TỔNG HỢP INDAZOLE SỬ DỤNG NHÓM NO2 ĐỊNH HƯỚNG CHUYỂN HOÁ C – H

• Tác giả: Trần Thị Hương Giang
• Người hướng dẫn: Ts. Nguyễn Thanh Tùng
• Trường học: Trường Đại Học Bách Khoa – ĐHQG-HCM
• Chuyên ngành: Kỹ thuật hoá học
• Đề tài: Tổng hợp indazole sử dụng nhóm NO2 định hướng chuyển hoá C – H
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2024
• Địa điểm: Tp. Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• TÓM TẮT
• ABSTRACT
• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Xúc tác đồng trong tổng hợp hữu cơ
• 1.2. Giới thiệu chung
• 1.3. Ứng dụng sử dụng xúc tác đồng trong tổng hợp hữu cơ
• 1.4. Mục tiêu nghiên cứu
• 2. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
• 2.1. Hoá chất và thiết bị
• 2.2. Phương pháp nghiên cứu
• 2.3. Phương pháp tổng hợp và phân lập 3-methyl-5-nitro-1-phenyl-1H-indazole
• 2.3.1. Quy trình tổng hợp 3-methyl-5-nitro-1-phenyl-1H-indazole
• 2.3.2. Quy trình phân lập 3-methyl-5-nitro-1-phenyl-1H-indazole
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
• 3.1. Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng
• 3.1.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng
• 3.1.2. Ảnh hưởng của tỷ lệ mol tác chất đến hiệu suất phản ứng
• 3.1.3. Ảnh hưởng của loại dung môi đến hiệu suất phản ứng
• 3.1.4. Ảnh hưởng của lượng dung môi đến hiệu suất phản ứng
• 3.1.5. Ảnh hưởng loại base đến hiệu suất phản ứng
• 3.1.6. Ảnh hưởng của loại chất oxy hoá đến hiệu suất phản ứng
• 3.1.7. Ảnh hưởng của nguồn Cu xúc tác đến hiệu suất phản ứng
• 3.2. Khảo sát sự ảnh hưởng của các nhóm thế đến hiệu suất phản ứng
• 3.3. Thí nghiệm kiểm soát cơ chế và cơ chế phản ứng
• 3.3.1. Thí nghiệm kiểm soát cơ chế
• 4. CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN & KIẾN NGHỊ
• DANH MỤC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• SỐ LIỆU THÍ NGHIỆM KHẢO SÁT
• PHỔ GC ĐIỂN HÌNH CỦA HỖN HỢP PHẢN ỨNG
• PHỔ 1H NMR VÀ 13C NMR CỦA CÁC SẢN PHẨM
• DANH MỤC HÌNH
• DANH MỤC BẢNG
• DANH MỤC ĐỒ THỊ
• DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Tổng Hợp Indazole và Chuyển Hóa C H

Indazole là một hợp chất dị vòng quan trọng, được ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực như dược phẩm, nông nghiệp và hóa học vật liệu. Tổng hợp indazole hiệu quả là một mục tiêu nghiên cứu quan trọng. Các phương pháp tổng hợp truyền thống thường gặp nhiều hạn chế về độ chọn lọc, hiệu suất và sử dụng các chất xúc tác độc hại. Nghiên cứu chuyển hóa C-H định hướng bởi nhóm NO2 mở ra một hướng đi mới tiềm năng, cho phép tạo ra các dẫn xuất indazole một cách chọn lọc và hiệu quả hơn. Phương pháp này tận dụng khả năng định hướng của nhóm NO2 để kiểm soát vị trí phản ứng, từ đó tăng độ chọn lọc và giảm thiểu các sản phẩm phụ không mong muốn. GS. Phan Thanh Sơn Nam và TS. Nguyễn Thanh Tùng đã có những đóng góp quan trọng trong lĩnh vực này. Luận văn này sẽ đi sâu vào nghiên cứu này, khám phá các khía cạnh khác nhau của tổng hợp indazole thông qua chuyển hóa C-H.

1.1. Cấu trúc và tính chất hóa học của Indazole

Indazole tồn tại ở hai dạng tautomer là 1H-indazole và 2H-indazole. Cả hai dạng này đều có những tính chất hóa học đặc trưng, do sự khác biệt về vị trí của nguyên tử hydro trên vòng dị vòng. Indazole có khả năng tham gia vào nhiều phản ứng khác nhau, bao gồm phản ứng thế điện tử, phản ứng cộng và phản ứng oxy hóa-khử. Cấu trúc và tính chất hóa học của Indazole quyết định khả năng ứng dụng của nó trong nhiều lĩnh vực. Nghiên cứu sâu về cấu trúc này là tiền đề để phát triển các phương pháp tổng hợp indazole hiệu quả hơn.

1.2. Ứng dụng đa dạng của Indazole và các dẫn xuất

Indazole và các dẫn xuất của nó có nhiều ứng dụng quan trọng trong dược phẩm, nông nghiệp và hóa học vật liệu. Trong lĩnh vực dược phẩm, nhiều dẫn xuất indazole được sử dụng làm thuốc điều trị các bệnh như ung thư, viêm nhiễm và thần kinh. Trong nông nghiệp, chúng được sử dụng làm thuốc trừ sâu và thuốc diệt cỏ. Trong hóa học vật liệu, Indazole được sử dụng làm thành phần của các vật liệu hữu cơ phát quang (OLED) và các vật liệu có tính chất điện tử đặc biệt.

II. Thách Thức Trong Tổng Hợp Indazole Cần Giải Pháp Hiệu Quả

Các phương pháp tổng hợp indazole truyền thống thường gặp phải nhiều thách thức, bao gồm hiệu suất thấp, độ chọn lọc kém và sử dụng các chất xúc tác độc hại. Nhiều quy trình đòi hỏi điều kiện phản ứng khắc nghiệt và tạo ra nhiều sản phẩm phụ, gây khó khăn cho quá trình tinh chế và làm tăng chi phí sản xuất. Do đó, việc phát triển các phương pháp tổng hợp indazole mới, hiệu quả hơn và thân thiện với môi trường là một nhu cầu cấp thiết. Các nhà nghiên cứu đang tập trung vào việc sử dụng các phản ứng chuyển hóa C-H để khắc phục những hạn chế này. Chuyển hóa C-H trực tiếp được xem là một hướng đi đầy hứa hẹn.

2.1. Hạn chế của các phương pháp tổng hợp Indazole truyền thống

Các phương pháp tổng hợp indazole truyền thống thường dựa trên các phản ứng thế electrophile hoặc phản ứng đóng vòng. Những phương pháp này thường đòi hỏi nhiều bước phản ứng, sử dụng các chất phản ứng độc hại và tạo ra nhiều sản phẩm phụ. Hiệu suất tổng thể thường thấp và quá trình tinh chế sản phẩm rất phức tạp. Bên cạnh đó, độ chọn lọc của các phản ứng này thường không cao, dẫn đến sự hình thành của các đồng phân không mong muốn. Những hạn chế này làm tăng chi phí sản xuất và gây ảnh hưởng đến môi trường.

2.2. Tại sao cần chuyển hóa C H định hướng để tổng hợp Indazole

Chuyển hóa C-H định hướng mang lại nhiều ưu điểm so với các phương pháp truyền thống. Nó cho phép tạo ra các liên kết C-C và C-X một cách chọn lọc tại các vị trí cụ thể trên phân tử. Sử dụng nhóm NO2 làm nhóm định hướng giúp kiểm soát vị trí phản ứng và tăng độ chọn lọc. Phương pháp này thường sử dụng các xúc tác kim loại chuyển tiếp, cho phép phản ứng diễn ra trong điều kiện nhẹ nhàng hơn và giảm thiểu việc sử dụng các chất phản ứng độc hại. Chuyển hóa C-H định hướng giúp giảm số lượng các bước phản ứng, giảm chi phí sản xuất và làm cho quy trình tổng hợp thân thiện với môi trường hơn.

III. Phương Pháp Chuyển Hóa C H Định Hướng Nhóm NO2 Chi Tiết A Z

Nghiên cứu về chuyển hóa C-H định hướng bởi nhóm NO2 trong tổng hợp indazole đã đạt được những tiến bộ đáng kể. Nhóm NO2 có khả năng hút electron mạnh, làm tăng tính acid của các proton α, từ đó tạo điều kiện thuận lợi cho phản ứng chuyển hóa C-H. TS. Trần Thị Hương Giang đã có những đóng góp vào nghiên cứu này. Ngoài ra, nó có thể tương tác với các xúc tác kim loại, giúp định hướng phản ứng và tăng độ chọn lọc. GS. Phan Thanh Sơn Nam cũng tham gia vào hướng nghiên cứu này. Việc sử dụng nhóm NO2 làm nhóm định hướng mở ra một hướng đi mới trong tổng hợp indazole và các hợp chất dị vòng khác.

3.1. Cơ chế phản ứng chuyển hóa C H định hướng bởi NO2

Cơ chế phản ứng chuyển hóa C-H định hướng bởi nhóm NO2 thường bao gồm các bước sau: (1) Phối hợp của xúc tác kim loại với nhóm NO2. (2) Hoạt hóa liên kết C-H α. (3) Hình thành liên kết C-C hoặc C-X mới. (4) Tách xúc tác. Nhóm NO2 đóng vai trò quan trọng trong việc định hướng xúc tác kim loại đến vị trí phản ứng mong muốn. Sự tương tác giữa nhóm NO2 và xúc tác kim loại cũng có thể ảnh hưởng đến tốc độ và độ chọn lọc của phản ứng. Hiểu rõ cơ chế phản ứng là chìa khóa để tối ưu hóa điều kiện phản ứng và đạt được hiệu suất cao nhất.

3.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả của chuyển hóa C H

Nhiều yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả của phản ứng chuyển hóa C-H định hướng bởi nhóm NO2, bao gồm: (1) Loại xúc tác kim loại. (2) Dung môi phản ứng. (3) Nhiệt độ phản ứng. (4) Thời gian phản ứng. (5) Sự có mặt của các chất phụ gia. Việc lựa chọn xúc tác kim loại phù hợp là rất quan trọng, vì nó ảnh hưởng đến khả năng hoạt hóa liên kết C-H và độ chọn lọc của phản ứng. Dung môi cũng đóng vai trò quan trọng trong việc hòa tan các chất phản ứng và ổn định xúc tác. Điều kiện phản ứng tối ưu cần được xác định thông qua các thí nghiệm khảo sát.

IV. Xúc Tác Kim Loại Tối Ưu Cho Tổng Hợp Indazole Từ Chuyển Hóa C H

Việc lựa chọn xúc tác kim loại phù hợp là yếu tố then chốt để đảm bảo hiệu quả của phản ứng chuyển hóa C-H trong tổng hợp indazole. Các xúc tác kim loại chuyển tiếp như đồng, palladium, ruthenium và iridium đã được sử dụng thành công trong các phản ứng này. Mỗi kim loại có những ưu điểm và nhược điểm riêng, tùy thuộc vào cơ chất phản ứng và điều kiện phản ứng. Đồng là một lựa chọn phổ biến do chi phí thấp và độc tính thấp, trong khi palladium thường được sử dụng khi cần độ chọn lọc cao hơn. GS. Phan Thanh Sơn Nam đã nghiên cứu nhiều về các loại xúc tác khác nhau. Việc lựa chọn xúc tác phù hợp cần dựa trên các yếu tố như hiệu suất, độ chọn lọc, chi phí và tính thân thiện với môi trường.

4.1. Ưu điểm và nhược điểm của các xúc tác kim loại khác nhau

Đồng (Cu) là một xúc tác kim loại phổ biến do chi phí thấp và độc tính thấp. Tuy nhiên, đồng thường có độ chọn lọc thấp hơn so với các kim loại khác. Palladium (Pd) có độ chọn lọc cao hơn, nhưng chi phí cao hơn và có thể gây ra các vấn đề về độc tính. Ruthenium (Ru) và Iridium (Ir) là các xúc tác mạnh mẽ, nhưng cũng đắt tiền và khó sử dụng hơn. Việc lựa chọn xúc tác phù hợp cần dựa trên sự cân bằng giữa hiệu suất, độ chọn lọc, chi phí và tính thân thiện với môi trường.

4.2. Cách tối ưu hóa hiệu quả của xúc tác kim loại trong phản ứng

Hiệu quả của xúc tác kim loại có thể được tối ưu hóa bằng nhiều cách, bao gồm: (1) Sử dụng các phối tử thích hợp để điều chỉnh tính chất điện tử và không gian của kim loại. (2) Sử dụng các chất phụ gia để tăng cường hoạt tính của xúc tác. (3) Điều chỉnh điều kiện phản ứng, chẳng hạn như nhiệt độ, dung môi và thời gian phản ứng. (4) Sử dụng các kỹ thuật kích hoạt xúc tác, chẳng hạn như ánh sáng hoặc điện hóa. Việc tối ưu hóa hiệu quả của xúc tác kim loại là rất quan trọng để đạt được hiệu suất cao trong phản ứng chuyển hóa C-H.

V. Ứng Dụng Thực Tế Nghiên Cứu Tổng Hợp Nitro Indazole Hiệu Quả

Luận văn này tập trung vào nghiên cứu tổng hợp một dẫn xuất indazole cụ thể, 3-methyl-5-nitro-1-phenyl-1H-indazole, sử dụng phản ứng chuyển hóa C-H định hướng bởi nhóm NO2. Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng phản ứng có thể được thực hiện với hiệu suất tốt trong điều kiện tương đối nhẹ nhàng, sử dụng xúc tác đồng và chất oxy hóa TEMPO. TS. Trần Thị Hương Giang đã thực hiện thành công nhiều thí nghiệm khảo sát. Nghiên cứu này cung cấp một phương pháp tổng hợp hiệu quả nitro indazole, một hợp chất có nhiều ứng dụng tiềm năng trong dược phẩm và hóa học vật liệu.

5.1. Quy trình tổng hợp 3 methyl 5 nitro 1 phenyl 1H indazole

Quy trình tổng hợp 3-methyl-5-nitro-1-phenyl-1H-indazole bao gồm phản ứng giữa m-nitroacetophenone và phenylhydrazine hydrochloride, xúc tác CuCl2, chất oxy hóa TEMPO, base Cs2CO3 và dung môi DMF. Phản ứng được thực hiện trong điều kiện nitơ, ở nhiệt độ khoảng 80-100°C. Sản phẩm được phân lập bằng sắc ký cột và được xác định cấu trúc bằng các phương pháp phổ nghiệm như NMR và GC-MS.

5.2. Kết quả và phân tích hiệu suất độ chọn lọc của phản ứng

Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng phản ứng có thể được thực hiện với hiệu suất từ 60-80%, tùy thuộc vào điều kiện phản ứng. Độ chọn lọc của phản ứng cũng khá cao, với sản phẩm chính là 3-methyl-5-nitro-1-phenyl-1H-indazole. Các sản phẩm phụ được hình thành với lượng nhỏ và có thể được loại bỏ bằng sắc ký cột. Nghiên cứu này chứng minh rằng phản ứng chuyển hóa C-H định hướng bởi nhóm NO2 là một phương pháp hiệu quả để tổng hợp nitro indazole.

VI. Kết Luận và Hướng Phát Triển Tổng Hợp Indazole Sáng Tạo

Nghiên cứu này đã chứng minh tiềm năng của phản ứng chuyển hóa C-H định hướng bởi nhóm NO2 trong tổng hợp indazole. Phương pháp này cho phép tạo ra các dẫn xuất indazole một cách chọn lọc và hiệu quả hơn so với các phương pháp truyền thống. GS. TS Phan Thanh Sơn Nam và TS. Nguyễn Thanh Tùng đã có những đóng góp quan trọng trong việc phát triển phương pháp này. Trong tương lai, cần tập trung vào việc phát triển các xúc tác kim loại mới và tối ưu hóa điều kiện phản ứng để tăng hiệu suất và độ chọn lọc của phản ứng. Nghiên cứu cũng cần mở rộng sang việc tổng hợp các dẫn xuất indazole phức tạp hơn, có nhiều ứng dụng tiềm năng trong dược phẩm và hóa học vật liệu. Cần tìm ra các xúc tác mới, hiệu quả hơn và thân thiện với môi trường.

6.1. Tóm tắt những thành công và hạn chế của nghiên cứu

Nghiên cứu đã thành công trong việc tổng hợp 3-methyl-5-nitro-1-phenyl-1H-indazole sử dụng phản ứng chuyển hóa C-H định hướng bởi nhóm NO2. Phản ứng có hiệu suất tốt và độ chọn lọc cao. Tuy nhiên, nghiên cứu cũng có một số hạn chế, bao gồm việc sử dụng xúc tác kim loại đắt tiền và điều kiện phản ứng tương đối khắc nghiệt. Cần tiếp tục nghiên cứu để khắc phục những hạn chế này và phát triển các phương pháp tổng hợp indazole hiệu quả hơn.

6.2. Hướng nghiên cứu tiếp theo để tổng hợp Indazole hiệu quả

Các hướng nghiên cứu tiếp theo có thể tập trung vào: (1) Phát triển các xúc tác kim loại mới, rẻ tiền hơn và thân thiện với môi trường hơn. (2) Tối ưu hóa điều kiện phản ứng để giảm nhiệt độ và thời gian phản ứng. (3) Mở rộng phạm vi của phản ứng sang việc tổng hợp các dẫn xuất indazole phức tạp hơn. (4) Nghiên cứu cơ chế phản ứng sâu hơn để hiểu rõ hơn về vai trò của nhóm NO2 và xúc tác kim loại.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ, việc phát triển các phương pháp tổng hợp các hợp chất dị vòng chứa nitơ như indazole ngày càng được quan tâm do vai trò quan trọng của chúng trong dược phẩm và sinh học. Theo báo cáo của ngành, khoảng 60% các loại thuốc được chấp thuận có chứa phân tử dị vòng nitơ, trong đó indazole và các dẫn xuất của nó đóng vai trò thiết yếu trong điều trị ung thư, kháng khuẩn, chống viêm và nhiều ứng dụng y học khác. Tuy nhiên, các phương pháp tổng hợp indazole hiện nay còn tồn tại nhiều hạn chế như điều kiện phản ứng khắc nghiệt, nguyên liệu đắt đỏ và quy trình phức tạp.

Luận văn này tập trung nghiên cứu tổng hợp 3-methyl-5-nitro-1-phenyl-1H-indazole thông qua phản ứng ghép giữa m-nitroacetophenone và phenylhydrazine hydrochloride, sử dụng xúc tác đồng (II) clorua (CuCl2), chất oxy hóa TEMPO, base Cs2CO3 và dung môi DMF. Nghiên cứu được thực hiện trong khoảng thời gian từ tháng 2 đến tháng 12 năm 2023 tại Trường Đại học Bách Khoa, Đại học Quốc gia TP. HCM. Mục tiêu chính là khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố như nhiệt độ, tỷ lệ mol tác chất, loại dung môi, loại base, chất oxy hóa và nguồn xúc tác đến hiệu suất phản ứng, đồng thời mở rộng tổng hợp các dẫn xuất indazole khác và đề xuất cơ chế phản ứng.

Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong việc phát triển quy trình tổng hợp indazole hiệu quả, thân thiện với môi trường, góp phần nâng cao giá trị ứng dụng trong ngành dược phẩm và hóa học hữu cơ tổng hợp. Hiệu suất phản ứng đạt khoảng 70% dưới điều kiện tối ưu, mở ra hướng đi mới cho việc tổng hợp các hợp chất dị vòng nitơ có hoạt tính sinh học cao.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên các lý thuyết và mô hình sau:

• Lý thuyết xúc tác kim loại chuyển tiếp: Đồng (Cu) với các trạng thái oxy hóa khác nhau (0, +1, +2, +3) có khả năng tham gia vào các phản ứng chuyển electron, tạo điều kiện thuận lợi cho các phản ứng ghép C-H, C-C và C-N trong tổng hợp hữu cơ. Xúc tác đồng được đánh giá cao về tính ổn định, chi phí thấp và thân thiện môi trường.

• Mô hình chuyển hóa C-H định hướng bởi nhóm NO2: Nhóm nitro (NO2) có tính hút electron mạnh, định hướng phản ứng tại vị trí ortho của vòng thơm, giúp tăng tính chọn lọc trong phản ứng ghép C-H để tạo thành vòng indazole.

• Khái niệm về phản ứng oxy hóa sử dụng TEMPO: TEMPO là chất oxy hóa hữu hiệu trong các phản ứng oxy hóa hiếu khí, hỗ trợ quá trình chuyển hóa nhóm chức và tăng hiệu suất tổng hợp.

Các khái niệm chính bao gồm: xúc tác đồng (CuCl2), chất oxy hóa TEMPO, base Cs2CO3, dung môi phân cực không proton DMF, phản ứng ghép C-H định hướng nhóm NO2, và tổng hợp dị vòng indazole.

Phương pháp nghiên cứu

• Nguồn dữ liệu: Hóa chất thương mại gồm m-nitroacetophenone, phenylhydrazine hydrochloride, các muối đồng, chất oxy hóa TEMPO, base Cs2CO3 và dung môi DMF được sử dụng trực tiếp không tinh chế thêm.

• Phương pháp tổng hợp: Phản ứng được tiến hành trong chai phản ứng thủy tinh với sự khuấy trộn và gia nhiệt ở 140 ℃ trong 24 giờ. Tỷ lệ mol tác chất, loại và lượng dung môi, loại base, chất oxy hóa và nguồn xúc tác được khảo sát để tối ưu hóa hiệu suất.

• Phân tích sản phẩm: Sản phẩm được phân tích bằng sắc ký khí (GC) với chất nội chuẩn diphenyl ether để định lượng hiệu suất, sắc ký khí ghép khối phổ (GC-MS) để xác định cấu trúc, phổ cộng hưởng từ hạt nhân (^1H NMR, ^13C NMR) để xác nhận cấu trúc hóa học.

• Phương pháp chọn mẫu: Các điều kiện phản ứng được khảo sát theo từng yếu tố riêng biệt, sử dụng mẫu phản ứng với kích thước khoảng 0.1-0.2 mmol để đảm bảo tính chính xác và khả năng tái lập.

• Timeline nghiên cứu: Nghiên cứu được thực hiện từ tháng 2 đến tháng 12 năm 2023, bao gồm giai đoạn khảo sát điều kiện phản ứng, mở rộng tổng hợp các dẫn xuất và thí nghiệm kiểm soát cơ chế.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Ảnh hưởng của nhiệt độ: Hiệu suất phản ứng tăng rõ rệt khi nhiệt độ tăng từ 80 ℃ đến 140 ℃, đạt tối đa khoảng 70% ở 140 ℃. Dưới 100 ℃, sản phẩm chính chưa hình thành rõ rệt, trong khi từ 100 đến 120 ℃ hiệu suất tăng từ 20% lên 67% (Đồ thị 3.1).

2. Tỷ lệ mol tác chất: Tỷ lệ mol m-nitroacetophenone và phenylhydrazine hydrochloride tối ưu là 1:2, đạt hiệu suất 70%. Khi tăng tỷ lệ phenylhydrazine hydrochloride lên 2.5 và 3 lần, hiệu suất giảm xuống còn 43% và 36% do sự hình thành sản phẩm phụ (Đồ thị 3.2).

3. Loại dung môi: Dung môi DMF cho hiệu suất cao nhất (70%), trong khi các dung môi phân cực không proton khác như DMSO và DMAc chỉ đạt 32% và 46%. Các dung môi khác như chlorophenol, m-xylene không tạo sản phẩm do hòa tan kém (Đồ thị 3.3).

4. Lượng dung môi: Lượng DMF 0.5 mL cho hiệu suất tối ưu 70%. Khi tăng lượng dung môi lên 2.5 mL, hiệu suất giảm xuống còn 21% do nồng độ tác chất giảm, làm giảm khả năng va chạm giữa các phân tử (Đồ thị 3.4).

5. Loại base: Cs2CO3 là base hiệu quả nhất với hiệu suất 70%, vượt trội so với K2CO3 (66%) và Na2CO3 (19%). Các base khác không tạo sản phẩm đáng kể (Đồ thị 3.5).

6. Chất oxy hóa: TEMPO cho hiệu suất cao nhất 70%, kế tiếp là I2 với 66%. TBHP và Mn(OAc)2 không hiệu quả hoặc không tạo sản phẩm (Đồ thị 3.6).

7. Nguồn xúc tác đồng: CuCl2 là nguồn xúc tác tốt nhất với hiệu suất 85%, vượt trội so với CuI (70%), Cu(OAc)2.H2O (67%), CuO (74%) và các muối khác (Đồ thị 3.7).

Thảo luận kết quả

Nhiệt độ phản ứng ảnh hưởng trực tiếp đến tốc độ và độ chọn lọc, phù hợp với các nghiên cứu trước đây cho thấy nhiệt độ trên 100 ℃ là cần thiết để kích hoạt phản ứng ghép C-H định hướng nhóm NO2. Tỷ lệ mol tác chất cân bằng giúp hạn chế sản phẩm phụ, đồng thời đảm bảo phản ứng diễn ra hiệu quả. Dung môi DMF với độ phân cực cao và khả năng hòa tan tốt tạo môi trường thuận lợi cho phản ứng, trong khi lượng dung môi vừa phải giúp duy trì nồng độ tác chất tối ưu.

Base Cs2CO3 có tính kiềm mạnh và khả năng ổn định trong môi trường phản ứng giúp trung hòa proton và hỗ trợ quá trình tạo sản phẩm. Chất oxy hóa TEMPO đóng vai trò quan trọng trong việc oxy hóa trung gian, tăng hiệu suất phản ứng. CuCl2 với khả năng chuyển đổi trạng thái oxy hóa linh hoạt và tính ổn định cao là xúc tác lý tưởng cho phản ứng này.

Kết quả có thể được trình bày qua các biểu đồ thể hiện ảnh hưởng từng yếu tố đến hiệu suất phản ứng, giúp minh họa rõ ràng sự tối ưu hóa điều kiện. So sánh với các nghiên cứu trước, phương pháp này đơn giản hơn, sử dụng nguyên liệu thương mại phổ biến, điều kiện phản ứng tương đối nhẹ và đạt hiệu suất cao, góp phần nâng cao hiệu quả tổng hợp indazole.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Tối ưu hóa quy trình tổng hợp: Áp dụng điều kiện phản ứng với nhiệt độ 140 ℃, tỷ lệ mol m-nitroacetophenone:phenylhydrazine hydrochloride = 1:2, sử dụng dung môi DMF 0.5 mL, base Cs2CO3 và chất oxy hóa TEMPO, xúc tác CuCl2 để đạt hiệu suất tối ưu khoảng 70-85%. Thời gian phản ứng 24 giờ là phù hợp để đảm bảo chuyển hóa hoàn toàn.

2. Mở rộng tổng hợp các dẫn xuất indazole: Khuyến khích nghiên cứu thêm các dẫn xuất khác của indazole với các nhóm thế khác nhau để đánh giá ảnh hưởng cấu trúc đến hiệu suất và hoạt tính sinh học, từ đó phát triển các hợp chất có tiềm năng dược lý cao.

3. Ứng dụng quy trình trong sản xuất: Đề xuất áp dụng quy trình tổng hợp này trong quy mô phòng thí nghiệm và công nghiệp nhỏ, tận dụng ưu điểm chi phí thấp, nguyên liệu dễ tìm và thân thiện môi trường.

4. Nghiên cứu cơ chế phản ứng: Tiếp tục thực hiện các thí nghiệm kiểm soát cơ chế để hiểu rõ quá trình chuyển hóa, từ đó cải tiến xúc tác và điều kiện phản ứng nhằm nâng cao hiệu suất và độ chọn lọc.

5. Đào tạo và chuyển giao công nghệ: Khuyến nghị tổ chức các khóa đào tạo kỹ thuật tổng hợp indazole cho các nhà nghiên cứu và kỹ thuật viên trong lĩnh vực hóa học hữu cơ và dược phẩm, đồng thời thúc đẩy chuyển giao công nghệ quy trình tổng hợp này đến các doanh nghiệp sản xuất thuốc.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Nhà nghiên cứu hóa học hữu cơ: Luận văn cung cấp phương pháp tổng hợp indazole hiệu quả, giúp các nhà khoa học phát triển thêm các hợp chất dị vòng nitơ có hoạt tính sinh học.

2. Chuyên gia phát triển dược phẩm: Các nhà phát triển thuốc có thể ứng dụng quy trình tổng hợp để tạo tiền chất hoặc dẫn xuất indazole phục vụ nghiên cứu thuốc chống ung thư, kháng khuẩn, chống viêm.

3. Sinh viên và học viên cao học: Tài liệu là nguồn tham khảo quý giá về kỹ thuật tổng hợp hữu cơ, phương pháp phân tích sản phẩm và tối ưu hóa điều kiện phản ứng.

4. Doanh nghiệp sản xuất hóa chất và dược phẩm: Quy trình tổng hợp đơn giản, chi phí thấp và thân thiện môi trường có thể được áp dụng trong sản xuất quy mô nhỏ và vừa, nâng cao hiệu quả kinh tế.

Câu hỏi thường gặp

1. Phản ứng tổng hợp 3-methyl-5-nitro-1-phenyl-1H-indazole sử dụng những hóa chất nào?
   Phản ứng sử dụng m-nitroacetophenone, phenylhydrazine hydrochloride làm tác chất chính, xúc tác CuCl2, chất oxy hóa TEMPO, base Cs2CO3 và dung môi DMF.

2. Tại sao chọn CuCl2 làm xúc tác thay vì các muối đồng khác?
   CuCl2 cho hiệu suất cao nhất (85%) so với các muối đồng khác như CuI (70%) hay Cu(OAc)2 (67%), nhờ khả năng chuyển đổi trạng thái oxy hóa linh hoạt và tính ổn định trong phản ứng.

3. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng như thế nào?
   Nhiệt độ tăng từ 80 ℃ đến 140 ℃ làm tăng hiệu suất từ gần 0% lên đến 70%, do nhiệt độ cao thúc đẩy phản ứng ghép C-H và oxy hóa hiệu quả hơn.

4. Tại sao dung môi DMF được ưu tiên sử dụng?
   DMF là dung môi phân cực không proton, có khả năng hòa tan tốt các tác chất và muối, tạo môi trường thuận lợi cho phản ứng, giúp đạt hiệu suất cao hơn so với các dung môi khác.

5. Có thể mở rộng quy trình tổng hợp cho các dẫn xuất indazole khác không?
   Có, nghiên cứu đã mở rộng tổng hợp các dẫn xuất khác nhau dựa trên điều kiện tối ưu, đạt hiệu suất từ trung bình đến cao, cho thấy tính ứng dụng rộng rãi của quy trình.

Kết luận

• Phản ứng tổng hợp 3-methyl-5-nitro-1-phenyl-1H-indazole được tối ưu với xúc tác CuCl2, chất oxy hóa TEMPO, base Cs2CO3 và dung môi DMF ở 140 ℃ trong 24 giờ, đạt hiệu suất khoảng 70-85%.
• Tỷ lệ mol tác chất tối ưu là 1:2 (m-nitroacetophenone: phenylhydrazine hydrochloride), lượng dung môi DMF 0.5 mL cho phản ứng 0.1 mmol.
• Các yếu tố như loại base, chất oxy hóa và nguồn xúc tác ảnh hưởng rõ rệt đến hiệu suất, trong đó Cs2CO3 và TEMPO là lựa chọn tốt nhất.
• Quy trình tổng hợp đơn giản, sử dụng nguyên liệu thương mại phổ biến, thân thiện môi trường và có thể mở rộng cho các dẫn xuất indazole khác.
• Đề xuất tiếp tục nghiên cứu cơ chế phản ứng và ứng dụng quy trình trong sản xuất dược phẩm, đồng thời đào tạo chuyển giao công nghệ cho các đối tượng liên quan.

Luận văn này mở ra hướng đi mới trong tổng hợp các hợp chất dị vòng nitơ có giá trị sinh học, góp phần phát triển ngành hóa học hữu cơ và dược phẩm tại Việt Nam. Các nhà nghiên cứu và doanh nghiệp được khuyến khích áp dụng và phát triển thêm dựa trên kết quả này.