CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Tổng quan về andrographolid 1. Công thức cấu tạo và tính chất hóa lý 1. Công thức cấu tạo Hình 1.
Công thức cấu tạo của andrographolid - Tên IUPAC: (3E,4S)-3-{2-[(1R,4aS,5R,6R,8aS)-6-hydroxy-5-(hydroxymethyl)- 5,8a-dimethyl-2-methyliden-decahydronaphthalen-1-yl]ethyliden}-4-hydroxyoxolan- 2-on [14]. - Công thức phân tử: C20H30O5. - Khối lượng: M = 350,455 g/mol. Tính chất hóa lý - Andrographolid là một diterpenlacton trong xuyên tâm liên.
- Bột kết tinh trắng, vị rất đắng, khó tan trong nước, tan trong MeOH. - Có phản ứng với thuốc thử Baljet do có vòng 5 cạnh chưa no ở vị trí α, β [3]. Các đặc tính dược lý, dược động học của andrographolid 1. Dược động học Sinh khả dụng đường uống thấp của andrographolid có thể là do quá trình chuyển hóa nhanh chóng và tác dụng phụ của P-glycoprotein [30].
Phân bố: nồng độ andrographolid trong phổi và ruột tăng lên đáng kể, kết quả đã được chứng thực bằng xét nghiệm bệnh học và xét nghiệm miễn dịch hấp thụ liên kết với enzyme (ELISA). Albumin huyết thanh người (HSA) được chứng minh là góp phần vận chuyển thuốc. Dựa trên kết nối phân tử, sắc ký và quang phổ, tác giả đã phát hiện ra rằng andrographolid tương tác với HSA và hình thành liên kết hydro với tryptophan 214, arginin 218 và gốc acid amin lysin 444, điều này cho thấy rằng dạng liên kết này có lợi cho dược động học của andrographolid [30]. 2 Chuyển hóa: Tám chất chuyển hóa pha I và năm chất chuyển hóa pha II đã được xác định trong quá trình khử nước, khử oxy, hydro hóa và glucuron hóa [30].
Dược lực học a. Chống viêm Trong những năm gần đây, người ta đã phát hiện ra rằng andrographolid có thể làm trung gian tác dụng chống viêm đối với các bệnh liên quan ở nhiều khía cạnh. Trong điều trị viêm phổi do poly I: C, điều trị bằng andrographolid có thể thay đổi mô học phổi do Poly I: C gây ra, làm giảm đáng kể nồng độ protein của các cytokine tiền viêm trong dịch phế quản phế nang và huyết thanh [30]. Andrographolid có thể bắt đầu ức chế quá trình viêm qua trung gian autophagy và làm giảm hành vi giống như trầm cảm mãn tính do căng thẳng nhẹ (CUMS) gây ra trong mô hình chuột.
Andrographolid là một nguồn tiềm năng để phát triển các chất chống viêm tự nhiên [30]. Chống ung thư Các dự án đã công bố đã xác nhận nhiều tác dụng chống ung thư, chẳng hạn như khả năng của andrographolid đối với ung thư ruột kết, ung thư phổi, ung thư cổ tử cung, ung thư vú, ung thư gan cũng như ung thư biểu mô thận, v., mà tác dụng gây độc tế bào đối với các tế bào ung thư ở trên liên quan đến việc ức chế sự tăng sinh, di căn và xâm lấn, ngăn chặn chu kỳ tế bào, gây ra quá trình chết theo chương trình, hạn chế sự hình thành mạch khối u, cũng như tăng cường độ nhạy cảm hóa học [18],[27]. Nghiên cứu đã xác thực rằng andrographolid đã ngăn chặn sự gia tăng của tế bào bạch cầu myeloid cấp tính bằng cách hạn chế tổng hợp aacid béo, hấp thu sắt và tổng hợp protein bằng phương pháp proteomic. Ngoài ra, andrographolid còn vượt qua tình trạng kháng thuốc thông qua việc chặn tín hiệu thụ thể tyrosin kinase 3 (FLT3).
Trong tế bào u thần kinh đệm ác tính, andrographolid đã ức chế sự di chuyển của tế bào glioblastoma multiform. Hơn nữa, andrographolid đã tăng tốc độ biểu hiện cao hơn của các protein liên quan đến quá trình chết theo chương trình [30]. Bảo vệ tim mạch Điều trị tế bào cơ tim và bệnh cơ tim do tiểu đường ở chuột với các nồng độ andrographolid khác nhau dẫn đến sự ức chế viêm tim và stress oxy hóa phụ thuộc vào liều, kèm theo giảm quá trình chết theo chương trình của tim. Trong một nghiên cứu khác, tác giả đã chứng minh rằng andrographolid cải thiện rõ rệt quá trình tái cấu trúc tim bất lợi gây ra bởi nhồi máu cơ tim và cải thiện chức năng co bóp ở chuột [30].
Ngoài ra, andrographolid đã được báo cáo là làm giảm nồng độ huyết thanh của yếu tố hoại tử khối u-α (TNF-α), tăng cường biểu hiện của interleukin-10 (IL-10) và các bộ 3 chuyển đổi tín hiệu và bộ kích hoạt phiên mã 3 (STAT3), làm cạn kiệt các mức độ biểu hiện của NF-p65 và NF-p50, cũng như mức độ phosphoryl hóa phosphoinositid 3-kinase (P13K) trong mô tim của chuột bị viêm cơ tim do virus [25]. Andrographolid có thể cải thiện mạnh mẽ sự tiến triển của xơ vữa động mạch bằng cách ức chế phản ứng viêm, sản xuất gốc tự do và hình thành tế bào bọt, cho thấy andrographolid có thể được coi là một tác nhân trị liệu tiềm năng để phòng ngừa và điều trị bệnh lý này [30]. Ngoài ra, trong một báo cáo liên quan đến tác dụng của andrographolid đối với rối loạn nhịp tim ở thỏ, andrographolid được sử dụng như một hợp chất được biết là có hiệu quả trong việc nâng cao thời gian và ngưỡng liều lượng của chứng loạn nhịp tim do aconitin gây ra, cũng như giảm tỷ lệ mắc chứng loạn nhịp tim và tỷ lệ tử vong. Andrographolid có thể đóng vai trò trung gian trong tác dụng bảo vệ tim mạch của hoạt chất này thông qua nhiều cơ chế sinh học phân tử [30].
Bảo vệ nội tạng Các nghiên cứu gần đây đã chứng thực rằng andrographolid có nhiều tác dụng bảo vệ cơ quan được ghi nhận như khả năng đối với gan, thận, phổi, đường tiêu hóa, v. Trong bảo vệ gan, dữ liệu in vitro chỉ ra rằng sự can thiệp của andrographolid không chỉ cản trở sự biểu hiện của các yếu tố tiền viêm và xơ hóa, mà còn cản trở đáng kể yếu tố tăng trưởng biến đổi [10]. Trong một nghiên cứu, tác giả đã suy đoán rằng andrographolid, với khả năng hạn chế quá trình chuyển đổi trung mô biểu mô trong các tế bào biểu mô phế nang của con người thông qua việc ức chế đường truyền tín hiệu, có thể đưa ra một phương pháp mới để phòng ngừa và/hoặc điều trị bệnh xơ phổi. Ngoài ra, andrographolid có thể cải thiện đáng kể tổn thương mô phổi, thâm nhiễm tế bào viêm và giải phóng cytokin tiền viêm ở giai đoạn đầu và xơ hóa tiến triển ở giai đoạn cuối do bức xạ gây ra, gợi ý rằng andrographolid là một thành phần tự nhiên bảo vệ mới cho phổi [21].
Andrographolid có thể cải thiện tổn thương não thứ phát do xuất huyết nội sọ thông qua việc ngăn chặn cảm ứng viêm thần kinh và làm giảm sự mất cân bằng nội môi mạch máu dạ dày do ethanol gây ra thông qua con đường đường phân [30]. Kháng khuẩn, virus Trong những năm gần đây, tác dụng của andrographolid đối với virus, vi khuẩn và ký sinh trùng đã được báo cáo rộng rãi. Các nhà nghiên cứu đã công bố rằng andrographolid có tương tác mạnh mẽ với các protein mục tiêu liên quan đến COVID- 19 thông qua việc điều chỉnh tín hiệu chemokin, tương tác thụ thể cytokin-cytokin, v.v, đồng thời thể hiện các tác dụng điều hòa miễn dịch khác nhau [22]. 4 Andrographolid có thể ức chế hoạt động của virus hoặc quá trình sao chép bằng cách hình thành liên kết cộng hóa trị với vị trí hoạt động cystein 145 của virus corona (SARS-CoV-2), góp phần để giảm bớt các triệu chứng của COVID-19 [30].
Ngoại trừ những điều trên, andrographolid cũng đã được báo cáo là có thể kiềm chế virus Zika, virus sốt xuất huyết, virus viêm gan C ở một mức độ nào đó. Các cơ chế chống virus chính của andrographolid bao gồm liên kết với thụ thể và đồng thụ thể của virus, dung hợp và hấp phụ tế bào chủ, nhắm mục tiêu các enzym liên quan đến sao chép ADN/ARN/bộ gen của virus, dịch mã, hậu dịch mã và sao chép ngược,… [30]. Andrographolid có thể ức chế sự hình thành màng sinh học của vi khuẩn, sản xuất các yếu tố độc lực, sự bám dính giữa các vi khuẩn và phá hủy tính toàn vẹn của vi khuẩn trong hoạt động kìm khuẩn trực tiếp. Các đặc điểm tiềm năng của andrographolid trong nghiên cứu dược lý là cải thiện độ nhạy cảm với kháng sinh khi kết hợp với kháng sinh [31].
Bảo vệ thần kinh Trong điều trị bệnh Parkinson, andrographolid có thể bảo vệ các tế bào thần kinh khỏi tổn thương do rotenon gây ra trong ống nghiệm và trong cơ thể sống bằng cách ngăn chặn sự phân hạch của ty thể [30]. Dựa trên mô hình chuột biến đổi gen của bệnh Alzheimer, nhà nghiên cứu đã minh họa rằng andrographolid có thể cản trở sự suy giảm của các dấu hiệu chuyển hóa năng lượng bằng cách kích hoạt con đường truyền tín hiệu cổ điển, biểu hiện sự phục hồi chiều dài khớp thần kinh và sự cải thiện đáng kể về khả năng nhận thức [30]. Giảm tưới máu não mãn tính là một đặc điểm gây bệnh phổ biến của nhiều bệnh thoái hóa thần kinh, hiện không có biện pháp nào để phòng ngừa và điều trị rối loạn chức năng nhận thức do giảm tưới máu não mãn tính gây ra. Andrographolid đã được báo cáo là có tác dụng bảo vệ thần kinh đối với tổn thương tế bào thần kinh do giảm tưới máu não mãn tính gây ra và suy giảm nhận thức bằng cách ức chế kích hoạt tế bào hình sao và tăng cường đường truyền tín hiệu [30].
Bên cạnh đó, andrographolid còn thể hiện tác dụng trong việc bảo vệ tế bào thần kinh khỏi tổn thương và giảm đau thần kinh. Báo cáo được công bố đóng vai trò là điểm xuất phát để nghiên cứu thêm, với khả năng andrographolid đóng vai trò là hợp chất có tác dụng bảo vệ thần kinh [30]. Bảo vệ xương Điều trị tế bào gốc trung mô từ các mô đệm mỡ trên xương bánh chè của con người bằng andrographolid gây ra sự tăng cường quá trình tạo xương và hình thành sụn, đồng 5 thời, sự biểu hiện của các gen liên quan đến biệt hóa xương và sụn được cải thiện rõ rệt [30]. Andrographolid đã được báo cáo là có thể nhắm mục tiêu các con đường truyền tín hiệu NF-κB và STAT3 để ức chế các gen liên quan đến tiêu xương trong mô nha chu dựa trên mô hình nguyên bào sợi dây chằng nha chu, cho thấy rằng andrographolid có thể được sử dụng như một phương pháp điều trị [30].
Khả năng dược lực học khác Về mặt điều hòa chức năng trao đổi chất của gan, andrographolid có thể làm giảm quá trình tân tạo glucon ở gan thông qua quá trình điều hòa giảm biểu hiện gen mục tiêu HNF4a phosphoenolpyruvate carboxykinase và glucose-6-phosphatase [17]. Andrographolid có thể ngăn chặn sự hình thành gốc tự do bằng cách bảo vệ ty thể hoặc bằng cách ức chế các enzym sản xuất gốc tự do cụ thể. Andrographolid cũng có thể kích hoạt các chất chống oxy hóa enzyme hoặc không enzyme, chủ yếu thông qua việc kích hoạt đường truyền tín hiệu Nrf2 [21].