MỞ ĐẦU Polymer là một loại tá dược được sử dụng phổ biến trong công nghệ sản xuất dược phẩm. Polymer được sử dụng trong dược phẩm có thể với vai trò là tá dược dính trong công thức viên nén, làm màng bao phim để che giấu mùi vị khó chịu của thuốc, bảo vệ viên nhân khỏi tác nhân môi trường như ẩm, không khí, ánh sáng. Hiện nay, polymer đóng một vai trò không thể thiếu trong sự tiến bộ của công nghệ phân phối thuốc. Polymer có mặt trong các hệ thống thuốc phóng thích kéo dài như một tác nhân quan trọng để kiểm soát sự phóng thích.
Các polymer được sử dụng có thể là polymer thân nước như hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose hay các polymer sơ nước như Eudragit RS, Eudragit RL, ethyl cellulose,… Một đặc tính đặc biệt của polymer là khả năng biến đổi tính chất vật lý bởi nhiệt độ. Thông thường, sự biến đổi của polymer nằm ở khoảng nhiệt độ đặc trưng được gọi là nhiệt độ chuyển kính (Tg). Tại nhiệt độ này, polymer giãn nở khiến lực kết dính giảm mạnh, thể tích tự do tăng tạo không gian cho sự di chuyển của các phân đoạn chứa các monomer trong phân tử. Điều này khiến polymer thể hiện tính chất dẻo.1 Gần đây một kỹ thuật mới phát triển và thu hút nhiều sự quan tâm nghiên cứu dựa trên khả năng biến đổi của polymer là phương pháp xử lý nhiệt.
Phương pháp xử lý nhiệt là phương pháp gia nhiệt polymer đến một nhiệt độ nhất định và trong một khoảng thời gian xác định. Phương pháp này được áp dụng với các polymer có Tg (nhiệt độ chuyển kính) thấp. Phương thức này tận dụng sự thay đổi trong cấu trúc vi mô của polymer nhằm kiểm soát thời gian rã và tốc độ hòa tan của viên nén. Tuy nhiên, việc áp dụng phương pháp xử lý nhiệt vẫn chưa được phổ biến vì vẫn chưa có nhiều nghiên cứu về quá trình biến đổi vi mô của polymer, sự ổn định của hoạt chất dưới tác động nhiệt độ cao, sự ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian xử lý nhiệt đến quá trình kiểm soát sự phóng thích của hoạt chất, hay thiếu dữ liệu nghiên cứu trên các đối tượng hoạt chất khác nhau.
2 Đề tài “Ảnh hưởng của quá trình xử lý nhiệt đến khả năng kiểm soát sự phóng thích hoạt chất của polymer nhóm Eudragit” được thực hiện nhằm làm rõ mức độ, cơ chế ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian lên quá trình biến đổi của các polymer nhằm kiểm soát sự phóng thích hoạt chất. Đề tài lựa chọn hoạt chất điển hình có hàm lượng trung bình là diclofenac natri và ciprofloxacin có hàm lượng cao. Kết quả nghiên cứu có thể đóng góp các dữ liệu hữu ích để đánh giá sự ảnh hưởng của nhiệt độ, thời gian gia nhiệt và các yếu tố khác lên sự kiểm soát giải phóng hoạt chất của polymer. Để đáp ứng được các mục tiêu trên, nội dung cụ thể của nghiên cứu bao gồm: 1.
Xác định sự ảnh hưởng của nhiệt độ, thời gian xử lý nhiệt, tỷ lệ phối hợp giữa polymer và hoạt chất đến sự kiểm soát phóng thích của các polymer với hoạt chất có hàm lượng trung bình diclofenac natri. Xác định sự ảnh hưởng của nhiệt độ, thời gian xử lý nhiệt, tỷ lệ phối hợp giữa polymer và hoạt chất đến sự kiểm soát phóng thích của các polymer với hoạt chất có hàm lượng cao ciprofloxacin. Thuốc phóng thích kéo dài cấu trúc khung matrix Thuốc phóng thích kéo dài cấu trúc khung matrix là hệ thống giải phóng thuốc một cách liên tục theo cơ chế kiểm soát sự hòa tan và kiểm soát sự khuếch tán. Trong cấu trúc khung matrix dược chất được hòa tan hoặc phân tán đồng nhất trong chất nền là các tá dược khác nhau có khả năng kiểm soát tốc độ phóng thích dược chất.
Để kiểm soát việc phóng thích của các loại dược chất có tính tan khác nhau, dược chất được phân tán trong tá dược thân nước có khả năng trương nở hay hòa tan trong nước, hoặc trong một khung matrix không tan trong nước của các tá dược kỵ nước hoặc tá dược nhựa dẻo. Phương pháp điều chế viên nén phóng thích kéo dài khung matrix Phương pháp điều chế và đặc tính kỹ thuật của dạng bào chế sẽ quyết định tới tốc độ giải phóng hoạt chất. Để điều chế viên nén phóng thích kéo dài dạng khung matrix có thể áp dụng các phương pháp cổ điển như xát hạt ướt, xát hạt khô, và dập thẳng. Bên cạnh đó các phương pháp khác mới được phát triển như kỹ thuật xát hạt nóng chảy hay phương pháp xử lý nhiệt cũng được áp dụng.3 Trong số các phương pháp bào chế khung matrix, phương pháp xử lý nhiệt là một quá trình mà polymer được làm nóng đến một nhiệt độ nhất định, trong một khoảng thời gian xác định.
Quá trình này thường yêu cầu gia nhiệt polymer đến nhiệt độ cao hơn nhiệt độ hóa kính (Tg). Sau khi ủ ở nhiệt độ cao, mẫu polymer được làm nguội dần dần để tránh tạo ra các ứng suất hoặc khuyết tật không mong muốn. Phương pháp xử lý nhiệt các polymer cao phân tử trên nhiệt độ hóa kính có thể làm thay đổi đáng kể sự giải phóng thuốc. Tá dược tạo khung matrix phóng thích kéo dài Tá dược kiểm soát phóng thích thường dùng trong các chế phẩm đường uống thường được chia thành các nhóm: − Polymer thân nước: methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, natri carboxymethylcellulose (Na CMC),….
4 − Polymer tự nhiên hoặc bán tổng hợp: xanthan gum, pectin, chitosan, natri alginat, tinh bột biến tính, polyethylen oxid,… − Polymer sơ nước: ethyl cellulose, hypromellose acetate succinat, cellulose acetat, cellulose acetate propionat,…5,6 Tuy nhiên, ảnh hưởng của phương pháp xử lý nhiệt mới chỉ được nghiên cứu đối với một số polymer như Eudragit RL, Eudragit RS, polyvinyl acetat – polyvinyl pyrrolidon. Đặc điểm chung của các tá dược tạo khung matrix này là thuộc nhóm polymer vô định hình. Các polymer vô định hình không có hình dạng hình học xác định hoặc sự đều đặn trong sự sắp xếp của các chuỗi phân tử. Chúng có xu hướng giòn, trong suốt và cứng với các chuỗi phân tử phức tạp.
Nhiệt độ hóa kính được biểu thị bằng Tg và là một thuộc tính của polymer vô định hình hoặc phần vô định hình của polymer bán kết tinh. Nhiệt độ hóa kính là nhiệt độ mà tại đó 30 – 50 chuỗi carbon bắt đầu di chuyển. Ở nhiệt độ hóa kính, các vùng vô định hình chuyển từ trạng thái cứng sang trạng thái linh hoạt hơn làm chuyển polymer từ trạng thái rắn sang trạng thái cao su. Đặc tính nóng chảy và mềm dẻo của polymer dạng bán tinh thể và polymer dạng vô định hình7.
5 Đối với các polymer bán tinh thể, nhiệt độ nóng chảy là nhiệt độ tới hạn mà tại đó các vùng tinh thể trong polymer bán tinh thể bắt đầu chảy lỏng. Các polymer bán tinh thể bắt đầu dẻo hơn ở nhiệt độ Tg, tuy nhiên, chúng không thể hiện tính dẻo cho đến khi đạt được phạm vi Tm. Tm đối với polymer bán tinh thể cao hơn Tg của chúng.7 Cả độ xốp và độ mềm của tá dược tạo khung đều là những yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến tốc độ thâm nhập của môi trường hòa tan cũng như tốc độ giải phóng dược chất, và có thể bị chi phối bởi loại tá dược nền. Phương pháp xử lý nhiệt đưa các polymer cao phân tử trên nhiệt độ chuyển kính làm thay đổi đáng kể các tính chất vật lý/cơ học của polymer và kéo dài sự giải phóng thuốc.8 Các nhà nghiên cứu cho rằng hiện tượng này là do sự liên kết mạnh hơn và sự phân phối lại cấu trúc polymer trong hệ thống khung matrix.
Động học phóng thích Có nhiều mô hình động học để đánh giá sự phóng thích từ hệ thống thuốc phóng thích kéo dài. Trong đó, phương pháp nghiên cứu phụ thuộc mô hình là sử dụng các công thức toán học cho phép dự đoán lượng dược chất phóng thích ra khỏi dạng bào chế sau một khoảng thời gian nhất định trong cùng điều kiện thử nghiệm. Mục đích của việc nghiên cứu động học phóng thích nhằm xác định bản chất của quá trình phóng thích dược chất ra khỏi dạng bào chế, đánh giá tương đương khả năng giải phóng dược chất (tương đương hòa tan) của viên nghiên cứu so với viên đối chiếu và tiên đoán khả năng hấp thu dược chất in vivo.9 Các mô hình khác nhau mô tả động học phóng thích thuốc được trình bày trong Bảng 1. Mô hình động học phóng thích thuốc trong khung matrix5,9 Mô hình động học Phương trình Hệ thống Bậc nhất log Qt = log Qo – Hệ thống khung xốp chứa hoạt chất K1.t/2,303 (Sự phóng dễ tan.
thích tỷ lệ thuận với số Thuốc hòa tan và phóng thích chỉ lượng thuốc còn lại) phụ thuộc vào nồng độ thuốc còn lại trong khung. Bậc không Qt = Q0 + K0.t Hệ thống qua da hoặc hệ thống (Sự phóng thích độc lập thẩm thấu, hệ thống khung chứa với nồng độ thuốc) dược chất kém tan. Sự phóng thích thuốc là do chênh lệch áp suất thẩm thấu 2 bên màng. Higuchi Qt = KH.t1/2 Hệ thống thẩm thấu qua da, hệ (Sự phóng thích tỷ lệ với thống khung chứa dược chất tan căn bậc hai của thời trong nước.
gian) Sự phóng thích thuốc dựa vào sự khuếch tán hoạt chất ra khỏi khung. Hixson – Crowell Qo1/3 - Qt1/3 = KHC.t Hệ thống khung bào mòn. Sự hòa tan xảy ra ở các mặt phẳng song song với bề mặt thuốc nếu kích thước viên thuốc giảm dần theo tỷ lệ, sao cho dạng hình học ban đầu luôn không đổi. Sự phóng thích thuốc bị giới hạn bởi tốc độ hòa tan.
Korsmeyer – Peppas Qt = KKP.tn Hệ thống khung polymer có nhiều cơ chế phóng thích hoặc chưa rõ cơ chế. Sự phóng thích thuốc có thể là. 7 khuếch tán theo định luật Fick hoặc không theo Fick (khuếch tán lẫn bào mòn) hoặc bào mòn chuỗi polymer. Giá trị n đặc trưng cho cơ chế phóng thích.
Trong đó: Q0 là lượng thuốc có trong hệ thống tại thời điểm 0, Qt là lượng thuốc có trong hệ thống tại thời điểm t. K0, K1, KH, KHC, KKP là hằng số tốc độ phóng thích đại diện cho các mô hình động học tương ứng. Phương pháp xử lý nhiệt Phương pháp xử lý nhiệt gần đây đang được quan tâm và nghiên cứu trong công nghệ sản xuất dược phẩm. Phương pháp được thực hiện bằng cách gia nhiệt viên nén thành phẩm với nhiệt độ và thời gian mong muốn.
Phương pháp xử lý nhiệt sử dụng yếu tố nhiệt độ để tạo viên nén PTKD tương tự như phương pháp ép đùn nóng chảy (Hot-melt extrusion). Tuy nhiên phương pháp này đơn giản hơn, không cần dùng thiết bị phức tạp.