I. Tổng Quan Nghiên Cứu Xúc Tác Kim Loại Dẫn Xuất Indole
Cấu trúc indole là một trong những dị vòng quan trọng nhất, xuất hiện trong nhiều loại thuốc phổ biến, hóa chất công nghiệp, vật liệu hữu cơ tiên tiến cũng như các hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học. Họ indole đóng vai trò rất quan trọng trong hóa dược, có mặt trong hơn 3000 sản phẩm tự nhiên và 40 dược phẩm [4, 30]. Đặc biệt, các dẫn xuất indole như oxindole hay chứa nhóm sulfonamide đang rất được quan tâm và đã được biết đến với các tác dụng: kháng khuẩn, kháng nấm, kháng vi-rút, giảm đau, chống viêm, gây độc tế bào ung thư, tác dụng trên hệ thống tim mạch như chống đau nửa đầu, bệnh tim thiếu máu cục bộ, co thắt động mạch, rối loạn nhịp tim, tăng huyết áp, chống co giật, chống trầm cảm và ức chế khả năng dung nạp glucose và các carbohydrate,… Tuy nhiên, khả năng ứng dụng của các dẫn suất oxindole rất lớn và có nhiều triển vọng. Các nghiên cứu tối ưu hóa các phản ứng kinh điển cũng như tổng hợp các hợp chất mới có chứa nhóm oxindole vẫn luôn là thách thức và mục tiêu của các nhóm nghiên cứu.
1.1. Giới thiệu cấu trúc Oxindole và Tính chất hóa học
Trong các dẫn xuất indole, oxindole là một trong những hợp chất đáng quan tâm bởi hoạt tính sinh học của nó. Cấu trúc của nó bao gồm một vòng benzene hợp nhất với một vòng pyrrole và một carbonyl nhóm tại vị trí C-2 của nó. Công thức hóa học của oxindole là C8H7NO. Oxindole có thể tồn tại dưới dạng hydroxyl tautomer, nhưng cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) cho thấy sự chiếm ưu thế áp đảo của mẫu keto. Các phản ứng hóa học phổ biến của oxindole bao gồm phản ứng thế thơm điện di (EAS) và phản ứng ở vị trí C-3 khi có xúc tác base.
1.2. Hoạt tính sinh học tiềm năng của Dẫn xuất Oxindole
Nhiều nghiên cứu đã chứng minh hoạt tính sinh học của các dẫn xuất oxindole. Chúng thể hiện khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, gây độc tế bào ung thư và ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương. Một số dẫn xuất oxindole cũng có tác dụng ức chế khả năng dung nạp glucose. Theo nghiên cứu của Tarunkumar Nanjibhai Akhaja và cộng sự năm 2011, các dẫn chất của 1,3-dihydro-2H-indol-2-on đã được tổng hợp và chứng minh hoạt tính kháng khuẩn kháng nấm trên một số dòng vi khuẩn P. aureus (ATCC-44), với tỉ lệ phần trăm ức chế khoảng 98-99%. [10]
II. Thách Thức Hướng Nghiên Cứu Tổng Hợp Dẫn Xuất Indole
Khả năng ứng dụng của indole và dẫn xuất rất lớn và có nhiều triển vọng. Các nghiên cứu tối ưu hóa các phản ứng kinh điển cũng như tổng hợp các hợp chất mới có chứa nhóm indole luôn được các nhóm nghiên cứu quan tâm. Mục tiêu của nghiên cứu này hướng đến phát triển các phản ứng tổng hợp hữu cơ mới trên các hệ xúc tác cơ kim dựa trên các phức chất mới đã được nghiên cứu trước đó tại Bộ môn Vô cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên.
2.1. Lý do chọn đề tài nghiên cứu về Indole và xúc tác
Việc tìm ra các dẫn xuất của vòng indole có hoạt tính sinh học và dược lý đáng được quan tâm là động lực chính cho nghiên cứu này. Nghiên cứu tập trung vào việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới và hiệu quả hơn để tạo ra các hợp chất indole với tiềm năng ứng dụng cao trong y học và các lĩnh vực liên quan.
2.2. Tổng quan ứng dụng Phức chất kim loại trong tổng hợp hữu cơ
Theo A. Grinbe: Phức chất là những hợp chất phân tử xác định, khi kết hợp các hợp phần của chúng lại thì tạo thành các ion phức tạp tích điện dương hay âm, có khả năng tồn tại ở dạng tinh thể cũng như ở trong dung dịch. Trong trường hợp riêng, điện tích của ion phức tạp đó có thể bằng không. [15] Một trong các hướng ứng dụng cơ bản của hệ phức chất là xúc tác cho quá trình oxi hoá khử đồng thể, nhất là quá trình oxi hoá các hợp chất hữu cơ với quy mô công nghiệp, chế biến các sản phẩm dầu mỏ, tổng hợp hữu cơ hoá dầu, chuyển hoá các hợp chất cơ bản như olefin.
2.3. Xúc tác Kim Loại Chuyển Tiếp và ứng dụng phản ứng Suzuki
Phức chất của các kim loại chuyển tiếp đóng vai trò to lớn trong cơ chế của các phản ứng xúc tác. Hoặc các phản ứng nối mạch cacbon như phản ứng Suzuki, phản ứng amin hóa Buchwald – Hartwig hay phản ứng thế Heck với sự có mặt của các phức chất palladium đã được quan tâm trong nhiều năm nay. Giải Nobel cho lĩnh vực hóa học năm 2010 được trao cho 3 nhà khoa học Richard F. Heck, Ei-Chi Negishi và Akira Suzuki vì những đóng góp của họ trong nghiên cứu tạo liên kết trực tiếp cacbon-cacbon dựa trên xúc tác là các hợp chất cơ kim của palladium trong tổng hợp hữu cơ.[26]
III. Các Phương Pháp Tổng Hợp Dẫn Xuất Oxindole Tiêu Biểu
Có nhiều phương pháp khác nhau để tổng hợp oxindole và các dẫn xuất của nó. Các phương pháp này bao gồm phản ứng Figet-Spengler, phản ứng aryl hóa và các quy trình tổng hợp khác. Mỗi phương pháp có ưu điểm và hạn chế riêng, và việc lựa chọn phương pháp phù hợp phụ thuộc vào cấu trúc mục tiêu và điều kiện phản ứng.
3.1. Phản Ứng Figet Spengler trong tổng hợp Oxindole
Trong phản ứng Figet-Spengler, một tryptamin được ngưng tụ ban đầu với một aldehyde thơm để tạo ra một chất trung gian imin, sau đó thay thế tại vị trí C-2 của vòng pyrrole tạo thành các hợp chất chứa tryptolin. Đây là một phản ứng rất quan trọng trong quá trình sinh tổng hợp oxindole alkaloid, thường được ứng dụng trong tổng hợp sản phẩm tự nhiên.
3.2. Quy trình phản ứng Aryl hóa nhóm Amide để tạo dẫn xuất Oxindole
Quá trình α-aryl hóa nhóm amide được sử dụng với xúc tác của palladium để tổng hợp một số dẫn xuất của oxindole. Quá trình α-aryl hóa nội phân tử qua xúc tác kali tert-butoxide trong điều kiện dung môi DMF tại 80oC sẽ thế các nhóm flo và clo để thu được oxindole.
3.3. Sử dụng axit và loại nước trong tổng hợp Oxindole
Các oxindole và các dị vòng S, O tương ứng cũng có thể được tạo ra do sự loại nước từ các axit. Đây là phương pháp được sử dụng để tổng hợp 1-(2,6- diclorophenyl)-indol-2-on.
IV. Nghiên Cứu Ảnh Hưởng Của Xúc Tác Đến Hiệu Suất Phản Ứng
Trong nghiên cứu này, các loại xúc tác đã được sử dụng để nghiên cứu bao gồm các phức chất của palladium được sử dụng: Pd(OAc)2, PPh3; XT1-4 và các phức chất của Niken cũng được sử dụng: NiL1-2 ; Mofs – Ni. Trong đó Mofs (Metal – organic framework) – khung hữu cơ kim loại, là một nhóm các hợp chất bao gồm các ion hoặc cụm kim loại liên kết với các phối tử hữu cơ để tạo thành cấu trúc một, hai hoặc ba chiều. Các phối tử hữu cơ này được gọi là các “thanh chống” hoặc “chất liên kết”, cụ thể, trong trường hợp này, phối tử hữu cơ được sử dụng là 1,4 – benzene dicarboxylic.
4.1. Các loại Xúc tác kim loại chuyển tiếp
Nghiên cứu này tập trung vào việc sử dụng các phức chất của palladium (Pd(OAc)2, PPh3, XT1-4) và niken (NiL1-2, Mofs – Ni) làm xúc tác. Khung hữu cơ kim loại (Mofs) cũng được sử dụng. Việc lựa chọn xúc tác đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh hiệu suất và tính chọn lọc của phản ứng.
4.2. Khảo sát điều kiện tối ưu của Xúc tác Pd OAc 2 và PPh3
Các điều kiện phản ứng như nhiệt độ, thời gian phản ứng, dung môi và tỷ lệ chất phản ứng được khảo sát để xác định điều kiện tối ưu cho phản ứng xúc tác bằng Pd(OAc)2 và PPh3. Mục tiêu là tìm ra các điều kiện giúp tối đa hóa hiệu suất và tính chọn lọc của phản ứng.
4.3. Cơ chế phản ứng xúc tác Kim Loại Chuyển Tiếp
Cơ chế phản ứng xúc tác bằng các phức chất kim loại chuyển tiếp được nghiên cứu để hiểu rõ hơn về vai trò của xúc tác trong quá trình chuyển hóa chất phản ứng thành sản phẩm. Việc hiểu rõ cơ chế phản ứng giúp tối ưu hóa xúc tác và điều kiện phản ứng.
V. Ứng Dụng Kết Quả Nghiên Cứu Tổng Hợp Dẫn Xuất Indole
Các kết quả nghiên cứu về tổng hợp dẫn xuất indole bằng xúc tác kim loại chuyển tiếp có tiềm năng ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực, đặc biệt là trong hóa dược. Các dẫn xuất indole có hoạt tính sinh học có thể được sử dụng để phát triển các loại thuốc mới.
5.1. Khả năng ứng dụng của dẫn xuất Indole trong dược phẩm
Các dẫn xuất indole có nhiều ứng dụng tiềm năng trong lĩnh vực dược phẩm, bao gồm kháng khuẩn, kháng nấm, chống ung thư và tác dụng trên hệ thần kinh trung ương. Nghiên cứu về xúc tác kim loại chuyển tiếp có thể giúp tổng hợp các dẫn xuất indole với hoạt tính sinh học cao hơn.
5.2. Hoạt tính sinh học của dẫn chất H1
Nghiên cứu của nhóm tác giả Fazal Rahim năm 2015 cho thấy dẫn xuất của indole – cụ thể là chất (E)-2-(2,4-dichlorophenyl)-N'-(2-oxoindolin-3-ylidene) acetonhydrazide có khả năng ức chế α-glucosidase một cách mạnh mẽ với IC50 = 2,2 ± 0,25 µM.
VI. Kết luận Hướng Phát Triển Nghiên Cứu Dẫn Xuất Indole
Nghiên cứu về xúc tác kim loại chuyển tiếp trong tổng hợp dẫn xuất indole là một lĩnh vực đầy tiềm năng. Các kết quả nghiên cứu có thể đóng góp vào việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới, hiệu quả hơn và các loại thuốc mới với hoạt tính sinh học cao hơn. Hướng phát triển trong tương lai sẽ tập trung vào nghiên cứu các xúc tác mới, các điều kiện phản ứng tối ưu và các ứng dụng tiềm năng của dẫn xuất indole trong các lĩnh vực khác nhau.
6.1. Hướng nghiên cứu về xúc tác Kim Loại Chuyển Tiếp trong tương lai
Các nghiên cứu trong tương lai sẽ tập trung vào việc phát triển các xúc tác kim loại chuyển tiếp mới với hoạt tính cao hơn, tính chọn lọc tốt hơn và khả năng tái sử dụng. Việc sử dụng các vật liệu hỗ trợ nano và các phối tử đặc biệt có thể giúp cải thiện hiệu suất của xúc tác.
6.2. Tổng kết về xúc tác Kim loại
Các phản ứng nối mạch cacbon như phản ứng Suzuki, phản ứng amin hóa Buchwald – Hartwig hay phản ứng thế Heck với sự có mặt của các phức chất palladium đã được quan tâm trong nhiều năm nay. Giải Nobel cho lĩnh vực hóa học năm 2010 được trao cho 3 nhà khoa học Richard F. Heck, Ei-Chi Negishi và Akira Suzuki vì những đóng góp của họ trong nghiên cứu tạo liên kết trực tiếp cacbon-cacbon dựa trên xúc tác là các hợp chất cơ kim của palladium trong tổng hợp hữu cơ.[26]
