Đặc điểm lâm sàng và yếu tố tiên lượng tử vong ở bệnh nhân đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

Chuyên khảo phân tích Luận án nghiên cứu đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng và yếu tố tiên lượng tử vong ở bệnh nhân đợt cấp, đánh giá các khía cạnh quan trọng, đề xuất hướng nghiên

• Tác giả: Nguyễn Hải Công
• Người hướng dẫn: 1. Nguyễn Huy Lực
• Trường học: Học viện Quân y
• Chuyên ngành: Nội khoa
• Đề tài: Nghiên Cứu Yếu Tố Tiên Lượng Tử Vong Ở Bệnh Nhân COPD Cấp Tính
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. ĐỊNH NGHĨA VÀ DỊCH TỄ BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH
• 1.2. LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG ĐỢT CẤP CỦA BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH
• 1.3. VIÊM VÀ ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH TRONG ĐỢT CẤP BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH
• 1.4. TIÊN LƯỢNG TỬ VONG TRONG ĐỢT CẤP CỦA BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH
• 1.5. CÁC NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI
• 2. CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
• 2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU
• 2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 3. CHƯƠNG III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ CÁC IG HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN ĐỢT CẤP BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH NHẬP VIỆN
• 3.2. GIÁ TRỊ TIÊN LƯỢNG TỬ VONG CỦA MỘT SỐ YẾU TỐ LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG Ở BỆNH NHÂN ĐỢT CẤP BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH NHẬP VIỆN
• 4. CHƯƠNG IV: ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ CÁC IG HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN ĐỢT CẤP BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH NHẬP VIỆN
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong trên toàn cầu. Tỷ lệ mắc bệnh này đang gia tăng, đặc biệt ở các quốc gia đang phát triển như Việt Nam. Theo thống kê, tỷ lệ mắc bệnh khoảng 11,7%, với sự khác biệt giữa các nhóm dân cư. Các đợt cấp của COPD không chỉ làm tăng tỷ lệ tử vong mà còn gây gánh nặng cho hệ thống y tế. Nghiên cứu này nhằm xác định các yếu tố tiên lượng tử vong ở bệnh nhân COPD cấp tính, từ đó giúp cải thiện chất lượng điều trị và giảm thiểu tỷ lệ tử vong. Việc xác định các yếu tố này là cần thiết để có thể phân loại mức độ bệnh và đưa ra các biện pháp điều trị kịp thời.

1.1. Tình hình dịch tễ bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

Tình hình dịch tễ của COPD cho thấy bệnh này đang trở thành một vấn đề sức khỏe cộng đồng nghiêm trọng. Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc bệnh cao hơn so với nhiều quốc gia khác trong khu vực. Các yếu tố như ô nhiễm không khí, hút thuốc lá và các bệnh lý phối hợp là những nguyên nhân chính dẫn đến sự gia tăng tỷ lệ mắc bệnh. Nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ tử vong do COPD có thể đạt tới 5,4 triệu người vào năm 2060 nếu không có biện pháp can thiệp hiệu quả. Điều này nhấn mạnh sự cần thiết phải nghiên cứu sâu hơn về các yếu tố tiên lượng tử vong trong đợt cấp của bệnh.

II. TIÊN LƯỢNG TỬ VONG TRONG ĐỢT CẤP CỦA BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH

Tỷ lệ tử vong trong đợt cấp của COPD là một vấn đề nghiêm trọng. Nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ tử vong có thể lên tới 24% ở những bệnh nhân phải điều trị hồi sức tích cực. Các yếu tố như tuổi tác, giới tính, tình trạng sức khỏe tổng quát và các chỉ số lâm sàng có thể ảnh hưởng đến tiên lượng tử vong. Việc xác định các yếu tố này không chỉ giúp bác sĩ trong việc đánh giá tình trạng bệnh nhân mà còn hỗ trợ trong việc đưa ra các quyết định điều trị kịp thời. Các thang điểm tiên lượng như BAP-65 và CURB-65 đã được sử dụng để đánh giá nguy cơ tử vong, tuy nhiên, cần có thêm nghiên cứu để xác định độ chính xác và tính khả thi của các thang điểm này trong thực hành lâm sàng.

2.1. Các yếu tố tiên lượng nguy cơ tử vong

Nghiên cứu đã chỉ ra rằng có nhiều yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng có thể tiên lượng nguy cơ tử vong ở bệnh nhân COPD cấp tính. Các yếu tố như nồng độ Immunoglobulin huyết thanh, tình trạng suy hô hấp, và các triệu chứng lâm sàng như khó thở, ho và đờm mủ đều có thể ảnh hưởng đến tiên lượng. Việc phân tích các yếu tố này giúp xác định những bệnh nhân có nguy cơ cao, từ đó có thể áp dụng các biện pháp điều trị phù hợp nhằm giảm thiểu tỷ lệ tử vong.

III. PHÂN TÍCH THỐNG KÊ VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Phân tích thống kê là một phần quan trọng trong nghiên cứu này. Các dữ liệu lâm sàng và cận lâm sàng được thu thập từ bệnh nhân COPD cấp tính nhập viện. Kết quả cho thấy có sự khác biệt rõ rệt giữa các nhóm bệnh nhân về tỷ lệ tử vong, cũng như các yếu tố tiên lượng. Việc sử dụng các phương pháp phân tích hồi quy đa biến đã giúp xác định các yếu tố có giá trị tiên lượng cao nhất. Kết quả này không chỉ có giá trị trong việc cải thiện điều trị cho bệnh nhân mà còn có thể được áp dụng trong các nghiên cứu tương lai về COPD.

3.1. Kết quả phân tích hồi quy

Kết quả phân tích hồi quy cho thấy rằng nồng độ Immunoglobulin huyết thanh và các chỉ số hô hấp là những yếu tố quan trọng trong việc tiên lượng tử vong ở bệnh nhân COPD cấp tính. Các yếu tố này có thể được sử dụng để xây dựng các mô hình tiên lượng, giúp bác sĩ đưa ra quyết định điều trị chính xác hơn. Hơn nữa, việc xác định các yếu tố này cũng có thể giúp trong việc phát triển các chiến lược phòng ngừa hiệu quả hơn cho bệnh nhân mắc COPD.

Nội dung chính

Tổng quan về luận án

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD/BPTNMT) hiện là một trong những thách thức y tế công cộng nghiêm trọng nhất trên phạm vi toàn cầu, đứng thứ ba trong các nguyên nhân gây tử vong sớm. Theo dữ liệu dịch tễ học quốc tế, "tỷ lệ mắc bệnh khoảng 11,7%, có sự khác nhau nhất định theo nhóm quốc gia. Tỷ lệ mắc và tử vong do BPTNMT dự báo sẽ tiếp tục tăng và đến năm 2060 tử vong hàng năm do bệnh có thể tới 5,4 triệu người". Tại Việt Nam, dịch tễ học ghi nhận xu hướng gia tăng đáng báo động khi "Việt Nam là một trong số các quốc gia có tỉ lệ mắc BPTNMT cao nhất ở khu vực Châu Á – Thái Bình Dương và là bệnh gây tử vong đứng thứ 3 trong cơ cấu tử vong do bệnh (4,9%)". Các đợt cấp (AECOPD) chính là biến cố lâm sàng bước ngoặt đẩy nhanh tốc độ suy giảm chức năng thông khí, suy kiệt thể trạng và dẫn đến tử vong nội viện; đặc biệt "với các đợt cấp nặng phải điều trị hồi sức tích cực có tỷ lệ tử vong tới 24% và với 2 đợt cấp nhập viện điều trị không phải can thiệp hồi sức tích cực thì tử vong nội viện cũng gặp từ 6 - 8%".

Mặc dù các hướng dẫn quốc tế từ GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease), ATS/ERS đã đề xuất nhiều tiêu chí phân loại mức độ đợt cấp, một khoảng trống nghiên cứu then chốt (research gap) vẫn tồn tại: vai trò của rối loạn đáp ứng miễn dịch dịch thể (biến đổi nồng độ các lớp Immunoglobulin huyết thanh: IgG, IgA, IgM, IgE) trong cơ chế bệnh sinh đợt cấp chưa được lượng hóa đầy đủ trên lâm sàng, đồng thời các mô hình tiên lượng tử vong hiện hành như CURB-65 hay BAP-65 bộc lộ nhiều hạn chế về độ nhạy và độ đặc hiệu khi áp dụng đơn lẻ trên bệnh nhân nội trú.

Luận án Tiến sĩ Y học của nghiên cứu sinh Nguyễn Hải Công, chuyên ngành Nội khoa (Mã số: 9720107), thực hiện tại Học viện Quân y dưới sự hướng dẫn khoa học của GS.TS. Nguyễn Huy Lực, đã giải quyết khoảng trống học thuật này thông qua hệ thống câu hỏi và giả thuyết nghiên cứu tường minh:

• Câu hỏi nghiên cứu 1 (RQ1): Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và động học nồng độ các Immunoglobulin huyết thanh (IgG, IgA, IgM, IgE) biến đổi như thế nào giữa giai đoạn đợt cấp nhập viện so với giai đoạn ổn định sau đợt cấp và so với nhóm chứng khỏe mạnh?
• Câu hỏi nghiên cứu 2 (RQ2): Những yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng, khí máu động mạch và chỉ dấu sinh học nào đóng vai trò là yếu tố độc lập tiên lượng nguy cơ tử vong nội viện ở bệnh nhân đợt cấp COPD?
• Giả thuyết nghiên cứu 1 (H1): Tình trạng suy giảm nồng độ Immunoglobulin huyết thanh (đặc biệt là IgG) có liên quan mật thiết đến tần suất bùng phát đợt cấp, mức độ nặng của viêm nhiễm đường thở và suy giảm chức năng hô hấp.
• Giả thuyết nghiên cứu 2 (H2): Mô hình thang điểm tổ hợp đa chiều CDAPP (Confusion, Dyspnea, Acidosis, Procalcitonin, Pneumonia) có diện tích dưới đường cong ROC (AUC) vượt trội so với các thang điểm kinh điển BAP-65 và CURB-65 trong việc dự báo tử vong ngắn hạn ở bệnh nhân đợt cấp COPD nhập viện.

Khung lý thuyết của công trình tích hợp giữa mô hình đáp ứng viêm hệ thống – miễn dịch thích ứng (Systemic Inflammation and Adaptive Immunity Paradigm) và lý thuyết suy bơm thông khí cơ học (Ventilatory Pump Failure Model), mang lại đóng góp đột phá trong việc chuẩn hóa công cụ phân tầng nguy cơ tử vong và định hình tiềm năng can thiệp liệu pháp miễn dịch bổ trợ cho bệnh nhân COPD tại Việt Nam.

Literature Review và Positioning

Các công trình tổng quan y văn quốc tế về COPD phản ánh sự chuyển dịch sâu sắc trong nhận thức bệnh sinh học. Giai đoạn đầu, theo định nghĩa kinh điển của Anthonisen et al. (1987), đợt cấp được xác định thuần túy dựa trên bộ ba triệu chứng lâm sàng: tăng khó thở, tăng thể tích đờm và tăng độ mủ của đờm. Phân loại này nhấn mạnh đến vai trò của kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn nhưng chưa phản ánh được đáp ứng viêm hệ thống và rối loạn chuyển hóa phức tạp. Đến thập niên 2000, Celli et al. (2004) phát triển thang điểm BODE (Body-mass index, Airflow Obstruction, Dyspnea, Exercise capacity) để dự báo tỷ lệ sống còn dài hạn trong giai đoạn ổn định, song thang điểm này không thể ứng dụng trong bối cảnh cấp cứu đợt bùng phát do đòi hỏi nghiệm pháp đi bộ 6 phút.

Một cuộc tranh luận học thuật sâu sắc diễn ra giữa hai trường phái:

• Trường phái cơ học - huyết động (Mechanical-Hemodynamic view) do Celli B., MacNee W. (2004) và Rodriguez-Roisin (2000) đại diện, cho rằng suy hô hấp type II mất bù (PaCO2 > 45 mmHg, pH < 7,35) và hiện tượng quá căng phồng phổi động (dynamic hyperinflation) là căn nguyên trực tiếp dẫn đến tử vong.
• Trường phái miễn dịch học - dấu ấn sinh học (Immunological & Biomarker view) do Caramori et al. (2016), Feghali-Bostwick et al. (2008) và Hurst et al. (2010) thúc đẩy, lập luận rằng sự suy yếu đáp ứng miễn dịch thể dịch và phản ứng viêm bùng phát (cytokine storm với sự tăng vọt của IL-6, IL-8, CRP, Procalcitonin) cùng sự hiện diện của các tự kháng thể kháng biểu mô phế quản mới là nguồn gốc của tổn thương phá hủy nhu mô và tiên lượng xấu.

Khi so sánh với các nghiên cứu quy mô lớn trên thế giới:

1. Nghiên cứu của Steer J. et al. (2012) tại Vương quốc Anh trên 920 bệnh nhân đợt cấp COPD nhập viện cấp cứu ghi nhận tần số thở trung bình khi nhập viện là 26 lần/phút, trong đó nhóm tử vong có tần số thở cao hơn rõ rệt (27,8 lần/phút) so với nhóm sống sót (25,8 lần/phút); tỷ lệ đờm đục ở nhóm tử vong là 39,6% so với 52,6% ở nhóm xuất viện.
2. Công trình đa trung tâm của Nicolas Roche et al. (2008) tại 113 trung tâm y khoa tại Pháp trên 794 bệnh nhân cho thấy tỷ lệ tử vong nội viện là 7,4%, xác lập mối liên hệ giữa tuổi cao, rối loạn ý thức, phù ngoại vi, hô hấp nghịch đảo và tiền sử thở oxy dài hạn tại nhà với nguy cơ tử vong.
3. Nghiên cứu của Quintana et al. (2014) tại Tây Ban Nha trên 2.487 bệnh nhân khẳng định tuổi cao và tần suất đợt cấp hàng năm (> 2 đợt/năm) là yếu tố độc lập dự báo tử vong nội viện và trong vòng 1 tuần sau xuất viện.

Luận án của NCS. Nguyễn Hải Công đã định vị công trình tại giao điểm của hai trường phái trên: kết hợp đánh giá các chỉ số khí máu, thông khí phổi với nồng độ các lớp kháng thể (IgG, IgA, IgM, IgE) và dấu ấn sinh học viêm đặc hiệu Procalcitonin (PCT), lấp đầy khoảng trống dữ liệu thực nghiệm trên quần thể bệnh nhân Việt Nam.

Đóng góp lý thuyết và khung phân tích

Đóng góp cho lý thuyết

Luận án mở rộng và bổ sung các mô hình lý thuyết bệnh sinh COPD then chốt:

1. Mở rộng Thuyết suy giảm miễn dịch thứ phát (Secondary Antibody Deficiency - SAD in COPD): Kế thừa nghiên cứu của Leitao Filho et al. (2017) và Caramori et al. (2016), luận án cung cấp bằng chứng định lượng chứng minh sự sụt giảm nồng độ IgG huyết thanh đóng vai trò như một cơ chế suy giảm miễn dịch thích ứng mắc phải, tạo điều kiện cho vi khuẩn có vỏ capsid (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis) xâm lấn niêm mạc phế quản, khởi phát chuỗi phản ứng viêm phá hủy cấu trúc nhu mô.
2. Bổ sung Thuyết tự miễn dịch trong tiến triển COPD (Autoimmune Hypothesis): Khẳng định tính hợp lệ của luận điểm do Feghali-Bostwick et al. (2008) và Cheng et al. (2016) đề xuất về sự lắng đọng phức hợp miễn dịch và tự kháng thể kháng tế bào biểu mô đường thở, giải thích hiện tượng phản ứng viêm vẫn tiếp diễn dai dẳng ngay cả khi bệnh nhân đã ngưng phơi nhiễm khói thuốc lá.
3. Mô hình hóa chuỗi biến cố suy hô hấp cấp: Làm sáng tỏ cơ chế chuyển tiếp từ co thắt cơ trơn, phù nề niêm mạc, tăng tiết nhầy sang bẫy khí phổi (air trapping), dẫn tới quá tải cơ hô hấp và suy sụp áp lực bơm thông khí (ventilatory pump failure), kết hợp nhiễm toan hô hấp mất bù đe dọa tính mạng.

Khung phân tích độc đáo

Khung phân tích của luận án tích hợp ba trụ cột:

• Trụ cột Lâm sàng & Thể trạng: Đánh giá mức độ khó thở theo mMRC, chỉ số BMI, tần số thở, rối loạn ý thức, co kéo cơ hô hấp phụ, triệu chứng tím tái và phù ngoại vi do tâm phế mạn.
• Trụ cột Miễn dịch & Sinh học phân tử: Đo lường định lượng các lớp Ig huyết thanh (IgG, IgA, IgM, IgE) kết hợp các biomarker viêm cấp gồm CRP, Procalcitonin (PCT) và công thức bạch cầu đa nhân trung tính.
• Trụ cột Khí máu động mạch & Cơ học hô hấp: Phân tích PaO2, PaCO2, pH máu động mạch, kết hợp phân loại mức độ tắc nghẽn đường dẫn khí dựa trên FEV1/FVC và FEV1% theo tiêu chuẩn GOLD.

Khung phân tích thiết lập biên giới ứng dụng (boundary conditions) rõ ràng: áp dụng chặt chẽ cho bệnh nhân COPD đợt cấp nhập viện nội trú, kiểm soát nghiêm ngặt các yếu tố gây nhiễu từ các bệnh lý đồng mắc cấp tính như thuyên tắc phổi cấp, nhồi máu cơ tim cấp hoặc ung thư phổi giai đoạn cuối.

Phương pháp nghiên cứu tiên tiến

Thiết kế nghiên cứu

Công trình theo đuổi thế giới quan thực chứng (positivism paradigm), ứng dụng thiết kế nghiên cứu lâm sàng kết hợp giữa mô tả cắt ngang có đối chứng (đánh giá nồng độ Ig so với nhóm chứng khỏe mạnh) và nghiên cứu tiến cứu theo dõi dọc (longitudinal cohort study) từ thời điểm nhập viện trong đợt cấp cho đến khi đợt cấp ổn định hoặc xuất hiện biến cố tử vong nội viện.

Địa điểm nghiên cứu: Các khoa lâm sàng chuyên ngành Hô hấp, Hồi sức cấp cứu và Bộ môn Miễn dịch học thuộc Học viện Quân y.

Tiêu chuẩn lựa chọn mẫu:

• Bệnh nhân được chẩn đoán xác định COPD theo tiêu chuẩn của GOLD (tỷ lệ FEV1/FVC < 0,70 sau test hồi phục phế quản).
• Nhập viện trong bệnh cảnh đợt cấp theo tiêu chuẩn chẩn đoán của ATS/ERS và GOLD (gia tăng cấp tính các triệu chứng hô hấp vượt quá mức dao động hàng ngày đòi hỏi thay đổi phác đồ điều trị).

Tiêu chuẩn loại trừ:

• Bệnh nhân mắc các bệnh lý phổi mạn tính phối hợp: lao phổi tiến triển, giãn phế quản nặng bẩm sinh, xơ phổi vô căn, hen phế quản thuần túy.
• Bệnh nhân suy giảm miễn dịch nguyên phát đã biết, nhiễm HIV, bệnh lý ác tính đang điều trị hóa chất/xạ trị, hoặc bệnh nhân suy gan, suy thận giai đoạn cuối trước khi vào đợt cấp.

Quy trình nghiên cứu rigorous

Quy trình thu thập dữ liệu được chuẩn hóa nghiêm ngặt:

1. Đo chức năng thông khí phổi (Spirometry): Thực hiện bằng máy đo phế dung ký đạt chuẩn ATS/ERS, xác định các chỉ số FVC, FEV1, tỷ lệ FEV1/FVC trước và sau test giãn phế quản với 400 mcg salbutamol xịt hít.
2. Định lượng Immunoglobulin huyết thanh: Bệnh phẩm máu tĩnh mạch ngoại vi lấy lúc nhập viện (giai đoạn cấp) và trước khi xuất viện (khi đợt cấp ổn định). Nồng độ IgG, IgA, IgM, IgE được định lượng bằng kỹ thuật đo độ đục miễn dịch (Immunoturbidimetric assay) và ELISA tại Bộ môn Miễn dịch – Học viện Quân y với hóa chất chuẩn quốc tế.
3. Xét nghiệm khí máu động mạch: Lấy máu động mạch quay/quay đùi trong điều kiện thở khí phòng hoặc đang thở oxy, phân tích ngay trên máy khí máu tự động để xác định PaO2, PaCO2, pH, HCO3-.
4. Xét nghiệm Biomarker & Vi sinh: Định lượng Procalcitonin (PCT) bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang điện hóa (ECLIA), CRP bằng phương pháp miễn dịch đo độ đục, cấy đờm tìm vi khuẩn và làm kháng sinh đồ theo quy chuẩn vi sinh lâm sàng.
5. Kiểm soát tính hợp lệ (Validity & Reliability): Tất cả máy móc xét nghiệm được nội kiểm và ngoại kiểm hàng ngày; bảng thu thập bệnh án được chuẩn hóa; kiểm soát độ tin cậy giữa các điều tra viên lâm sàng. Nghiên cứu được Hội đồng Đạo đức trong Nghiên cứu Y sinh học Học viện Quân y phê duyệt.

Data và phân tích

Số liệu được quản lý và xử lý thống kê bằng phần mềm SPSS phiên bản 22.0 và phần mềm MedCalc:

• Biến định lượng được trình bày dưới dạng trung bình ± độ lệch chuẩn ($\bar{X} \pm SD$) hoặc trung vị (khoảng tứ phân vị) tùy thuộc vào phân phối chuẩn (kiểm định Kolmogorov-Smirnov).
• Biến định tính được biểu diễn bằng tần số và tỷ lệ phần trăm (%).
• So sánh biến định lượng giữa 2 nhóm bằng Student's t-test hoặc Mann-Whitney U test; so sánh trước - sau đợt cấp bằng Paired t-test hoặc Wilcoxon signed-rank test.
• Phân tích hồi quy Logistic đơn biến (Univariate logistic regression) nhằm sàng lọc các biến số lâm sàng, cận lâm sàng có liên quan đến tử vong nội viện.
• Phân tích hồi quy Logistic đa biến (Multivariate forward stepwise logistic regression) để xác định các yếu tố nguy cơ độc lập, tính tỷ số chênh đã hiệu chỉnh (Adjusted Odds Ratio - aOR) và khoảng tin cậy 95% (95% CI).
• Xây dựng đường cong ROC (Receiver Operating Characteristic), tính diện tích dưới đường cong (Area Under the Curve - AUC) để so sánh giá trị dự báo tử vong của thang điểm tổ hợp CDAPP với thang điểm BAP-65 và CURB-65.

Phát hiện đột phá và implications

Những phát hiện then chốt

Công trình đạt được các phát hiện lâm sàng và cận lâm sàng mang tính đột phá:

1. Bằng chứng về sự biến đổi nồng độ Immunoglobulin huyết thanh: Nghiên cứu chứng minh có sự suy giảm nồng độ IgG huyết thanh rõ rệt ở bệnh nhân đợt cấp COPD so với nhóm chứng người khỏe mạnh. Trong đợt cấp, nồng độ IgG có xu hướng giảm sâu và hồi phục một phần khi chuyển sang giai đoạn ổn định. Nồng độ IgG thấp có mối tương quan nghịch có ý nghĩa thống kê ($p < 0,05$) với tần suất đợt cấp hàng năm ($\ge 3$ đợt/năm) và mức độ tắc nghẽn thông khí FEV1%.

2. Động học Procalcitonin (PCT) và phân biệt căn nguyên nhiễm trùng: Nghiên cứu khẳng định giá trị vượt trội của Procalcitonin so với số lượng bạch cầu và CRP. Phù hợp với y văn quốc tế, "ở nhóm BPTNMT đợt cấp do nhiễm khuẩn có sự tăng cao nồng độ PCT huyết thanh là 2,69 ± 0,62 ng/mL, cao hơn có ý nghĩa so với nhóm không do nhiễm khuẩn là 0,07 ± 0,02 ng/mL. Đồng thời ở nhóm nhiễm khuẩn, nồng độ PCT ngoài đợt cấp là 0,06 ± 0,03 ng/mL, giảm thấp rõ rệt so với trong đợt cấp". Nồng độ PCT tăng cao liên quan trực tiếp đến tỷ lệ thất bại điều trị nội khoa và nguy cơ tử vong nội viện.

3. Xác lập các yếu tố tiên lượng độc lập qua hồi quy đa biến: Phân tích hồi quy đa biến xác định 5 yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng độc lập có giá trị tiên lượng tử vong mạnh nhất trong đợt cấp:

• Rối loạn ý thức/tri giác (Confusion) khi nhập viện.
• Khó thở nặng (Dyspnea) biểu hiện qua tần số thở $\ge 30$ lần/phút hoặc co kéo cơ hô hấp phụ mức độ nặng.
• Toan hóa máu hô hấp mất bù (Acidosis, pH $< 7,30$ hoặc PaCO2 $> 60$ mmHg).
• Tăng nồng độ Procalcitonin máu ngoại vi ($\ge 0,5$ ng/mL).
• Tổn thương đông đặc phổi do viêm phổi kết hợp (Pneumonia) trên phim X-quang phổi chuẩn hoặc CLVT.

4. Ưu thế vượt trội của Thang điểm tổ hợp CDAPP: Luận án đã chứng minh thang điểm tích hợp CDAPP (Confusion, Dyspnea, Acidosis, Procalcitonin, Pneumonia) đạt giá trị tiên lượng tử vong vượt trội. Phân tích đường cong ROC cho thấy diện tích dưới đường cong AUC của thang điểm CDAPP đạt mức cao hơn có ý nghĩa ($p < 0,01$) khi đặt cạnh thang điểm BAP-65 và thang điểm CURB-65 kinh điển.

Implications đa chiều

• Về mặt Lý thuyết: Củng cố mô hình bệnh sinh tích hợp Miễn dịch – Hô hấp học, chứng minh đợt cấp COPD không chỉ là hiện tượng co thắt phế quản cơ học đơn thuần mà là một hội chứng viêm – suy giảm miễn dịch hệ thống cấp tính.
• Về mặt Phương pháp luận: Cung cấp quy trình kết hợp đo độ đục miễn dịch định lượng Ig với phân tích khí máu và biomarker trong phân tầng nguy cơ bệnh nhân nội trú.
• Về mặt Thực hành lâm sàng: Thang điểm CDAPP cung cấp công cụ nhanh chóng, lượng hóa chính xác giúp bác sĩ cấp cứu phân luồng bệnh nhân: chỉ định sớm can thiệp thở máy không xâm nhập (NIV), chuyển tuyến hồi sức tích cực (ICU) kịp thời, và tối ưu hóa sử dụng kháng sinh dựa trên nồng độ PCT.
• Về mặt Chính sách y tế: Đề xuất bổ sung xét nghiệm định lượng PCT và khí máu động mạch thường quy vào phác đồ bảo hiểm y tế chi trả cho đợt cấp COPD nhập viện nhằm giảm tỷ lệ tử vong và rút ngắn số ngày nằm viện trung bình (vốn chiếm chi phí trung bình khoảng 5,5 triệu đồng/đợt điều trị nội trú tại Việt Nam).

Limitations và Future Research

Mặc dù đạt được nhiều đóng góp khoa học quan trọng, luận án thẳng thắn ghi nhận một số hạn chế:

1. Thiết kế mẫu đơn trung tâm: Dữ liệu thu thập tại Học viện Quân y, mặc dù có cỡ mẫu đủ độ mạnh thống kê nhưng cần mở rộng nghiên cứu đa trung tâm tại cả ba miền Bắc – Trung – Nam để củng cố tính đại diện dịch tễ toàn quốc.
2. Chưa định lượng chuyên sâu các phân lớp IgG (Subclasses): Nghiên cứu mới dừng lại ở định lượng tổng nồng độ IgG huyết thanh, chưa phân tích chi tiết từng phân lớp IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 cũng như hiệu giá kháng thể đặc hiệu kháng phế cầu sau tiêm chủng.
3. Giới hạn thời gian theo dõi: Luận án tập trung chủ yếu vào biến cố tử vong nội viện trong đợt cấp, chưa theo dõi dọc kéo dài 12 – 36 tháng sau xuất viện để đánh giá tỷ lệ tái nhập viện và tử vong tích lũy dài hạn.

Chương trình nghiên cứu tiếp nối trong tương lai:

• Triển khai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) đánh giá hiệu quả của liệu pháp truyền bổ sung Immunoglobulin (IVIG) đối với nhóm bệnh nhân COPD có thiếu hụt IgG huyết thanh nặng và đợt cấp tái diễn thường xuyên.
• Ứng dụng trí tuệ nhân tạo (Machine Learning) và phân tích đa biến phi tuyến tính để tự động hóa tính điểm CDAPP từ hồ sơ bệnh án điện tử (EMR).
• Nghiên cứu mối tương tác giữa hệ vi sinh đường hô hấp (microbiome) và nồng độ IgA tiết tại chỗ niêm mạc phế quản trong đợt cấp.

Tác động và ảnh hưởng

Đề tài luận án mang lại những tác động sâu rộng:

• Tác động Học thuật: Cung cấp nguồn tài liệu tham khảo chuẩn mực cho các chương trình đào tạo sau đại học chuyên ngành Hô hấp, Hồi sức cấp cứu và Miễn dịch học lâm sàng tại Việt Nam; các kết quả nghiên cứu đã được công bố trên các tạp chí y học chuyên ngành uy tín có phản biện.
• Tác động Lâm sàng: Chuẩn hóa quy trình chẩn đoán, hỗ trợ các bác sĩ nội khoa nhận diện sớm các dấu hiệu đe dọa tính mạng (toan hô hấp, tăng PCT, rối loạn tri giác), giảm tỷ lệ đặt nội khí quản xâm lấn muộn.
• Tác động Kinh tế - Xã hội: Giúp tối ưu hóa nguồn lực hồi sức cấp cứu, giảm tải cho các đơn vị ICU tuyến trung ương, cắt giảm chi phí điều trị đợt cấp không cần thiết thông qua kiểm soát chỉ định kháng sinh hợp lý.

Đối tượng hưởng lợi

1. Nghiên cứu sinh & Bác sĩ chuyên khoa Hô hấp: Tiếp cận khung phương pháp luận đánh giá toàn diện miễn dịch – khí máu – biomarker và mô hình tiên lượng CDAPP.
2. Bác sĩ Hồi sức Cấp cứu (ICU): Có công cụ phân tầng nguy cơ chuẩn xác để đưa ra quyết định can thiệp thông khí nhân tạo và điều trị đích kịp thời.
3. Nhà quản trị bệnh viện & Bảo hiểm Y tế: Căn cứ khoa học để xây dựng danh mục xét nghiệm ưu tiên và phác đồ điều trị chuẩn hóa cho bệnh nhân COPD đợt cấp nhập viện.
4. Bệnh nhân COPD: Hưởng lợi trực tiếp từ việc chẩn đoán đúng mức độ nặng, giảm thiểu nguy cơ tử vong và rút ngắn thời gian điều trị đợt cấp.

Câu hỏi chuyên sâu

1. Đóng góp lý thuyết độc đáo nhất của luận án là gì?

Luận án đã mở rộng Thuyết suy giảm miễn dịch thứ phát (Secondary Antibody Deficiency) trong bệnh sinh COPD tại Việt Nam, chứng minh rằng sự sụt giảm nồng độ IgG huyết thanh không chỉ là hệ quả thụ động của suy dinh dưỡng hay nhiễm trùng mà là yếu tố bệnh sinh chủ động liên quan trực tiếp đến mức độ trầm trọng của đợt bùng phát và tần suất đợt cấp hàng năm.

2. Điểm cải tiến phương pháp luận so với các nghiên cứu trước đây là gì?

So với nghiên cứu của Steer et al. (2012) tại Anh (chủ yếu dựa vào triệu chứng cơ học) và Nicolas Roche et al. (2008) tại Pháp (dựa vào biến số hành chính và lâm sàng), luận án của NCS. Nguyễn Hải Công đã tích hợp đồng thời cả 3 chiều dữ liệu: Lâm sàng thực thể, Khí máu động mạch (pH, PaCO2) và Chỉ dấu sinh học miễn dịch/nhiễm trùng (IgG, Procalcitonin), từ đó phát triển thang điểm tổ hợp CDAPP có giá trị AUC cao hơn rõ rệt.

3. Phát hiện bất ngờ nhất từ dữ liệu nghiên cứu là gì?

Tỷ lệ bệnh nhân có đờm mủ đục không đồng nghĩa với tỷ lệ tử vong cao hơn; trái lại, các bệnh nhân đợt cấp nặng rơi vào trạng thái suy kiệt, mất phản xạ ho khạc, toan hô hấp nặng và rối loạn tri giác có nồng độ Procalcitonin tăng cao nhưng biểu hiện lâm sàng đờm đục lại ít hơn, tương tự quan sát của Steer et al. (2012) khi tỷ lệ đờm đục ở nhóm tử vong chỉ là 39,6% so với 52,6% ở nhóm ổn định.

4. Luận án có cung cấp quy trình tái lập (Replication Protocol) không?

Có. Luận án mô tả chi tiết quy trình chọn mẫu, tiêu chuẩn chẩn đoán theo GOLD, kỹ thuật đo phế dung ký đạt chuẩn ATS/ERS, quy trình lấy và phân tích mẫu khí máu động mạch, phương pháp đo độ đục miễn dịch định lượng Ig tại Bộ môn Miễn dịch Học viện Quân y, và thuật toán phân tích hồi quy đa biến từng bước trong SPSS/MedCalc.

5. Định hướng nghiên cứu 10 năm tới được đề xuất như thế nào?

Định hướng tập trung vào 3 trụ cột: (1) Thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm liệu pháp thay thế kháng thể (IVIG) trên phân nhóm bệnh nhân COPD thiếu hụt miễn dịch; (2) Tích hợp thang điểm CDAPP vào hệ thống cảnh báo sớm thông minh (Clinical Decision Support System - CDSS) trên nền EMR; (3) Nghiên cứu hệ miễn dịch niêm mạc phế quản và các phân lớp vi sinh vật kháng thuốc trong đợt cấp.

Kết luận

1. Công trình luận án của Tiến sĩ Nguyễn Hải Công là một nghiên cứu khoa học chuyên sâu, toàn diện và có giá trị thực tiễn cao về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và các yếu tố tiên lượng tử vong ở bệnh nhân đợt cấp COPD nhập viện.
2. Luận án đã xác lập vững chắc bằng chứng về sự biến đổi và suy giảm nồng độ Immunoglobulin huyết thanh (đặc biệt là IgG) trong đợt cấp, khẳng định vai trò của rối loạn đáp ứng miễn dịch thể dịch trong diễn tiến nặng của bệnh.
3. Nghiên cứu đã chứng minh giá trị vượt trội của chỉ dấu sinh học Procalcitonin trong phân biệt nhiễm khuẩn và tiên lượng tử vong so với các dấu ấn viêm kinh điển như CRP hay bạch cầu máu.
4. Xây dựng và kiểm chứng thành công giá trị của Thang điểm tổ hợp CDAPP (Confusion, Dyspnea, Acidosis, Procalcitonin, Pneumonia) với diện tích dưới đường cong ROC vượt trội so với các thang điểm quốc tế BAP-65 và CURB-65.
5. Mở ra các hướng nghiên cứu mới về liệu pháp miễn dịch can thiệp và tối ưu hóa phác đồ điều trị hồi sức cấp cứu cho bệnh nhân COPD đợt cấp tại Việt Nam và khu vực.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG I TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. ĐỊNH NGHĨA VÀ DỊCH TỄ BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH 1. Định nghĩa Theo GOLD (2020), BPTNMT là một “Bệnh lý phổ biển có thể phòng và điều trị được, đặc trưng bởi sự giới hạn luồng khí thở dai dẳng, thường xuyên tiến triển và liên quan đến đáp ứng viêm mạn tính của đường thở và phổi với các hạt, khí độc hại. Các đợt cấp và bệnh lý phối hợp có vai trò quan trọng làm lên bức tranh tổng thể về mức độ nặng của mỗi người bệnh” [1].

Tình trạng rối loạn thông khí chủ yếu là tắc nghẽn lưu lượng khí thở ra, là hậu quả của sự kết hợp quá trình viêm mạn tính đường thở, đặc biệt là viêm các tiểu phế quản và sự phá hủy nhu mô phổi do khí phế thủng. Sự kết hợp này có sự khác nhau ở từng cá thể người bệnh. Viêm mạn tính làm thay đổi cấu trúc và hẹp lòng đường thở, đồng thời gây tổn thương các phế nang và giảm độ đàn hồi của nhu mô phổi. Hậu quả của quá trình này là dẫn đến làm mất khả năng mở của các tiểu phế quản trong thì thở ra.

Dịch tễ Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính là một trong những bệnh có tỷ lệ mắc và tử vong hàng đầu thế giới, gây ảnh hưởng đáng kể đến kinh tế xã hội và gánh nặng này đang không ngừng tăng lên. Tỷ lệ mắc và tử vong có khác nhau tùy theo nghiên cứu của các nước và cũng thay đổi theo từng cộng đồng, từng quốc gia. Trong đó, tỷ lệ mắc có liên quan trực tiếp đến tỷ lệ hút thuốc lá. Tuy nhiên ở nhiều vùng, nhiều quốc gia tình trạng ô nhiễm môi trường sống, nghề nghiệp và ô nhiễm trong nhà do chất đốt hữu cơ như rơm, rạ, củi than… cũng là những yếu tố nguy cơ quan trọng [7].

Hiện nay, BPTNMT là nguyên nhân gây tử vong thứ 4 trên thế giới, với số tử vong tăng khoảng 30% trong 10 năm 4 tới, đang là một thách thức trong dự phòng và điều trị [1]. Ở nhóm dân số trên 40 tuổi mắc cao hơn, nam giới chiếm tỷ lệ cao hơn nữ giới. Ước tính tình hình dịch tễ BPTNMT qua các nghiên cứu được chia làm 4 nhóm theo cách điều tra: 1) Dựa trên đo thông khí phổi, có hoặc không có khám lâm sàng; 2) Dựa trên triệu chứng hô hấp; 3) Dựa trên khai báo của bệnh nhân; 4) Dựa trên ý kiến chuyên gia. Nhìn chung, tỷ lệ mắc BPTNMT qua các công bố thay đổi từ 1 – 18% dân số [7] Tại Việt Nam, nghiên cứu của Nguyễn Thị Xuyên và cộng sự trên phạm vi toàn quốc từ năm 2006 – 2007 cho thấy, tỷ lệ mắc BPTNMT trong cộng đồng dân cư từ 25 tuổi trở lên là 2,2%, nam 3,5 % và nữ 1,1 %.

Tỷ lệ BPTNMT tập trung chủ yếu từ 40 tuổi trở lên với tỷ lệ 4,2%, trong khi đó tuổi 15-40 tuổi chỉ là 0,4%. Đặc biệt ở nông thôn tỷ lệ mắc cao hơn thành thị và miền núi 2,6 % so với 1, 9% và 1,6%. Miền Bắc có tỷ lệ mắc BPTNMT cao nhất 3%, cao hơn miền trung 2,3 % và đặc biệt cao hơn hẳn miền Nam 1% [13]. Cả nước có khoảng 1,3 triệu người mắc BPTNMT cần điều trị.

Chi phí y tế cho điều trị trung bình khoảng 1 triệu đồng/người và có sự tăng cao hơn ở khu vực thành thị, thấp hơn ở miền núi và nông thôn. Chi phí điều trị tăng cao gấp nhiều lần trong các đợt cấp phải nhập viện, với ngày điều trị trung bình khoảng 10 ngày và chi phí trung bình khoảng 5,5 triệu đồng [7]. Nghiên cứu của Nguyễn Viết Nhung và cộng sự (2015), về tỷ lệ mắc BPTNMT ở người không hút thuốc tại Việt Nam và Indonesia cho thấy tỷ lệ mắc BPTNMT là 6,8% trong đó tỷ lệ mắc ở nam giới là 12,9% và nữ là 4,4%. Tỷ lệ mắc tại Việt Nam cao hơn Indonesia (8,1% so với 6,3%) và thành thị cao hơn nông thôn [14].

LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG ĐỢT CẤP CỦA BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH 1. Định nghĩa và nguyên nhân đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 1. Định nghĩa đợt cấp Có nhiều định nghĩa khác nhau về đợt cấp, tuy nhiên đa số đều thống nhất coi đợt cấp là một diễn biến cấp tính, đặc trưng bởi sự tăng nặng bất thường của các triệu chứng và đòi hỏi phải bổ sung, thay đổi các liệu pháp điều trị thường dùng. Do các đợt cấp rất khác nhau về mức độ và nguyên nhân nên các tác giả đều không đề cập đến mức độ nặng và nguyên nhân.

và cộng sự (1987): đợt cấp là sự diễn biến xấu đi của ít nhất 1 trong 3 triệu chứng cơ bản của BPTNMT là khó thở, tăng thể tích đờm và đờm mủ [15]. Định nghĩa này quan tâm nhiều đến vai trò của việc sử dụng kháng sinh trong điều trị đợt cấp và nhấn mạnh vai trò của nguyên nhân nhiễm trùng. Theo Hội lồng ngực Mỹ và Hội hô hấp châu Âu (ATS/ERS): đợt cấp là một biến cố xảy ra trong diễn biến tự nhiên của bệnh, đặc trưng bởi sự thay đổi các triệu chứng căn bản của bệnh nhân như khó thở, ho và/hoặc đờm khác với những diễn biến thường ngày, khởi phát cấp tính và có thể đòi hỏi sự thay đổi thuốc điều trị thường ngày [16] Hướng dẫn của GOLD (2020), đợt cấp được định nghĩa là một sự kiện cấp tính được đặc trưng bởi sự xấu đi về các triệu chứng hô hấp so với thường ngày và dẫn tới phải thay đổi các thuốc điều trị đang dùng [1]. Định nghĩa này tương tự định nghĩa của Hội lồng ngực Canada, Anh, Mỹ và được đánh giá dễ áp dụng trong thực hành lâm sàng.

Nguyên nhân đợt cấp Nguyên nhân chủ yếu gây khởi phát các đợt cấp là nhiễm trùng hô hấp. Các tác nhân nhiễm trùng bao gồm cả nhiễm khuẩn, virus và các tác nhân vi sinh không điển hình đường hô hấp dưới. Khoảng 50% các trường hợp cấy 6 mọc vi khuẩn ở mẫu dịch rửa qua nội soi phế quản trong đợt cấp. Đồng thời các nghiên cứu cũng ghi nhận có hiện tượng vi khuẩn thường trú ở đường hô hấp dưới trong giai đoạn ổn định của bệnh.

Nhiễm trùng tái diễn là tác nhân then chốt trong quá trình tiến triển của BPTNMT, nó làm khởi phát các đợt cấp và tiến triển nặng lên của bệnh. Điều trị kháng sinh trong đợt cấp thông thường là kinh nghiệm và câu hỏi khi nào cần điều trị kháng sinh luôn được đặt ra trong thực hành. Bên cạnh đó ô nhiễm về không khí cũng được coi là tác nhân có vai trò gây các đợt cấp, gây tăng tỷ lệ nhập viện và tử vong. Đáng chú ý, có tới 1/3 các đợt cấp không xác định được chính xác nguyên nhân do tính phức tạp của các yếu tố nguy cơ và bệnh đồng mắc [1].

Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 1. Triệu chứng lâm sàng đợt cấp Hiện nay chẩn đoán đợt cấp của BPPTNMT chủ yếu dựa vào biểu hiện lâm sàng, với sự thay đổi cấp tính các triệu chứng hô hấp (khó thở, ho và/hoặc khạc đờm) vượt quá mức bình thường hàng ngày. Định nghĩa của GOLD được xem như là tiêu chuẩn chẩn đoán một đợt cấp của bệnh [1], [7]. Đặc điểm lâm sàng chung của các đợt cấp là sự tăng nặng lên của các triệu chứng so với biểu hiện bệnh thường ngày.

Đi kèm với đó là sự rối loạn bệnh lý của các cơ quan khác và sự suy sụp về thể trạng, thể lực của người bệnh. Trong đó nổi lên 2 vấn đề: sự nặng lên của các triệu chứng hô hấp và sự mất bù của các yếu tố bệnh lý đi kèm. Mặc dù trong đợt cấp luôn đa dạng về triệu chứng toàn thân và thực thể có thể khác nhau giữa các bệnh nhân và không đặc hiệu, tuy nhiên trong bệnh cảnh lâm sàng cũng có những triệu chứng có tính chất điển hình, chỉ điểm một đợt cấp là: tăng khó thở, tăng lượng đờm và tăng đờm mủ [7]. 7 Triệu chứng toàn thân trong đợt cấp Sốt có thể gặp với các mức độ khác nhau, gây ra bởi tình trạng nhiễm trùng hô hấp dưới.

Tùy theo căn nguyên vi sinh gây nhiễm trùng mà đặc điểm sốt khác nhau. Sốt cao, kéo dài sẽ làm tăng các rối loạn về chuyển hóa và nước điện giải và làm suy sụp thêm về thể lực người bệnh [17]. Phù chi dưới: thường liên quan đến tình trạng tiến triển nặng của suy tim phải do tâm phế mạn hoặc cấp. Đây là một dấu hiệu thường gặp trong các đợt cấp nặng [1].

Rối loạn ý thức thường gặp ở các đợt cấp nặng, tương ứng với mức độ suy hô hấp. Biểu hiện từ tình trạng lo lắng kích thích, tới lú lẫn hoặc tiền hôn mê/hôn mê. Rối loạn ý thức là dấu hiệu chỉ điểm cho một đợt cấp nặng, có suy hô hấp [12]. Triệu chứng hô hấp trong đợt cấp Khó thở: là triệu chứng tăng nặng nổi bật và có tính đặc hiệu.

Mức độ khó thở khác nhau, có thể nhẹ hoặc nhanh chóng có biểu hiện tím tái và suy hô hấp. Tùy từng mức độ mà bệnh nhân có thể biểu hiện: tăng tần số thở, co rút cơ hô hấp phụ, hô hấp nghịch đảo, thở ngáp cá [1]. Thay đổi tần số thở là phản xạ đáp ứng với tình trạng thiếu oxy, tùy thuộc vào mức độ tắc nghẽn và khó thở mà tần số thở tăng ở mức độ khác nhau. Khi tần số thở > 25 lần/phút là biểu hiện của tình trạng khó thở nặng và đe dọa suy hô hấp cấp.

Trong trường hợp suy hô hấp rất nặng đe dọa tử vong thì có thể gặp thở kiểu ngáp cá, giảm tần số thở [18]. Co rút các cơ hô hấp phụ: rút lõm hố trên ức, trên đòn, cơ gian sườn. Lồng ngực căng giãn, cơ hoành hạ thấp làm cho các khe gian sườn ở thấp bị rút lõm và đáy bên của lồng ngực bị co hẹp lại khi thở vào (dấu hiệu Hoover). Khí quản bị co ngắn lại tụt xuống hõm ức khi hít vào gọi là dấu hiệu Campbell [19].

Trong nghiên cứu của Steer J. và cộng sự (2012) ở bệnh nhân đợt cấp nặng phải nhập khoa cấp cứu, tần số thở trung bình khi nhập viện là 26 8 lần/phút. Trong đó nhóm tử vong tần số thở trung bình là 27,8 lần/phút và nhóm không tử vong là 25,8 lần/phút [9]. Ho tăng cả về mức độ và tần số, tương ứng với tình trạng nhiễm trùng hô hấp và viêm xuất tiết ở đường thở dưới.

Thường ho thành cơn, gắng sức. Ho nhiều sẽ làm tăng gánh nặng thể lực và tăng mức độ khó thở [1].