Tổng hợp Indazol-3-ones thông qua Amin hóa định hướng liên kết C-H

Indazol-3-one là một khung cấu trúc quan trọng trong nhiều hợp chất dị vòng chứa nitrogen. Báo cáo năm 2016 chỉ ra khả năng ức chế sự tiêu biến gen DPC1 ở tuyến tụy, hạn chế sự phát triển của tế bào ung thư. Các dẫn xuất indazol-3-one cũng thể hiện hoạt tính sinh học trong điều trị bệnh. Ví dụ, 2-N-alkyl- và 2-N-aryl-indazolone kích hoạt enzyme glycogen synthase, hỗ trợ điều trị tiểu đường tuýp 2. Hiện có nhiều nghiên cứu về tổng hợp các dẫn xuất indazolone. Gần đây, phản ứng đóng vòng nội phân tử kết hợp aryl hóa nhóm amino của N-phenyl-2-aminobenzamide đã được thực hiện, sử dụng Cu làm chất xúc tác. Mặc dù có nhiều nghiên cứu về chuyển hóa liên kết C-H thành C-N, hầu hết chỉ hiệu quả với liên kết C(sp3)-H. Phương pháp hình thành liên kết C-N trên C(sp2)-H vẫn còn nhiều hạn chế. Một hướng tiếp cận mới là sử dụng nhóm định hướng để hỗ trợ chuyển hóa trực tiếp liên kết C-H trên vòng thơm thành liên kết C-N. Nhóm định hướng hai càng N,N- hoặc N,O- phổ biến, có kích thước lớn và khung cấu trúc đa dạng như 8-aminoquinoline, pyridine-N-oxide, 2-phenyloxazoline, thường được dùng trong tổng hợp hữu cơ. Trong số đó, nhóm 2-methylthioaniline được biết đến là nhóm định hướng hai càng N,S- có cấu trúc nhỏ gọn, quy trình tổng hợp đơn giản và mang lại nhiều tiềm năng cho tổng hợp hợp chất hữu cơ. Do đó, nghiên cứu tập trung vào phản ứng chuyển hóa có định hướng liên kết C-H thành liên kết C-N để tổng hợp khung indazol-3-one, thực hiện phản ứng hoạt hóa trực tiếp có định hướng liên kết C(sp2)-H cho phản ứng tuần tự amin hóa/đóng vòng nội phân tử để tổng hợp các dẫn xuất chứa khung indazol-3-one với xúc tác Cu(II).

1.1. Hoạt tính sinh học tiềm năng của Indazol 3 one

1.2. Hạn chế của các phương pháp tổng hợp Indazol 3 one hiện tại

Nhiều hợp chất chứa nitrogen có hoạt tính sinh học cao và là đối tượng nghiên cứu phổ biến trong tổng hợp hữu cơ. Các dẫn xuất chứa liên kết C-N còn có tác dụng kháng nấm và điều trị bệnh. Các phương pháp tổng hợp các hợp chất này đều dựa trên phản ứng cộng hợp hoặc thế các dẫn xuất chứa nitrogen vào vị trí mong muốn và được chọn lọc bằng hiệu ứng điện tử. Để tạo thành liên kết C-N một cách hiệu quả, cần sử dụng tác chất phù hợp nhằm tránh sự hình thành sản phẩm phụ, đồng thời cải thiện hiệu suất của phản ứng. Đặc biệt, khi thực hiện phản ứng hình thành liên kết ở vị trí C(sp2)-H của vòng thơm cần lưu ý đến các nhóm thế gắn trên vòng và vị trí phản ứng có mật độ điện tử cao. Do đó, phản ứng hình thành liên kết C(sp2)-N vừa là một thử thách trong tổng hợp hữu cơ, vừa là một hướng tiếp cận mới cho nhiều nghiên cứu chuyên sâu và đa dạng.

2.1. Tổng quan về các phản ứng hình thành liên kết C N truyền thống

2.2. Ưu nhược điểm của việc sử dụng vòng thơm làm chất nền

2.3. Sự cần thiết của xúc tác trong amin hóa C H

Phản ứng Ullmann là một phương pháp cho phép thực hiện phản ứng tạo thành liên kết C-N từ các dẫn xuất aryl halide với tác nhân ái nhân (xem Sơ đồ 1.1), sử dụng chất xúc tác là muối đồng. Khả năng phản ứng của các aryl halide giảm dần theo thứ tự I > Br > Cl > F. Cơ chế của phản ứng như sau: xúc tác CuI sẽ trao đổi ion với tác nhân ái nhân, sau đó tương tác với phân tử aryl halide thông qua quá trình cộng hợp oxy hóa để lên CuIII, tiếp theo là sự khử tách loại để trở về hóa trị ban đầu, kèm theo sự tạo thành sản phẩm ghép đôi. Tuy nhiên, điều kiện phản ứng thường rất khắc nghiệt (khoảng 200°C) và sử dụng một lượng lớn muối đồng. Chính vì những nhược điểm kể trên, các nhà nghiên cứu đã xây dựng nhiều phản ứng mới dựa trên cơ sở phản ứng ghép đôi Ullmann, gọi là phản ứng ghép đôi Ullmann mở rộng. Dựa trên cơ sở của phương pháp cổ điển, các phân tử aryl halide sẽ được ghép đôi với các tác nhân ái nhân tương ứng, ví dụ như amine, phenol, thiol, v.v… dưới sự hỗ trợ của xúc tác đồng. Một ví dụ điển hình khung cho kiểu phản ứng ghép đôi Ullmann mở rộng là phản ứng tổng hợp para-nitrodiphenyl ether từ para-nitrochlorobenzene và phenol.

3.1. Cơ chế phản ứng của Amin hóa C H định hướng

3.2. Vai trò của nhóm định hướng trong kiểm soát độ chọn lọc

3.3. Ưu điểm của xúc tác Đồng II trong amin hóa C H

Phản ứng Chan-Lam được ra đời vào năm 1998, từ các báo cáo độc lập của Chan, Evans và Lam. Đây là phản ứng ghép đôi tạo liên kết C-N thông qua phản ứng giữa dẫn xuất arylboronic acid với các liên kết N-H khác nhau, sử dụng Cu(OAc)2 làm chất xúc tác (Sơ đồ 1.6). Phản ứng được thực hiện ở nhiệt độ phòng trong điều kiện oxy khí quyển. Cơ chế phản ứng có thể được mô tả như sau. Trước tiên, quá trình tách proton ra khỏi phân tử rượu hoặc amine xảy ra trong môi trường base, tạo điều kiện cho sự hình thành phức chất CuII - amine. Hợp chất trung gian này sẽ trao đổi ligand để tạo cầu nối Cu-C thay cho liên kết C-B của dẫn xuất boronic acid thơm, tiếp theo là phản ứng khử tách loại để tạo thành sản phẩm. Phản ứng này có thể áp dụng hiệu quả với nhiều nhóm thế khác nhau và tương đối phổ biến trong tổng hợp hữu cơ do sử dụng hệ xúc tác đơn giản, không cần các thao tác thực hiện phản ứng phức tạp.

4.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất amin hóa C H

4.2. Lựa chọn nhóm bảo vệ và nhóm hoạt hóa phù hợp

4.3. Các phương pháp phân tích sản phẩm và kiểm tra độ tinh khiết

Một trong những phương pháp thay thế, tương tự như phản ứng Ullmann được phát triển bởi hai nhóm nghiên cứu độc lập của Buchwald và Hartwig được gọi là phương pháp amin hóa Buchwald-Hartwig (Sơ đồ 1.7). Phản ứng sử dụng palladium (Pd) làm chất xúc tác thay thế cho muối đồng để hình thành liên kết C-N, dựa trên cơ sở ghép cặp giữa các amin bậc 1 hoặc 2 với các dẫn xuất aryl halide, cùng với sự có mặt của t-Bu2ONa trong báo cáo của Buchwad hoặc LiN(SiMe3)2 trong công bố của Hartwig. Mặc dù sự hình thành liên kết C-N sử dụng xúc tác Pd đã được Migita báo cáo từ đầu năm 1983, nhưng mãi tới những năm 1994-2000, các kết quả nghiên cứu của Buchwald và Hartwig mới thực sự nhận được sự quan tâm.

5.1. Nghiên cứu ảnh hưởng của nhóm thế điện tử

5.2. So sánh hiệu quả của các loại xúc tác đồng khác nhau

5.3. Tối ưu hóa tỷ lệ xúc tác chất nền

Cơ chế đề nghị của phản ứng này gồm hai bước chính. Đầu tiên, phức chất Pd trao đổi ligand lần 1 với phân tử amine, sau đó tiếp tục trao đổi ligand lần 2 với Ar-X để tạo thành phức chất palladium (II) aryl amide trung gian. Tiếp theo là sự khử tách loại để về lại hóa trị ban đầu của xúc tác palladium, kèm theo sự tạo thành sản phẩm ghép đôi. Nghiên cứu này không những giải quyết được điều kiện phản ứng khắc nghiệt của phản ứng Ullmann mà còn mở rộng được phạm vi của amine. Tuy nhiên nhược điểm của phản ứng này là sử dụng các chất phụ gia phức tạp và xúc tác đắt tiền.

6.1. Ứng dụng tiềm năng của indazol 3 one trong dược phẩm

6.2. Hướng phát triển các xúc tác mới hiệu quả hơn

6.3. Mở rộng phạm vi ứng dụng của amin hóa C H định hướng