệ thần kinh trung ương qua các dây thần kinh ngoại biên, đến các cơ quan khác như tuyến nước bọt. Thời kỳ toàn phát Tại thời điểm khởi phát lâm sàng, vi rút dại đã được phát tán rộng rãi khắp cơ thể. Lúc này, hệ thần kinh ngoại biên, tủy sống và não người bệnh sẽ xuất hiện dấu hiệu thoái hóa, dẫn đến rối loạn chức năng của các tế bào thần kinh [27].
Ngoài ra, ở tủy và não giữa có thể quan sát thấy nhiều phản ứng viêm. Ở thời kỳ cuối của bệnh, vi rút theo các dây thần kinh tới tuyến nước bọt để được giải phóng ra ngoài (Hình 1. Bệnh dại gây liệt có thể xảy ra ở 30% ca bệnh ở người, tiến triển chậm hơn tuy nhiên kết cục cuối cùng cũng là tử vong. Dạng bệnh dại này thường bị chẩn đoán nhầm là bệnh lý khác [28].
Vòng đời của vi rút dại trong vật chủ [28] Giai đoạn này có 2 thể bệnh chính sau [29]: Thể hung dữ hoặc co cứng: biểu hiện chủ yếu là một tình trạng kích thích tâm thần vận động. - Bệnh nhân trở nên hung tợn: với các biểu hiện điên khùng, gây gổ, đập phá lung tung và nhanh chóng tiến tới hôn mê và tử vong. - Trạng thái kích thích vận động: với các biểu hiện co cứng, run rẩy tứ chi, co giật, co thắt họng và thanh khí quản gây triệu chứng sợ nước. Khát không giám uống, chỉ nhìn hoặc nghe thấy tiếng nước chảy cũng gây tăng co thắt họng và rất đau.
Nét mặt luôn căng thẳng, hoảng hốt, mắt sáng và đỏ, tai thính, có thể có tình trạng kích thích sinh dục. Sốt tăng dần, vã mồ hôi, tăng tiết đờm dãi, rối loạn tim mạch và hô hấp, xuất hiện nhiều ảo giác. Tất cả các triệu chứng trên đều xuất hiện thành từng cơn, ngày càng dày hơn, mạnh hơn. Bệnh nhân có thể có lúc tỉnh táo.
Các triệu chứng nặng dần lên và tử vong trung bình sau 3 đến 5 ngày do ngừng hô hấp và ngừng tim. 9 Thể liệt: thể này ít gặp hơn thể trên, thường gặp ở người bị chó dại cắn đã tiêm vắc xin nhưng muộn. Triệu chứng: thường không có tiệu chúng sợ nuớc, sợ gió. Lúc đầu có thể thấy đau nhiều vùng cột sống, sau đó xuất hiện hội chứng liệt leo kiểu Landry: đầu tiên liệt chi dưới, sau đó rối loạn cơ vòng, rồi liệt chi trên.
Khi tổn thương tới hành lão thì xuất hiện liệt thần kinh sọ, ngừng hô hấp và tuần hoàn. Tử vong từ 4 đến 12 ngày. Đáp ứng miễn dịch Khi bị nhiễm vi rút dại hoặc sử dụng vắc xin thì kháng nguyên sẽ kích thích cơ thể sản xuất cả kháng thể dịch thể và kháng thể tế bào [30]. Vắc xin dại trên thế giới hiện nay được sản xuất trên các chủng vi rút thuộc genotype 1, phylogroup 1.
Vắc xin có khả năng miễn dịch bảo vệ chống lại sự nhiễm vi rút dại thuộc genotype 1 và miễn dịch chéo với các vi rút thuộc phylogroup 1 [31]. Đáp ứng miễn dịch dịch thể Đáp ứng miễn dịch dịch thể liên quan chủ yếu đến kháng thể trung hòa vi rút ngoại bào, phản ứng kết hợp bổ thể qua trung gian tế bào bị nhiễm vi rút và gây độc tế bào phụ thuộc vào kháng thể [32]. Kháng thể trung hòa vi rút gồm hai lớp IgM và IgG. Chúng có khả năng gián tiếp loại bỏ vi rút ra khỏi hệ thần kinh trung ương mà không cần tới sự trợ giúp của các hiệu ứng miễn dịch khác [33].
Đáp ứng miễn dịch tế bào Miễn dịch qua trung gian tế bào ở người chưa thực sự được nghiên cứu đầy đủ, nhưng đã nhận biết được rằng đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào có liên quan tới tế bào T hỗ trợ, tế bào T độc và đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào có vai trò quan trọng trong cơ chế chống lại vi rút dại. Sự lây nhiễm vi rút dại sẽ kích thích cơ thể tạo ra các tế bào T mẫn cảm với vi rút như CD4 và CD8. Protein G chính là kháng nguyên chủ yếu trong đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào, kích thích sản xuất tế bào T độc.