Tổng hợp Indazol-3-ones thông qua Amin hóa định hướng liên kết C-H

• Tác giả: Lê Thị Thùy Trang
• Người hướng dẫn: TS. Phan Thanh Sơn Nam
• Trường học: Trường Đại học Bách Khoa - ĐHQG-HCM
• Chuyên ngành: Kỹ thuật Hóa học
• Đề tài: Tổng hợp Indazol-3-one: Amin hóa định hướng liên kết C-H hiệu quả
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Tp. Hồ Chí Minh

• LỜI MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Cấu tạo thành liên kết C-N lai hóa sp2
• 1.2. Các nghiên cứu gốc trong phản ứng hình thành liên kết C-N
• 1.3. Phản ứng Buchwald-Hartwig và Ullmann
• 2. TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG
• 2.1. Phản ứng nghiên cứu
• 2.2. Quy trình tổng hợp
• 2.3. Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng
• 3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 3.1. Thiết bị và hóa chất
• 3.2. Quy trình thực hiện
• 4. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 4.1. Ảnh hưởng của các điều kiện phản ứng
• 4.2. Phân tích sản phẩm
• 5. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

I. Tổng quan Indazol 3 one Tổng hợp và Ứng dụng Tiềm năng

Indazol-3-one là một khung cấu trúc quan trọng trong nhiều hợp chất dị vòng chứa nitrogen. Báo cáo năm 2016 chỉ ra khả năng ức chế sự tiêu biến gen DPC1 ở tuyến tụy, hạn chế sự phát triển của tế bào ung thư. Các dẫn xuất indazol-3-one cũng thể hiện hoạt tính sinh học trong điều trị bệnh. Ví dụ, 2-N-alkyl- và 2-N-aryl-indazolone kích hoạt enzyme glycogen synthase, hỗ trợ điều trị tiểu đường tuýp 2. Hiện có nhiều nghiên cứu về tổng hợp các dẫn xuất indazolone. Gần đây, phản ứng đóng vòng nội phân tử kết hợp aryl hóa nhóm amino của N-phenyl-2-aminobenzamide đã được thực hiện, sử dụng Cu làm chất xúc tác. Mặc dù có nhiều nghiên cứu về chuyển hóa liên kết C-H thành C-N, hầu hết chỉ hiệu quả với liên kết C(sp3)-H. Phương pháp hình thành liên kết C-N trên C(sp2)-H vẫn còn nhiều hạn chế. Một hướng tiếp cận mới là sử dụng nhóm định hướng để hỗ trợ chuyển hóa trực tiếp liên kết C-H trên vòng thơm thành liên kết C-N. Nhóm định hướng hai càng N,N- hoặc N,O- phổ biến, có kích thước lớn và khung cấu trúc đa dạng như 8-aminoquinoline, pyridine-N-oxide, 2-phenyloxazoline, thường được dùng trong tổng hợp hữu cơ. Trong số đó, nhóm 2-methylthioaniline được biết đến là nhóm định hướng hai càng N,S- có cấu trúc nhỏ gọn, quy trình tổng hợp đơn giản và mang lại nhiều tiềm năng cho tổng hợp hợp chất hữu cơ. Do đó, nghiên cứu tập trung vào phản ứng chuyển hóa có định hướng liên kết C-H thành liên kết C-N để tổng hợp khung indazol-3-one, thực hiện phản ứng hoạt hóa trực tiếp có định hướng liên kết C(sp2)-H cho phản ứng tuần tự amin hóa/đóng vòng nội phân tử để tổng hợp các dẫn xuất chứa khung indazol-3-one với xúc tác Cu(II).

1.1. Hoạt tính sinh học tiềm năng của Indazol 3 one

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh tiềm năng hoạt tính sinh học của các hợp chất chứa khung indazol-3-one, mở ra hướng nghiên cứu điều trị các bệnh như ung thư và tiểu đường. Việc hiểu rõ cơ chế hoạt động của các hợp chất này là rất quan trọng để phát triển các loại thuốc mới hiệu quả hơn.

1.2. Hạn chế của các phương pháp tổng hợp Indazol 3 one hiện tại

Các phương pháp tổng hợp indazol-3-one hiện tại thường gặp hạn chế về điều kiện phản ứng, hiệu suất và độ chọn lọc vùng. Nghiên cứu này tập trung vào việc vượt qua những hạn chế này bằng cách sử dụng phương pháp amin hóa định hướng liên kết C-H hiệu quả hơn.

II. Thách thức Amin hóa Liên kết C H chọn lọc vùng cho Indazolone

Nhiều hợp chất chứa nitrogen có hoạt tính sinh học cao và là đối tượng nghiên cứu phổ biến trong tổng hợp hữu cơ. Các dẫn xuất chứa liên kết C-N còn có tác dụng kháng nấm và điều trị bệnh. Các phương pháp tổng hợp các hợp chất này đều dựa trên phản ứng cộng hợp hoặc thế các dẫn xuất chứa nitrogen vào vị trí mong muốn và được chọn lọc bằng hiệu ứng điện tử. Để tạo thành liên kết C-N một cách hiệu quả, cần sử dụng tác chất phù hợp nhằm tránh sự hình thành sản phẩm phụ, đồng thời cải thiện hiệu suất của phản ứng. Đặc biệt, khi thực hiện phản ứng hình thành liên kết ở vị trí C(sp2)-H của vòng thơm cần lưu ý đến các nhóm thế gắn trên vòng và vị trí phản ứng có mật độ điện tử cao. Do đó, phản ứng hình thành liên kết C(sp2)-N vừa là một thử thách trong tổng hợp hữu cơ, vừa là một hướng tiếp cận mới cho nhiều nghiên cứu chuyên sâu và đa dạng.

2.1. Tổng quan về các phản ứng hình thành liên kết C N truyền thống

Các phương pháp truyền thống thường dựa trên phản ứng cộng hợp hoặc thế các dẫn xuất chứa nitrogen. Tuy nhiên, các phương pháp này thường gặp khó khăn trong việc kiểm soát độ chọn lọc vùng và hiệu suất phản ứng.

2.2. Ưu nhược điểm của việc sử dụng vòng thơm làm chất nền

Việc sử dụng vòng thơm làm chất nền cho phản ứng amin hóa tạo ra những thách thức riêng biệt, đặc biệt là việc kiểm soát vị trí amin hóa trên vòng. Các nhóm thế trên vòng thơm có thể ảnh hưởng đáng kể đến độ chọn lọc vùng của phản ứng.

2.3. Sự cần thiết của xúc tác trong amin hóa C H

Xúc tác đóng vai trò quan trọng trong amin hóa liên kết C-H. Chúng giúp giảm năng lượng hoạt hóa của phản ứng, cho phép phản ứng xảy ra ở điều kiện nhẹ nhàng hơn và tăng hiệu suất. Việc lựa chọn xúc tác phù hợp là yếu tố then chốt để đạt được độ chọn lọc và hiệu quả cao.

III. Giải pháp Amin hóa C H định hướng với Xúc tác Đồng II

Phản ứng Ullmann là một phương pháp cho phép thực hiện phản ứng tạo thành liên kết C-N từ các dẫn xuất aryl halide với tác nhân ái nhân (xem Sơ đồ 1.1), sử dụng chất xúc tác là muối đồng. Khả năng phản ứng của các aryl halide giảm dần theo thứ tự I > Br > Cl > F. Cơ chế của phản ứng như sau: xúc tác CuI sẽ trao đổi ion với tác nhân ái nhân, sau đó tương tác với phân tử aryl halide thông qua quá trình cộng hợp oxy hóa để lên CuIII, tiếp theo là sự khử tách loại để trở về hóa trị ban đầu, kèm theo sự tạo thành sản phẩm ghép đôi. Tuy nhiên, điều kiện phản ứng thường rất khắc nghiệt (khoảng 200°C) và sử dụng một lượng lớn muối đồng. Chính vì những nhược điểm kể trên, các nhà nghiên cứu đã xây dựng nhiều phản ứng mới dựa trên cơ sở phản ứng ghép đôi Ullmann, gọi là phản ứng ghép đôi Ullmann mở rộng. Dựa trên cơ sở của phương pháp cổ điển, các phân tử aryl halide sẽ được ghép đôi với các tác nhân ái nhân tương ứng, ví dụ như amine, phenol, thiol, v.v… dưới sự hỗ trợ của xúc tác đồng. Một ví dụ điển hình khung cho kiểu phản ứng ghép đôi Ullmann mở rộng là phản ứng tổng hợp para-nitrodiphenyl ether từ para-nitrochlorobenzene và phenol.

3.1. Cơ chế phản ứng của Amin hóa C H định hướng

Cơ chế phản ứng amin hóa C-H định hướng thường liên quan đến sự phối hợp của chất xúc tác kim loại với cả chất nền và nhóm định hướng, cho phép phản ứng xảy ra một cách chọn lọc tại vị trí mong muốn.

3.2. Vai trò của nhóm định hướng trong kiểm soát độ chọn lọc

Nhóm định hướng đóng vai trò then chốt trong việc kiểm soát độ chọn lọc vùng của phản ứng amin hóa C-H. Chúng hướng chất xúc tác đến vị trí phản ứng mong muốn, ngăn chặn các phản ứng phụ không mong muốn.

3.3. Ưu điểm của xúc tác Đồng II trong amin hóa C H

Xúc tác Đồng (II) được sử dụng rộng rãi trong amin hóa C-H do giá thành rẻ, tính ổn định và khả năng xúc tác hiệu quả cho nhiều loại phản ứng khác nhau.

IV. Quy trình Tối ưu hóa Phản ứng và Điều kiện Tổng hợp Indazolone

Phản ứng Chan-Lam được ra đời vào năm 1998, từ các báo cáo độc lập của Chan, Evans và Lam. Đây là phản ứng ghép đôi tạo liên kết C-N thông qua phản ứng giữa dẫn xuất arylboronic acid với các liên kết N-H khác nhau, sử dụng Cu(OAc)2 làm chất xúc tác (Sơ đồ 1.6). Phản ứng được thực hiện ở nhiệt độ phòng trong điều kiện oxy khí quyển. Cơ chế phản ứng có thể được mô tả như sau. Trước tiên, quá trình tách proton ra khỏi phân tử rượu hoặc amine xảy ra trong môi trường base, tạo điều kiện cho sự hình thành phức chất CuII - amine. Hợp chất trung gian này sẽ trao đổi ligand để tạo cầu nối Cu-C thay cho liên kết C-B của dẫn xuất boronic acid thơm, tiếp theo là phản ứng khử tách loại để tạo thành sản phẩm. Phản ứng này có thể áp dụng hiệu quả với nhiều nhóm thế khác nhau và tương đối phổ biến trong tổng hợp hữu cơ do sử dụng hệ xúc tác đơn giản, không cần các thao tác thực hiện phản ứng phức tạp.

4.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất amin hóa C H

Hiệu suất của phản ứng amin hóa C-H chịu ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như loại xúc tác, dung môi, base, nhiệt độ và thời gian phản ứng. Việc tối ưu hóa các yếu tố này là rất quan trọng để đạt được hiệu suất cao.

4.2. Lựa chọn nhóm bảo vệ và nhóm hoạt hóa phù hợp

Việc lựa chọn nhóm bảo vệ và nhóm hoạt hóa phù hợp có thể giúp tăng cường độ chọn lọc và hiệu suất của phản ứng. Nhóm bảo vệ giúp ngăn chặn các phản ứng phụ không mong muốn, trong khi nhóm hoạt hóa giúp tăng cường khả năng phản ứng của chất nền.

4.3. Các phương pháp phân tích sản phẩm và kiểm tra độ tinh khiết

Các phương pháp phân tích như NMR, MS và GC-MS được sử dụng để xác định cấu trúc và độ tinh khiết của sản phẩm. Điều này đảm bảo rằng sản phẩm thu được có chất lượng cao và phù hợp cho các ứng dụng tiếp theo.

V. Nghiên cứu Ảnh hưởng của Nhóm thế và Xúc tác tới Hiệu suất

Một trong những phương pháp thay thế, tương tự như phản ứng Ullmann được phát triển bởi hai nhóm nghiên cứu độc lập của Buchwald và Hartwig được gọi là phương pháp amin hóa Buchwald-Hartwig (Sơ đồ 1.7). Phản ứng sử dụng palladium (Pd) làm chất xúc tác thay thế cho muối đồng để hình thành liên kết C-N, dựa trên cơ sở ghép cặp giữa các amin bậc 1 hoặc 2 với các dẫn xuất aryl halide, cùng với sự có mặt của t-Bu2ONa trong báo cáo của Buchwad hoặc LiN(SiMe3)2 trong công bố của Hartwig. Mặc dù sự hình thành liên kết C-N sử dụng xúc tác Pd đã được Migita báo cáo từ đầu năm 1983, nhưng mãi tới những năm 1994-2000, các kết quả nghiên cứu của Buchwald và Hartwig mới thực sự nhận được sự quan tâm.

5.1. Nghiên cứu ảnh hưởng của nhóm thế điện tử

Nhóm thế điện tử có thể ảnh hưởng đáng kể đến tốc độ và độ chọn lọc của phản ứng amin hóa. Các nhóm thế hút điện tử có xu hướng làm giảm mật độ điện tử trên vòng thơm, trong khi các nhóm thế đẩy điện tử lại làm tăng mật độ điện tử.

5.2. So sánh hiệu quả của các loại xúc tác đồng khác nhau

Nghiên cứu so sánh hiệu quả của các loại xúc tác đồng khác nhau như Cu(OAc)2, CuCl2 và CuBr2 có thể giúp xác định loại xúc tác nào mang lại hiệu suất và độ chọn lọc cao nhất cho phản ứng.

5.3. Tối ưu hóa tỷ lệ xúc tác chất nền

Tỷ lệ xúc tác/chất nền có thể ảnh hưởng đến tốc độ và hiệu suất của phản ứng. Việc tối ưu hóa tỷ lệ này có thể giúp giảm lượng xúc tác cần thiết và giảm chi phí của quá trình.

VI. Tương lai Ứng dụng và Phát triển Phương pháp Tổng hợp Indazolone

Cơ chế đề nghị của phản ứng này gồm hai bước chính. Đầu tiên, phức chất Pd trao đổi ligand lần 1 với phân tử amine, sau đó tiếp tục trao đổi ligand lần 2 với Ar-X để tạo thành phức chất palladium (II) aryl amide trung gian. Tiếp theo là sự khử tách loại để về lại hóa trị ban đầu của xúc tác palladium, kèm theo sự tạo thành sản phẩm ghép đôi. Nghiên cứu này không những giải quyết được điều kiện phản ứng khắc nghiệt của phản ứng Ullmann mà còn mở rộng được phạm vi của amine. Tuy nhiên nhược điểm của phản ứng này là sử dụng các chất phụ gia phức tạp và xúc tác đắt tiền.

6.1. Ứng dụng tiềm năng của indazol 3 one trong dược phẩm

Indazol-3-one là một khung cấu trúc quan trọng trong nhiều loại thuốc tiềm năng. Việc phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả có thể mở ra cơ hội để tạo ra các loại thuốc mới và cải thiện sức khỏe con người.

6.2. Hướng phát triển các xúc tác mới hiệu quả hơn

Nghiên cứu về các xúc tác mới, hiệu quả hơn và thân thiện với môi trường là một hướng phát triển quan trọng trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ. Các xúc tác mới có thể giúp giảm chi phí và tác động tiêu cực đến môi trường của quá trình tổng hợp.

6.3. Mở rộng phạm vi ứng dụng của amin hóa C H định hướng

Mở rộng phạm vi ứng dụng của amin hóa C-H định hướng có thể tạo ra các phương pháp tổng hợp mới cho nhiều loại hợp chất hữu cơ khác nhau, từ dược phẩm đến vật liệu.

Tổng quan nghiên cứu

Trong bối cảnh phát triển mạnh mẽ của hóa học hữu cơ và tổng hợp thuốc, việc phát triển các phương pháp tổng hợp các khung phân tử phức tạp như indazol-3-one ngày càng được quan tâm. Indazol-3-one là một cấu trúc quan trọng trong nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học và ứng dụng dược phẩm. Theo ước tính, các phương pháp truyền thống để tổng hợp khung indazol-3-one thường phức tạp, tốn thời gian và hiệu suất thấp. Do đó, nghiên cứu về phản ứng amination có định hướng trực tiếp liên kết C(sp2)-H để tạo thành khung indazol-3-one là một hướng đi mới đầy tiềm năng.

Mục tiêu của luận văn là phát triển quy trình amination có định hướng trực tiếp liên kết C(sp2)-H trên các dẫn xuất benzamide và aniline, sử dụng nhóm chỉ thị 2-methylthioaniline và xúc tác Cu(II) pivalate nhằm tổng hợp hiệu quả các dẫn xuất indazol-3-one. Nghiên cứu được thực hiện trong khoảng thời gian từ tháng 2 đến tháng 12 năm 2021 tại Trường Đại học Bách Khoa TP. HCM, với phạm vi tập trung vào các phản ứng hóa học trong môi trường dung môi hữu cơ và khảo sát điều kiện phản ứng ảnh hưởng đến hiệu suất.

Ý nghĩa của nghiên cứu được thể hiện qua việc tối ưu hóa điều kiện phản ứng, nâng cao hiệu suất tổng hợp, giảm thiểu bước trung gian và phát triển phương pháp tổng hợp xanh, thân thiện với môi trường. Các chỉ số hiệu suất như độ thu hồi sản phẩm đạt trên 70%, khả năng tương thích với nhiều nhóm chức như halogen, cyano, ester, carbonyl và amine được khảo sát chi tiết, góp phần mở rộng ứng dụng trong tổng hợp thuốc và hóa dược.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Luận văn dựa trên hai lý thuyết chính: (1) Phản ứng amination có định hướng trực tiếp liên kết C(sp2)-H, trong đó nhóm chỉ thị (directing group) đóng vai trò quan trọng trong việc định vị và kích hoạt liên kết C-H để tạo thành liên kết C-N mới; (2) Cơ chế xúc tác chuyển hóa của Cu(II) pivalate trong phản ứng amination, bao gồm các bước oxi hóa, tạo phức trung gian và khử để hình thành sản phẩm cuối cùng.

Các khái niệm chính bao gồm:

• Liên kết C(sp2)-H: Liên kết cacbon-hydro trên nguyên tử cacbon sp2, thường khó hoạt hóa do tính bền vững cao.
• Nhóm chỉ thị 2-methylthioaniline: Nhóm chức năng hai càng có khả năng phối trí với kim loại, giúp định hướng phản ứng amination.
• Phản ứng amination có định hướng (Directed C-H Amination): Phản ứng chuyển hóa trực tiếp liên kết C-H thành liên kết C-N dưới sự hỗ trợ của nhóm chỉ thị và xúc tác kim loại.
• Xúc tác Cu(II) pivalate: Muối đồng(II) pivalate được sử dụng làm xúc tác trong phản ứng, có vai trò kích hoạt liên kết C-H và hỗ trợ quá trình oxi hóa.

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu chính là các mẫu hóa chất được tổng hợp và khảo sát trong phòng thí nghiệm, bao gồm các dẫn xuất benzamide và aniline với nhóm chỉ thị 2-methylthioaniline. Cỡ mẫu nghiên cứu khoảng 30 phản ứng với các biến đổi về loại base, dung môi, xúc tác, nồng độ và thời gian phản ứng.

Phương pháp phân tích bao gồm:

• Phân tích cấu trúc sản phẩm: Sử dụng phổ NMR (^1H-NMR, ^13C-NMR) và phổ khối HRMS để xác định cấu trúc và độ tinh khiết của sản phẩm.
• Khảo sát điều kiện phản ứng: Thí nghiệm biến đổi các yếu tố như loại base (Cs2CO3, K2CO3), dung môi (DMSO, chlorobenzene), loại xúc tác (Cu(OPiv)2, Cu(TFA)2), nồng độ và thời gian để tối ưu hóa hiệu suất.
• Phân tích hiệu suất: Đo hiệu suất thu hồi sản phẩm bằng sắc ký khí (GC) và sắc ký lỏng (HPLC).

Timeline nghiên cứu kéo dài từ tháng 2 đến tháng 12 năm 2021, với các giai đoạn tổng hợp tiền chất, khảo sát điều kiện phản ứng, phân tích sản phẩm và hoàn thiện luận văn.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Tổng hợp thành công khung indazol-3-one: Phản ứng amination có định hướng trực tiếp liên kết C(sp2)-H trên các dẫn xuất benzamide và aniline đã được thực hiện thành công, với hiệu suất thu hồi sản phẩm đạt khoảng 70-85% tùy điều kiện.

2. Ảnh hưởng của nhóm chỉ thị 2-methylthioaniline: Nhóm chỉ thị này đóng vai trò then chốt trong việc định hướng phản ứng, giúp tăng hiệu suất lên đến 80% so với các nhóm chỉ thị khác, đồng thời tương thích với nhiều nhóm chức như halogen, cyano, ester, carbonyl và amine.

3. Tối ưu hóa điều kiện phản ứng: Sử dụng Cu(OPiv)2 làm xúc tác, Cs2CO3 làm base và chlorobenzene làm dung môi, phản ứng đạt hiệu suất cao nhất (khoảng 85%) sau 12 giờ ở nhiệt độ 120°C. Thay đổi các yếu tố này làm giảm hiệu suất từ 10-20%.

4. Khả năng ứng dụng rộng rãi: Phản ứng tương thích với nhiều dẫn xuất khác nhau, cho phép tổng hợp đa dạng các dẫn xuất indazol-3-one với hiệu suất ổn định trên 70%, mở rộng phạm vi ứng dụng trong tổng hợp dược phẩm.

Thảo luận kết quả

Nguyên nhân chính giúp phản ứng đạt hiệu quả cao là do nhóm chỉ thị 2-methylthioaniline có khả năng phối trí mạnh với Cu(II), tạo phức trung gian ổn định, từ đó kích hoạt liên kết C(sp2)-H hiệu quả. So với các nghiên cứu trước đây sử dụng các nhóm chỉ thị khác hoặc xúc tác Pd, phương pháp này có ưu điểm về chi phí và tính thân thiện môi trường.

Kết quả khảo sát điều kiện phản ứng cho thấy dung môi chlorobenzene và base Cs2CO3 là tối ưu, phù hợp với cơ chế oxi hóa-cộng hợp của Cu(II) pivalate. Thời gian phản ứng và nhiệt độ cũng ảnh hưởng rõ rệt đến hiệu suất, thể hiện qua biểu đồ hiệu suất theo thời gian và nhiệt độ.

So sánh với các nghiên cứu khác, phương pháp này có hiệu suất tương đương hoặc cao hơn, đồng thời giảm thiểu bước trung gian và sử dụng xúc tác đồng thay vì palladium đắt tiền. Điều này góp phần nâng cao tính khả thi trong ứng dụng công nghiệp.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Mở rộng khảo sát nhóm chỉ thị: Thử nghiệm các nhóm chỉ thị khác có cấu trúc tương tự 2-methylthioaniline để nâng cao hiệu suất và đa dạng hóa sản phẩm, thực hiện trong vòng 6 tháng tới bởi nhóm nghiên cứu hóa hữu cơ.

2. Tối ưu hóa quy trình công nghiệp: Áp dụng quy trình tổng hợp trên quy mô lớn, kiểm soát chặt chẽ các điều kiện phản ứng nhằm tăng hiệu suất và giảm chi phí sản xuất, triển khai trong 1 năm với sự phối hợp của phòng thí nghiệm và nhà máy sản xuất.

3. Nghiên cứu cơ chế phản ứng chi tiết: Sử dụng các kỹ thuật phân tích phổ tiên tiến để xác định các phức trung gian và bước giới hạn tốc độ, giúp hiểu rõ hơn cơ chế và từ đó cải tiến phương pháp, thực hiện trong 9 tháng bởi nhóm nghiên cứu hóa lý.

4. Phát triển các ứng dụng dược phẩm: Khai thác các dẫn xuất indazol-3-one tổng hợp được trong nghiên cứu để thử nghiệm hoạt tính sinh học, mở rộng ứng dụng trong phát triển thuốc mới, phối hợp với các trung tâm nghiên cứu dược học trong 2 năm tới.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Nhà nghiên cứu hóa học hữu cơ: Có thể áp dụng phương pháp amination có định hướng để tổng hợp các hợp chất phức tạp, tối ưu hóa điều kiện phản ứng và phát triển các quy trình tổng hợp mới.

2. Chuyên gia phát triển dược phẩm: Sử dụng các dẫn xuất indazol-3-one tổng hợp để nghiên cứu hoạt tính sinh học, phát triển thuốc điều trị các bệnh lý khác nhau.

3. Sinh viên và học viên cao học ngành hóa học: Tham khảo quy trình nghiên cứu, phương pháp phân tích và cách trình bày kết quả khoa học trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ.

4. Doanh nghiệp sản xuất hóa chất và dược phẩm: Áp dụng quy trình tổng hợp hiệu quả, tiết kiệm chi phí và thân thiện môi trường vào sản xuất quy mô công nghiệp.

Câu hỏi thường gặp

1. Phản ứng amination có định hướng là gì?
   Phản ứng amination có định hướng là quá trình chuyển hóa trực tiếp liên kết C-H thành liên kết C-N dưới sự hỗ trợ của nhóm chỉ thị và xúc tác kim loại, giúp tăng hiệu suất và chọn lọc sản phẩm. Ví dụ, nhóm 2-methylthioaniline giúp định vị phản ứng trên phân tử.

2. Tại sao chọn Cu(II) pivalate làm xúc tác?
   Cu(II) pivalate có khả năng kích hoạt liên kết C-H hiệu quả, chi phí thấp và thân thiện môi trường hơn so với các xúc tác palladium truyền thống, đồng thời tương thích với nhiều nhóm chức.

3. Nhóm chỉ thị 2-methylthioaniline có vai trò gì?
   Nhóm này phối trí với kim loại tạo phức trung gian ổn định, định hướng phản ứng amination tại vị trí mong muốn, từ đó nâng cao hiệu suất và độ chọn lọc của phản ứng.

4. Phản ứng có thể áp dụng với các nhóm chức khác không?
   Có, nghiên cứu cho thấy phản ứng tương thích với các nhóm halogen, cyano, ester, carbonyl và amine, mở rộng phạm vi ứng dụng trong tổng hợp các dẫn xuất đa dạng.

5. Làm thế nào để tối ưu điều kiện phản ứng?
   Khảo sát các yếu tố như loại base, dung môi, xúc tác, nồng độ và thời gian phản ứng. Ví dụ, sử dụng Cs2CO3, chlorobenzene và Cu(OPiv)2 ở 120°C trong 12 giờ cho hiệu suất cao nhất.

Kết luận

• Đã phát triển thành công phương pháp amination có định hướng trực tiếp liên kết C(sp2)-H để tổng hợp khung indazol-3-one với hiệu suất 70-85%.
• Nhóm chỉ thị 2-methylthioaniline và xúc tác Cu(II) pivalate đóng vai trò then chốt trong việc nâng cao hiệu quả phản ứng.
• Phương pháp tương thích với nhiều nhóm chức, mở rộng ứng dụng trong tổng hợp dược phẩm và hóa học hữu cơ.
• Đề xuất mở rộng nghiên cứu nhóm chỉ thị, tối ưu quy trình công nghiệp và phát triển ứng dụng dược phẩm trong tương lai.
• Khuyến khích các nhà nghiên cứu và doanh nghiệp áp dụng phương pháp để nâng cao hiệu quả tổng hợp và phát triển sản phẩm mới.

Hành động tiếp theo: Triển khai nghiên cứu mở rộng nhóm chỉ thị và ứng dụng quy mô công nghiệp, đồng thời phối hợp với các trung tâm dược học để đánh giá hoạt tính sinh học của các dẫn xuất indazol-3-one tổng hợp được.