Tổng quan nghiên cứu

Polymer đóng vai trò quan trọng trong công nghệ dược phẩm, đặc biệt trong việc kiểm soát phóng thích hoạt chất của thuốc phóng thích kéo dài. Theo ước tính, polymer nhóm Eudragit RS và RL với nhiệt độ chuyển kính (Tg) khoảng 62°C được sử dụng phổ biến trong các hệ thống khung matrix nhằm kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất. Tuy nhiên, tính chất vật lý của polymer có thể biến đổi dưới tác động của nhiệt độ, ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng kiểm soát phóng thích hoạt chất. Nghiên cứu này tập trung đánh giá ảnh hưởng của quá trình xử lý nhiệt đến khả năng kiểm soát sự phóng thích hoạt chất của polymer nhóm Eudragit, sử dụng diclofenac natri (hàm lượng trung bình) và ciprofloxacin (hàm lượng cao) làm hoạt chất mô hình.

Mục tiêu chính của nghiên cứu là xác định ảnh hưởng của nhiệt độ (65°C, 75°C, 85°C) và thời gian xử lý nhiệt (1, 2, 4 giờ) đến cấu trúc polymer và khả năng kiểm soát phóng thích hoạt chất trong viên nén. Nghiên cứu được thực hiện tại Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh trong giai đoạn 2021-2023, với các phương pháp thử nghiệm độ hòa tan theo USP 44 – NF 39. Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong việc phát triển các dạng bào chế phóng thích kéo dài, nâng cao hiệu quả điều trị và ổn định dược phẩm.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên các lý thuyết và mô hình sau:

  • Nhiệt độ chuyển kính (Tg): Là nhiệt độ mà polymer chuyển từ trạng thái rắn giòn sang trạng thái dẻo, làm thay đổi tính chất vật lý và cơ học của polymer, ảnh hưởng đến khả năng kiểm soát phóng thích hoạt chất.
  • Mô hình động học phóng thích thuốc: Bao gồm các mô hình bậc nhất, Higuchi, Hixson-Crowell và Korsmeyer-Peppas, giúp mô tả cơ chế phóng thích hoạt chất từ khung matrix polymer.
  • Phương pháp xử lý nhiệt: Gia nhiệt polymer trên nhiệt độ Tg trong khoảng thời gian xác định nhằm tạo liên kết chặt chẽ hơn trong cấu trúc polymer, kéo dài thời gian phóng thích hoạt chất.
  • Khái niệm polymer vô định hình và bán tinh thể: Giải thích sự khác biệt về tính chất vật lý của polymer và ảnh hưởng đến quá trình xử lý nhiệt.

Phương pháp nghiên cứu

  • Nguồn dữ liệu: Sử dụng hai loại polymer Eudragit RS và Eudragit RL, cùng hai hoạt chất mô hình diclofenac natri (75 mg) và ciprofloxacin (500 mg).
  • Phương pháp chọn mẫu: Điều chế viên nén với tỷ lệ phối hợp polymer và hoạt chất khác nhau, xử lý nhiệt ở các mức nhiệt độ 65°C, 75°C, 85°C trong 1, 2 và 4 giờ.
  • Phân tích nhiệt quét vi sai (DSC): Xác định nhiệt độ chuyển kính của polymer.
  • Phương pháp thử độ hòa tan: Thực hiện theo USP 44 – NF 39, đo phần trăm phóng thích hoạt chất tại các thời điểm khác nhau (tối đa 10 giờ với diclofenac natri, 2 giờ với ciprofloxacin).
  • Phân tích hình thái học: Quan sát cấu trúc bề mặt và mặt cắt viên nén bằng kính hiển vi điện tử quét (SEM).
  • Định lượng hoạt chất: Sử dụng phương pháp quang phổ UV-Vis đã được thẩm định về tính đặc hiệu, tuyến tính, độ đúng và độ chính xác.
  • Timeline nghiên cứu: Thực hiện trong 24 tháng, từ điều chế mẫu, xử lý nhiệt, thử nghiệm độ hòa tan đến phân tích dữ liệu.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

  1. Ảnh hưởng của nhiệt độ xử lý nhiệt đến phóng thích diclofenac natri:

    • Nhiệt độ chuyển kính của Eudragit RS và RL khoảng 62°C.
    • Xử lý nhiệt ở 65°C chưa tạo sự khác biệt rõ rệt trong phóng thích (trên 75% hoạt chất phóng thích trong 1 giờ đầu).
    • Ở 75°C và 85°C, sự phóng thích hoạt chất được kéo dài đáng kể, với thời gian phóng thích lên đến 10 giờ khi xử lý ở 85°C trong 4 giờ.
    • Ví dụ, tại 85°C, sau 1 giờ chỉ có khoảng 22-37% diclofenac natri được phóng thích, so với trên 60% ở 65°C.

  2. Ảnh hưởng của thời gian xử lý nhiệt đến phóng thích diclofenac natri:

    • Thời gian xử lý nhiệt càng dài (từ 1 đến 4 giờ) làm giảm tốc độ phóng thích hoạt chất.
    • Ở 75°C, phóng thích giảm từ 66,62% (1 giờ) xuống còn 49,90% (4 giờ) sau 1 giờ hòa tan.

  3. Ảnh hưởng của xử lý nhiệt đến phóng thích ciprofloxacin:

    • Quá trình xử lý nhiệt kéo dài thời gian phóng thích ciprofloxacin lên đến 2 giờ.
    • Diện tích bề mặt viên nén cũng ảnh hưởng đến hiệu quả xử lý nhiệt và kiểm soát phóng thích.

  4. Thay đổi cấu trúc polymer sau xử lý nhiệt:

    • Hình ảnh SEM cho thấy cấu trúc viên nén trở nên đồng nhất hơn, các liên kết polymer chặt chẽ hơn sau xử lý nhiệt, góp phần kiểm soát phóng thích hoạt chất hiệu quả.

Thảo luận kết quả

Kết quả cho thấy xử lý nhiệt trên nhiệt độ chuyển kính của polymer làm thay đổi cấu trúc vi mô, tăng cường liên kết giữa các chuỗi polymer, từ đó giảm tốc độ phóng thích hoạt chất. Điều này phù hợp với các nghiên cứu trước đây về ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian xử lý nhiệt lên tính chất vật lý của polymer vô định hình. So với các phương pháp phức tạp như ép đùn nóng chảy, xử lý nhiệt đơn giản hơn nhưng vẫn đạt hiệu quả kiểm soát phóng thích tốt.

Sự khác biệt về tỷ lệ nhóm amoni bậc 4 giữa Eudragit RS (5%) và RL (10%) cũng ảnh hưởng đến tính thấm và khả năng trương nở, từ đó ảnh hưởng đến tốc độ phóng thích hoạt chất. Việc lựa chọn nhiệt độ và thời gian xử lý nhiệt tối ưu là cần thiết để cân bằng giữa hiệu quả kiểm soát phóng thích và ổn định hoạt chất, đặc biệt với các hoạt chất nhạy nhiệt.

Dữ liệu có thể được trình bày qua các biểu đồ đường cong hòa tan thể hiện phần trăm phóng thích theo thời gian, so sánh giữa các điều kiện xử lý nhiệt khác nhau, giúp minh họa rõ ràng ảnh hưởng của từng yếu tố.

Đề xuất và khuyến nghị

  1. Áp dụng xử lý nhiệt ở nhiệt độ 75-85°C trong 2-4 giờ để tối ưu hóa khả năng kiểm soát phóng thích hoạt chất trong viên nén sử dụng polymer Eudragit RS và RL.

    • Chủ thể thực hiện: Các nhà sản xuất dược phẩm.
    • Target metric: Kéo dài thời gian phóng thích hoạt chất lên đến 10 giờ với diclofenac natri.

  2. Tối ưu tỷ lệ phối hợp polymer và hoạt chất nhằm đảm bảo cấu trúc khung matrix đồng nhất, tăng hiệu quả kiểm soát phóng thích.

    • Chủ thể thực hiện: Bộ phận nghiên cứu và phát triển công thức thuốc.

  3. Kiểm soát diện tích bề mặt viên nén trong quá trình sản xuất để đảm bảo hiệu quả xử lý nhiệt đồng đều, đặc biệt với các hoạt chất hàm lượng cao như ciprofloxacin.

    • Chủ thể thực hiện: Bộ phận sản xuất và kiểm soát chất lượng.

  4. Thực hiện đánh giá ổn định hoạt chất sau xử lý nhiệt để đảm bảo không làm giảm hàm lượng hoạt chất hoặc gây biến đổi không mong muốn.

    • Chủ thể thực hiện: Phòng kiểm nghiệm và nghiên cứu phát triển.

  5. Khuyến nghị nghiên cứu mở rộng áp dụng phương pháp xử lý nhiệt cho các polymer và hoạt chất khác nhằm đa dạng hóa ứng dụng trong công nghệ bào chế phóng thích kéo dài.

    • Timeline: 1-2 năm tiếp theo.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

  1. Nhà nghiên cứu và phát triển dược phẩm:

    • Lợi ích: Cung cấp dữ liệu khoa học về ảnh hưởng của xử lý nhiệt lên polymer và hoạt chất, hỗ trợ phát triển công thức thuốc phóng thích kéo dài.
    • Use case: Thiết kế công thức viên nén kiểm soát phóng thích hiệu quả.

  2. Chuyên viên kiểm soát chất lượng trong ngành dược:

    • Lợi ích: Hiểu rõ các yếu tố ảnh hưởng đến tính ổn định và phóng thích hoạt chất, áp dụng trong kiểm tra chất lượng sản phẩm.
    • Use case: Xây dựng quy trình kiểm tra viên nén sau xử lý nhiệt.

  3. Giảng viên và sinh viên ngành công nghệ dược phẩm:

    • Lợi ích: Tài liệu tham khảo chuyên sâu về polymer, xử lý nhiệt và kỹ thuật bào chế thuốc phóng thích kéo dài.
    • Use case: Nghiên cứu, giảng dạy và học tập chuyên ngành.

  4. Nhà sản xuất dược phẩm:

    • Lợi ích: Áp dụng phương pháp xử lý nhiệt đơn giản, tiết kiệm chi phí để nâng cao chất lượng sản phẩm.
    • Use case: Cải tiến quy trình sản xuất viên nén phóng thích kéo dài.

Câu hỏi thường gặp

  1. Xử lý nhiệt ảnh hưởng như thế nào đến polymer Eudragit?
    Xử lý nhiệt trên nhiệt độ chuyển kính làm polymer chuyển sang trạng thái dẻo, tạo liên kết chặt chẽ hơn giữa các chuỗi polymer, từ đó giảm tốc độ phóng thích hoạt chất. Ví dụ, xử lý ở 85°C trong 4 giờ kéo dài thời gian phóng thích diclofenac natri lên đến 10 giờ.

  2. Tại sao chọn diclofenac natri và ciprofloxacin làm hoạt chất mô hình?
    Diclofenac natri đại diện cho hoạt chất hàm lượng trung bình, ciprofloxacin đại diện cho hàm lượng cao. Cả hai đều ổn định ở nhiệt độ cao, phù hợp để khảo sát ảnh hưởng của xử lý nhiệt đến phóng thích hoạt chất.

  3. Phương pháp thử độ hòa tan được thực hiện như thế nào?
    Thử nghiệm theo USP 44 – NF 39, sử dụng môi trường đệm phosphat pH 7,5 cho diclofenac natri và đệm acetat pH 4,5 cho ciprofloxacin, đo phần trăm phóng thích hoạt chất tại các thời điểm xác định bằng quang phổ UV-Vis.

  4. Có những yếu tố nào ảnh hưởng đến hiệu quả xử lý nhiệt?
    Nhiệt độ, thời gian xử lý nhiệt, tỷ lệ phối hợp polymer và hoạt chất, cũng như diện tích bề mặt viên nén đều ảnh hưởng đến khả năng kiểm soát phóng thích hoạt chất.

  5. Phương pháp xử lý nhiệt có thể áp dụng cho các polymer khác không?
    Có thể áp dụng cho các polymer vô định hình có nhiệt độ chuyển kính thấp, tuy nhiên cần nghiên cứu riêng biệt để đánh giá ảnh hưởng đến tính chất polymer và hoạt chất tương ứng.

Kết luận

  • Xử lý nhiệt trên nhiệt độ chuyển kính (62°C) của polymer Eudragit RS và RL làm thay đổi cấu trúc polymer, kéo dài thời gian phóng thích hoạt chất diclofenac natri lên đến 10 giờ và ciprofloxacin lên đến 2 giờ.
  • Nhiệt độ xử lý tối ưu nằm trong khoảng 75-85°C, thời gian xử lý từ 2-4 giờ cho hiệu quả kiểm soát phóng thích tốt nhất.
  • Cấu trúc viên nén trở nên đồng nhất và liên kết polymer chặt chẽ hơn sau xử lý nhiệt, được xác nhận qua hình ảnh SEM.
  • Tỷ lệ phối hợp polymer và hoạt chất, cùng diện tích bề mặt viên nén là các yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến hiệu quả xử lý nhiệt.
  • Nghiên cứu mở ra hướng phát triển phương pháp xử lý nhiệt đơn giản, hiệu quả trong công nghệ bào chế thuốc phóng thích kéo dài, góp phần nâng cao chất lượng và hiệu quả điều trị.

Next steps: Áp dụng quy trình xử lý nhiệt trong sản xuất quy mô công nghiệp, mở rộng nghiên cứu với các polymer và hoạt chất khác, đồng thời đánh giá tính ổn định lâu dài của sản phẩm.

Call-to-action: Các nhà nghiên cứu và doanh nghiệp dược phẩm nên cân nhắc tích hợp phương pháp xử lý nhiệt vào quy trình phát triển sản phẩm để tối ưu hóa hiệu quả phóng thích hoạt chất.