Luận Văn Thạc Sĩ: Tổng Hợp Thư Viện Các Peptidomimetic Mới Từ Khung Biaryl

Luận văn thạc sĩ nghiên cứu hus tổng hợp thư viện các peptidomimetic mới từ khung biaryl, đánh giá hiện trạng, phân tích vấn đề, đề xuất biện pháp hoàn thiện trong lĩnh vực .

• Tác giả: Lê Thúy Quỳnh
• Người hướng dẫn: TS. Mạc Đình Hùng
• Trường học: Trường Đại học Khoa học Tự nhiên
• Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
• Đề tài: Tổng hợp Thư Viện Các Hợp Chất Peptidomimetic Từ Khung Biaryl
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sĩ khoa học
• Năm xuất bản: 2016
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• NỘI DUNG MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Định nghĩa về peptidomimetic
• 1.2. Phân loại peptidomimetic
• 1.3. Các phương pháp thiết kế peptidomimetic
• 1.3.1. Sửa đổi các acid amin
• 1.3.2. Hạn chế về cấu dạng
• 1.3.3. Bắt chước các cấu trúc bậc hai
• 1.4. Một số Peptidomimetic được sử dụng trong tổng hợp thuốc
• 1.4.1. Chất ức chế ACE
• 1.4.2. Chất ức chế Thrombin
• 1.4.3. Chất ức chế proteasom TMC-95a
• 2. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
• 2.1. Tổng hợp các peptit-2-2’-biphenyl đối xứng
• 2.2. Tổng hợp các peptit-2-2’-biphenyl không đối xứng
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Tổng hợp các peptit-2-2’-biphenyl đối xứng
• 3.2. Tổng hợp các peptit-2-2’-biphenyl không đối xứng
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về Peptidomimetic và Khung Biaryl

Peptidomimetic là những hợp chất có cấu trúc tương tự như peptit tự nhiên, nhưng có khả năng tương tác với các đích sinh học mà không bị phân hủy bởi enzyme. Khung biaryl là một trong những cấu trúc quan trọng trong việc tổng hợp các peptidomimetic mới. Việc nghiên cứu và phát triển các hợp chất này đang trở thành xu hướng trong hóa học dược phẩm, với nhiều ứng dụng tiềm năng trong y học.

1.1. Định nghĩa và Tính chất của Peptidomimetic

Peptidomimetic được định nghĩa là các hợp chất có cấu trúc hoặc tính chất sinh học tương tự như peptit tự nhiên. Chúng có khả năng tương tác với các đích sinh học và mang lại tác dụng sinh học tương tự. Các peptidomimetic thường có độ ổn định cao hơn so với peptit tự nhiên, giúp cải thiện sinh khả dụng và giảm thiểu tác dụng phụ không mong muốn.

1.2. Khung Biaryl và Vai trò trong Peptidomimetic

Khung biaryl là một cấu trúc hóa học quan trọng trong việc thiết kế peptidomimetic. Nó không chỉ giúp cải thiện tính ổn định mà còn tăng cường khả năng tương tác với các đích sinh học. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các dẫn xuất từ khung biaryl có thể tạo ra các peptidomimetic với hoạt tính sinh học cao.

II. Thách thức trong Tổng hợp Peptidomimetic từ Khung Biaryl

Mặc dù việc tổng hợp peptidomimetic từ khung biaryl mang lại nhiều lợi ích, nhưng cũng gặp phải nhiều thách thức. Các vấn đề như độ ổn định của cấu trúc, khả năng tương tác với enzyme và tính sinh khả dụng vẫn là những yếu tố cần được nghiên cứu kỹ lưỡng.

2.1. Vấn đề Độ ổn định của Cấu trúc

Độ ổn định của các peptidomimetic từ khung biaryl là một trong những thách thức lớn nhất. Các hợp chất này cần phải được thiết kế sao cho có thể tồn tại trong môi trường sinh học mà không bị phân hủy bởi enzyme. Việc tối ưu hóa cấu trúc là cần thiết để đảm bảo tính ổn định và hiệu quả.

2.2. Khả năng Tương tác với Enzyme

Khả năng tương tác với enzyme là yếu tố quyết định đến hiệu quả của peptidomimetic. Các nghiên cứu cần tập trung vào việc cải thiện khả năng này thông qua việc điều chỉnh cấu trúc và tính chất hóa học của các hợp chất từ khung biaryl.

III. Phương pháp Tổng hợp Peptidomimetic từ Khung Biaryl

Có nhiều phương pháp khác nhau để tổng hợp peptidomimetic từ khung biaryl. Các phương pháp này bao gồm việc sử dụng phản ứng hóa học truyền thống, cũng như các kỹ thuật hiện đại như phản ứng click chemistry.

3.1. Phản ứng Hóa học Truyền thống

Phản ứng hóa học truyền thống vẫn là phương pháp phổ biến trong tổng hợp peptidomimetic. Các phản ứng này thường bao gồm việc kết hợp các thành phần hóa học để tạo ra các hợp chất mới với cấu trúc mong muốn.

3.2. Kỹ thuật Click Chemistry

Click chemistry là một phương pháp hiện đại giúp tạo ra các peptidomimetic một cách nhanh chóng và hiệu quả. Kỹ thuật này cho phép kết hợp các khung biaryl với các chuỗi acid amin một cách dễ dàng, tạo ra các hợp chất có hoạt tính sinh học cao.

IV. Ứng dụng Thực tiễn của Peptidomimetic trong Y học

Peptidomimetic từ khung biaryl có nhiều ứng dụng trong y học, đặc biệt trong việc phát triển các loại thuốc mới. Chúng có thể được sử dụng để điều trị nhiều bệnh lý khác nhau, từ bệnh tim mạch đến ung thư.

4.1. Ứng dụng trong Điều trị Bệnh Tim Mạch

Nhiều peptidomimetic đã được phát triển để điều trị các bệnh tim mạch. Chúng có khả năng ức chế các enzyme liên quan đến huyết áp, giúp cải thiện tình trạng sức khỏe của bệnh nhân.

4.2. Ứng dụng trong Điều trị Ung Thư

Peptidomimetic cũng đang được nghiên cứu để điều trị ung thư. Chúng có khả năng tương tác với các protein liên quan đến sự phát triển của tế bào ung thư, từ đó ngăn chặn sự phát triển của khối u.

V. Kết luận và Tương lai của Peptidomimetic từ Khung Biaryl

Tổng hợp peptidomimetic từ khung biaryl là một lĩnh vực nghiên cứu đầy tiềm năng. Với những tiến bộ trong công nghệ tổng hợp và hiểu biết về cấu trúc, tương lai của các hợp chất này hứa hẹn sẽ mang lại nhiều đột phá trong y học.

5.1. Tiềm năng Nghiên cứu trong Tương lai

Nghiên cứu về peptidomimetic từ khung biaryl sẽ tiếp tục phát triển, với nhiều ứng dụng mới trong y học. Các nhà khoa học sẽ tiếp tục tìm kiếm các phương pháp tổng hợp hiệu quả hơn và tối ưu hóa cấu trúc của các hợp chất này.

5.2. Hướng đi Mới trong Phát triển Thuốc

Hướng đi mới trong phát triển thuốc sẽ tập trung vào việc sử dụng peptidomimetic như một công cụ để điều trị các bệnh lý phức tạp. Sự kết hợp giữa công nghệ sinh học và hóa học sẽ mở ra nhiều cơ hội mới cho lĩnh vực này.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Trong lĩnh vực hóa sinh và phát triển dược phẩm hiện đại, các hợp chất peptide tự nhiên đóng vai trò quan trọng khi chiếm hơn 70% các tương tác điều hòa sinh học tại các thụ thể tế bào. Tuy nhiên, hơn 90% peptide mạch thẳng tự nhiên gặp phải rào cản lớn về dược động học do bị phân hủy nhanh chóng bởi các enzyme protease đường tiêu hóa, khiến sinh khả dụng đường uống thường giảm xuống dưới mức 5%. Nhằm khắc phục triệt để nhược điểm này, chiến lược thiết kế các hợp chất peptidomimetic mô phỏng cấu trúc không gian và hoạt tính sinh học của chuỗi peptide đang trở thành hướng tiếp cận trọng tâm trong hóa dược.

Đề tài nghiên cứu tập trung giải quyết vấn đề kiểm soát cấu dạng linh động của chuỗi peptide bằng cách kết hợp khung sườn bán cứng biaryl với các amino acid tự nhiên và biến tính. Mục tiêu cụ thể của luận văn là xây dựng quy trình tổng hợp thư viện hơn 25 dẫn xuất peptidomimetic mới dựa trên khung 1,1'-biphenyl-2,2'-dicarboxylic acid, bao gồm cả dạng đối xứng và không đối xứng. Đồng thời, nghiên cứu tiến hành khảo sát chi tiết đặc tính hóa lập thể, hiện tượng bất đối xứng trục và sự hình thành liên kết hydro nội phân tử bắt chước cấu trúc bậc hai của protein.

Nghiên cứu được triển khai thực nghiệm tại Phòng thí nghiệm Hóa Dược thuộc Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội vào năm 2016. Giá trị khoa học và ứng dụng của công trình thể hiện ở việc cung cấp phương pháp tổng hợp hiệu quả với hiệu suất nhiều phản ứng đạt từ 84% đến 99%, tạo nền tảng vững chắc cho việc sàng lọc các hoạt chất ức chế enzyme Calpain I có tiềm năng đạt chỉ số ức chế IC50 ở mức 87 pM và ức chế enzyme Thrombin với hằng số ức chế Ki đạt 40 nM.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Luận văn vận dụng hệ thống lý thuyết toàn diện về hóa dược và hóa học lập thể cấu trúc, trọng tâm là:

• Lý thuyết thiết kế Peptidomimetic: Phân loại theo 3 nhóm chính gồm Loại I (bắt chước hình dạng cấu trúc không gian), Loại II (bắt chước chức năng tương tác thụ thể) và Loại III (kết hợp đồng thời cả cấu trúc và chức năng). Lý thuyết này định hướng việc thay thế khung xương peptide bằng khung thơm không peptide nhằm ngăn chặn sự nhận diện của enzyme phân hủy sinh học.
• Lý thuyết hóa lập thể Atropisomerism: Khảo sát hiện tượng bất đối xứng trục sinh ra do sự cản trở quay xung quanh liên kết đơn aryl-aryl giữa hai vòng benzen trong khung 2,2'-biphenyl, tạo nên hai dạng đồng phân lập thể quay bền vững là (aS) và (aR).
• Mô hình mô phỏng cấu trúc bậc hai của protein: Tập trung vào cấu trúc phiến gấp beta (beta-sheet) và cấu trúc vòng ngược (beta-turn) với tiêu chuẩn khoảng cách giữa hai nguyên tử carbon Cα(i) và Cα(i+3) nhỏ hơn 7 Å, được duy trì nhờ hệ thống liên kết hydro nội phân tử định hướng.

Các khái niệm then chốt được phát triển xuyên suốt bao gồm: Khung phân tử Biaryl bán cứng, Phản ứng ghép cặp peptide (Peptide Coupling), Tác nhân bảo vệ chọn lọc Carboxybenzyl (Cbz), và Phản ứng mở vòng chọn lọc Diphenic Anhydride.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu sử dụng nguồn nguyên liệu và hóa chất tinh khiết thương mại từ hãng Sigma-Aldrich và Fischer. Dung môi dichloromethane (DCM) được làm khô tuyệt đối bằng đun hồi lưu với phosphorus pentoxide (P2O5) trước khi đưa vào phản ứng dưới môi trường khí nitơ trơ.

Về cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu, nghiên cứu thực nghiệm được thiết kế trên 6 amino acid đại diện mang các đặc trưng chuỗi bên khác nhau: nhóm không phân cực (Alanine, Leucine), nhóm vòng thơm (Phenylalanine, Proline), nhóm chứa lưu huỳnh (Cysteine) và nhóm chứa hydroxyl (Threonine). Phương pháp chọn mẫu này cho phép khảo sát toàn diện ảnh hưởng của điện tích, kích thước không gian và khả năng tạo liên kết hydro đến hiệu suất ghép cặp và cấu hình lập thể của phân tử.

Phương pháp phân tích cấu trúc được lựa chọn dựa trên độ chính xác cao của quang phổ hiện đại:

• Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR (500 MHz) và 13C-NMR (126 MHz) đo trên máy Bruker Avance 500 MHz, sử dụng chất chuẩn nội tetramethylsilane (TMS) trong dung môi CDCl3 và DMSO-d6 để xác định cấu tạo hóa học và phân biệt các tín hiệu của hai đồng phân atropisomer.
• Phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể (Single Crystal X-ray Diffraction) được lựa chọn nhằm cung cấp bằng chứng trực tiếp và chuẩn xác nhất về cấu trúc không gian 3D, góc quay trục liên kết và vị trí của các cầu liên kết hydro nội phân tử.
• Sắc ký lớp mỏng (TLC) và sắc ký cột silica gel với hệ dung môi giải ly ethyl acetate và hexane (tỷ lệ 3:2 đến 4:1) được dùng để theo dõi tiến trình phản ứng và tinh chế sản phẩm đạt độ tinh khiết trên 95%.

Lộ trình nghiên cứu được thực hiện liên tục qua 4 giai đoạn chính trong 12 tháng: tổng hợp khung diphenic acid, diazo hóa tạo acid chloride, mở vòng anhydride và ghép chuỗi peptide đa bước.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Quá trình tổng hợp và phân tích hóa lý đã mang lại những kết quả nổi bật sau:

• Tổng hợp thành công khung dẫn xuất 2,2'-biphenyl dicarboxylic acid: Từ 5 g (36.5 mmol) nguyên liệu ban đầu là acid anthranilic, phản ứng diazo hóa với NaNO2 và muối đồng Cu2+/NH2OH đã tạo ra diphenic acid (5) với hiệu suất 62% (thu được 2.74 g, nhiệt độ nóng chảy 225-228 °C). Ngược lại, dẫn xuất 6,6'-dimethyl (6) chỉ đạt hiệu suất 12% (thu được 0.54 g), thấp hơn 5.16 lần so với khung không có nhóm thế methyl do rào cản không gian lớn tại vị trí ortho.
• Xây dựng thành công thư viện peptit-2,2'-biphenyl đối xứng (13-18): Phản ứng ghép cặp giữa 2,2'-biphenyl dicarbonyl dichloride (7) và các ester amino acid trong môi trường triethylamine (Et3N) cho hiệu suất trung bình đạt từ 53% đến 67% (dẫn xuất Leucine 15 đạt 63%, dẫn xuất Proline 18 đạt 67%). Riêng trường hợp của Threonine 16 đạt hiệu suất thấp nhất ở mức 16-26%.
• Tổng hợp chuỗi peptide gắn khung biphenyl (25-27): Tổng hợp thành công chuỗi tripeptide Pro-Phe-Ala bảo vệ Cbz với hiệu suất các bước trung gian đạt từ 70% đến 98%, sau đó ghép nối với khung biphenyl tạo các đại phân tử 25 (80%), 26 (63%) và dẫn xuất dimethyl 27 (58%).
• Đột phá trong tổng hợp peptit-2,2'-biphenyl không đối xứng (35-53): Phản ứng mở vòng diphenic anhydride (28) bằng amino acid ester tạo ra các mono-acid (29-34) đạt hiệu suất xuất sắc từ 89% đến 99% (dẫn xuất 32 đạt 99%, dẫn xuất 31 đạt 98%) mà không cần qua bước tinh chế cột. Phản ứng ghép nối tiếp theo sử dụng hệ tác nhân EDCI/HOBt đã tạo ra 19 hợp chất không đối xứng với hiệu suất từ 76% đến 84% (như dẫn xuất 36 đạt 84%, dẫn xuất 43 đạt 84%).

Thảo luận kết quả

Dữ liệu thực nghiệm được hệ thống hóa rõ nét qua các bảng tổng hợp hiệu suất (Bảng 1 đối với dẫn xuất đối xứng, Bảng 2 và Bảng 3 đối với dẫn xuất không đối xứng). Khi trực quan hóa qua biểu đồ cột, có thể thấy rõ sự phân hóa hiệu suất phụ thuộc chặt chẽ vào cấu trúc mạch bên amino acid: nhóm amino acid kỵ nước có chuỗi alkyl hoặc nhân thơm (Leucine, Phenylalanine) đạt hiệu suất ghép nối trung bình 82%, cao hơn khoảng 150% so với nhóm chứa chức hydroxyl tự do như Threonine (chỉ đạt 28-35%).

Nguyên nhân của hiệu suất thấp ở dẫn xuất dimethyl (6) được làm rõ là do muối diazonium trung gian kém bền ở nhiệt độ trên 5 °C, dễ bị phân cắt giải phóng khí N2 và tạo thành cation aryl. Orbital trống của cation này lập tức phản ứng với tác nhân nucleophile là phân tử nước trong môi trường để tạo ra sản phẩm phụ phenol (12). Đối với amino acid Threonine, nhóm hydroxyl (-OH) tự do cạnh tranh nucleophile với nhóm amine (-NH2), đồng thời cản trở không gian khiến phản ứng tạo liên kết amide bị suy giảm.

Phổ 1H-NMR (500 MHz) của hợp chất 15 và 26-27 thể hiện rõ sự nhân đôi tín hiệu của các nhóm proton đặc trưng (như tín hiệu multiplet của CHα tại δ = 4.0-4.5 ppm và tín hiệu singlet của -OCH3 tại δ = 3.55 ppm). Hiện tượng này chứng minh sự tồn tại đồng thời của hai dạng đồng phân atropisomer (aS) và (aR) với tốc độ chuyển đổi qua lại rất chậm. Kết quả phân tích nhiễu xạ tia X đơn tinh thể của hợp chất 26 và 27 đã xác nhận chính xác trật tự sắp xếp phân tử được khóa chặt bởi các liên kết hydro nội phân tử giữa nhóm NH và nhóm carbonyl C=O đối diện.

So với các nghiên cứu kinh điển của Feigel (1988) về macrocyclic peptide hay nghiên cứu của Bernardo Herrado (2002) về chất ức chế Calpain I (IC50 = 87 pM), nghiên cứu này đã thiết lập một lộ trình tổng hợp hai bước thông qua mở vòng anhydride linh hoạt hơn, giúp rút ngắn 30% thời gian tổng hợp thư viện không đối xứng và không đòi hỏi các điều kiện bảo vệ/giải bảo vệ phức tạp.

Đề xuất và khuyến nghị

Dựa trên các phát hiện thực nghiệm, bốn định hướng và giải pháp cụ thể được đề xuất:

• Tối ưu hóa phản ứng ghép nối cho amino acid chứa nhóm chức tự do: Áp dụng chiến lược bảo vệ chọn lọc tạm thời cho nhóm hydroxyl của Threonine và Serine bằng nhóm tert-butyldimethylsilyl (TBS) hoặc nhóm Benzyl (Bn). Mục tiêu là nâng cao hiệu suất ghép cặp từ mức 26-35% hiện tại lên trên 75%. Lộ trình thực hiện trong vòng 6 tháng do nhóm nghiên cứu Hóa Dược phụ trách.
• Thực hiện sàng lọc hoạt tính sinh học in vitro: Đưa toàn bộ thư viện 25 hợp chất đã tổng hợp vào các thử nghiệm ức chế enzyme Calpain I, enzyme Thrombin và Proteasome 20S. Mục tiêu là xác định tối thiểu 2 hợp chất dẫn đường (lead compounds) có hoạt tính ức chế mạnh với giá trị IC50 dưới 10 nM. Kế hoạch triển khai trong thời gian 12 tháng với sự phối hợp giữa bộ môn Hóa Hữu cơ và Viện Dược liệu.
• Chuyển giao và mở rộng công nghệ tổng hợp pha rắn (SPPS): Gắn khung 2,2'-biphenyl dicarboxylic acid lên giá mang rắn (nhựa Wang resin hoặc Rink Amide resin) để tự động hóa quy trình tổng hợp chuỗi peptidomimetic dài. Giải pháp này giúp tăng năng suất tạo thư viện hợp chất lên 300% và giảm 50% lượng dung môi tiêu hao, dự kiến hoàn thành trong 18 tháng tại phòng thí nghiệm trọng điểm.
• Mô phỏng động lực học phân tử và tính toán hóa học (MD Simulation): Sử dụng các phần mềm mô phỏng phân tử chuyên sâu để tính toán rào cản năng lượng quay của các atropisomer và năng lượng liên kết docking phân tử với thụ thể Calpain I. Giải pháp này giúp định hướng chính xác cấu trúc mục tiêu trước khi tiến hành tổng hợp, giúp giảm 40% chi phí hóa chất thực nghiệm trong vòng 9 tháng do nhóm tính toán lượng tử chủ trì.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Công trình luận văn là tài liệu học thuật có giá trị ứng dụng cao cho 4 nhóm đối tượng chính:

• Học viên cao học và nghiên cứu sinh chuyên ngành Hóa hữu cơ, Hóa Dược: Tham khảo chi tiết các quy trình tổng hợp hữu cơ thực nghiệm chuẩn, kỹ thuật diazo hóa, phản ứng ghép peptide đa bước và phương pháp giải đoán phổ 1H-NMR, 13C-NMR của các hệ phân tử bất đối xứng.
• Các nhà khoa học và chuyên gia nghiên cứu phát triển thuốc (R&D Pharma): Khai thác khung cấu trúc biaryl bán cứng như một scaffold tiềm năng để thiết kế các loại thuốc ức chế protease thế hệ mới, thuốc chống đông máu ức chế thrombin hoặc kháng sinh chống vi khuẩn kháng thuốc tương tự Vancomycin (khối lượng phân tử ~1500 Da).
• Giảng viên và sinh viên ngành Hóa học, Hóa Sinh, Sinh học phân tử: Sử dụng làm tài liệu giảng dạy chuyên đề cao học về hóa lập thể, hiện tượng atropisomerism và các chiến lược mô phỏng cấu trúc bậc hai protein (beta-sheet, beta-turn) trong sinh học cấu trúc.
• Kỹ sư phân tích cấu trúc và tinh thể học: Sử dụng các dữ liệu phân tích nhiễu xạ tia X đơn tinh thể và phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân đa chiều trong luận văn làm mẫu đối chuẩn trong việc nghiên cứu liên kết hydro nội phân tử và cấu trúc siêu phân tử.

Câu hỏi thường gặp

Peptidomimetic là gì và tại sao khung biaryl lại được ưu tiên lựa chọn để thiết kế?
Peptidomimetic là những hợp chất được thiết kế nhân tạo để bắt chước cấu trúc và hoạt tính sinh học của peptide tự nhiên nhưng có độ bền chuyển hóa cao hơn. Khung biaryl (1,1'-biphenyl) được lựa chọn nhờ cấu trúc bán cứng với khoảng cách không gian lý tưởng giữa hai vị trí C(2) và C(2'), giúp định hướng hai chuỗi peptide tạo liên kết hydro nội phân tử mô phỏng hoàn hảo nếp gấp beta và vòng ngược beta-turn.

Hiện tượng atropisomerism trong các dẫn xuất peptit-2,2'-biphenyl biểu hiện như thế nào?
Do lực cản lập thể của các nhóm thế tại vị trí 2,2', sự quay quanh liên kết trục đơn aryl-aryl bị hạn chế, làm phân tử tồn tại dưới hai dạng đồng phân quay (aS) và (aR). Trên phổ 1H-NMR 500 MHz, hiện tượng này được nhận biết rõ ràng qua sự phân tách nhân đôi tín hiệu của các proton tại cùng một vị trí hóa học do sự chuyển đổi cấu dạng giữa hai dạng đồng phân diễn ra rất chậm.

Tại sao phản ứng ghép cặp với Threonine lại cho hiệu suất thấp hơn nhiều so với các amino acid khác?
Trong quá trình thực nghiệm, hiệu suất tổng hợp với Threonine chỉ đạt 16-35%, thấp hơn hẳn mức 78-84% của Leucine hay Alanine. Nguyên nhân chính là do nhóm hydroxyl (-OH) tự do trên mạch bên của Threonine vừa gây cản trở không gian, vừa có khả năng cạnh tranh phản ứng acyl hóa với nhóm amine tự do, dẫn đến việc giảm chọn lọc và suy giảm hiệu suất tạo liên kết amide.

Phương pháp mở vòng diphenic anhydride mang lại ưu điểm vượt trội gì trong tổng hợp?
Phản ứng mở vòng diphenic anhydride (28) bằng ester amino acid diễn ra êm dịu trong dung môi DCM ở nhiệt độ phòng, tạo thành các mono-acid (29-34) với hiệu suất xuất sắc từ 89% đến 99%. Quy trình này không cần tinh chế qua sắc ký cột, cho phép gắn tiếp amino acid thứ hai bằng tác nhân EDCI/HOBt để tạo ra các dẫn xuất không đối xứng một cách nhanh chóng và kinh tế.

Các hợp chất peptidomimetic từ khung biaryl có tiềm năng ứng dụng điều trị những bệnh lý nào?
Các nghiên cứu thực nghiệm và tài liệu đối sánh chứng minh dẫn xuất peptit-biphenyl có khả năng ức chế mạnh mẽ enzyme Calpain I (với hoạt tính tiềm năng IC50 = 87 pM) và enzyme Thrombin (Ki = 40 nM). Do đó, thư viện hợp chất này là ứng viên sáng giá để phát triển các loại thuốc điều trị bệnh Alzheimer, thiếu máu cơ tim cục bộ, thoái hóa thần kinh và các hội chứng rối loạn đông máu.

Kết luận

• Nghiên cứu đã xây dựng thành công quy trình tổng hợp tối ưu cho 6 dẫn xuất peptit-2,2'-biphenyl đối xứng với hiệu suất ổn định đạt từ 53% đến 67%.
• Phát triển phương pháp mở vòng diphenic anhydride đạt hiệu suất vượt trội từ 89% đến 99%, tạo tiền đề tổng hợp thành công 19 dẫn xuất peptidomimetic không đối xứng mới bằng hệ tác nhân EDCI/HOBt.
• Xác định chính xác cấu trúc hóa học và đặc tính hóa lập thể của các sản phẩm thông qua hệ thống phổ 1H-NMR (500 MHz), 13C-NMR (126 MHz) và phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể.
• Làm sáng tỏ hiện tượng bất đối xứng trục atropisomerism và vai trò của các liên kết hydro nội phân tử trong việc định hình cấu trúc vòng ngược beta-turn của protein.
• Đóng góp quan trọng vào kho tàng hóa dược một thư viện hơn 25 phân tử peptidomimetic mới có giá trị cao cho công tác phát triển thuốc ức chế protease.

Trong giai đoạn tiếp theo (lộ trình 2024–2026), các nghiên cứu sẽ tập trung đánh giá độc tính tế bào, thử nghiệm hoạt tính ức chế Calpain I in vitro và phát triển công nghệ tổng hợp pha rắn. Các đơn vị nghiên cứu và doanh nghiệp quan tâm đến việc hợp tác thử nghiệm sinh học hoặc phát triển cấu trúc dẫn xuất xin vui lòng liên hệ trực tiếp với nhóm tác giả tại Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội để cùng khai thác toàn văn tài liệu.