Nghiên cứu khả năng xúc tác của các phức chất kim loại chuyển tiếp để tổng hợp các dẫn xuất của indole

Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất indole bằng xúc tác kim loại chuyển tiếp. Khám phá tiềm năng ứng dụng của phức chất kim loại trong hóa học hữu cơ. Luận văn thạc sĩ.

• Tác giả: Vũ Quang Huy
• Người hướng dẫn: Ts. Đỗ Huy Hoàng
• Trường học: Trường Đại học Khoa học Tự nhiên
• Chuyên ngành: Hóa vô cơ
• Đề tài: Nghiên cứu khả năng xúc tác của các phức chất kim loại chuyển tiếp để tổng hợp các dẫn xuất của Indole
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. ĐẶT VẤN ĐỀ
• 2. TỔNG QUAN VỀ OXINDOLE
• 2.1. Indole
• 2.2. Oxindole và các dạng của nó
• 2.3. Tác dụng sinh học của các dẫn chất của Oxindole và ứng dụng trên lâm sàng
• 2.4. Các phương pháp tổng hợp oxindole và dẫn chất
• 2.4.1. Phản ứng Figet-Spengler
• 2.4.2. Phản ứng aryl hóa
• 2.5. Một số dẫn xuất khác của oxindole
• 2.6. Ứng dụng của phức chất trong tổng hợp hữu cơ
• 2.7. Lý do chọn đề tài và hướng nghiên cứu
• 3. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 3.1. Hóa chất và dụng cụ
• 3.2. Quy trình tổng hợp
• 3.2.1. Quy trình tổng hợp xúc tác
• 3.2.2. Quy trình tổng hợp 3'-hydroxy-4'-phenyl-4'H-spiro[indoline-3,5'-[1,2,4]oxadiazol]-2-one
• 3.3. Phương pháp nghiên cứu
• 3.3.1. Kiểm tra độ tinh khiết
• 3.3.2. Xác định cấu trúc
• 3.4. Hoạt tính sinh học
• 4. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 4.1. Cấu trúc của phức chất
• 4.1.1. Cấu trúc của các xúc tác Palladium
• 4.1.2. Cấu trúc của NiL1-2
• 4.2. Cấu trúc của dẫn chất H1
• 4.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng
• 4.3.1. Ảnh hưởng nguồn xúc tác đến độ chuyển hóa trong phản ứng
• 4.3.2. Ảnh hưởng về nguồn chất khử đến độ chuyển hóa trong phản ứng
• 4.3.3. Ảnh hưởng của base đến độ chuyển hóa trong phản ứng
• 4.3.4. Ảnh hưởng của dung môi đến độ chuyển hóa trong phản ứng
• 4.3.5. Ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng đến độ chuyển hóa trong phản ứng
• 4.3.6. Ảnh hưởng của thời gian phản ứng đến độ chuyển hóa trong phản ứng
• 4.4. Hoạt tính sinh học
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng Quan Nghiên Cứu Xúc Tác Kim Loại Dẫn Xuất Indole

Cấu trúc indole là một trong những dị vòng quan trọng nhất, xuất hiện trong nhiều loại thuốc phổ biến, hóa chất công nghiệp, vật liệu hữu cơ tiên tiến cũng như các hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học. Họ indole đóng vai trò rất quan trọng trong hóa dược, có mặt trong hơn 3000 sản phẩm tự nhiên và 40 dược phẩm [4, 30]. Đặc biệt, các dẫn xuất indole như oxindole hay chứa nhóm sulfonamide đang rất được quan tâm và đã được biết đến với các tác dụng: kháng khuẩn, kháng nấm, kháng vi-rút, giảm đau, chống viêm, gây độc tế bào ung thư, tác dụng trên hệ thống tim mạch như chống đau nửa đầu, bệnh tim thiếu máu cục bộ, co thắt động mạch, rối loạn nhịp tim, tăng huyết áp, chống co giật, chống trầm cảm và ức chế khả năng dung nạp glucose và các carbohydrate,… Tuy nhiên, khả năng ứng dụng của các dẫn suất oxindole rất lớn và có nhiều triển vọng. Các nghiên cứu tối ưu hóa các phản ứng kinh điển cũng như tổng hợp các hợp chất mới có chứa nhóm oxindole vẫn luôn là thách thức và mục tiêu của các nhóm nghiên cứu.

1.1. Giới thiệu cấu trúc Oxindole và Tính chất hóa học

Trong các dẫn xuất indole, oxindole là một trong những hợp chất đáng quan tâm bởi hoạt tính sinh học của nó. Cấu trúc của nó bao gồm một vòng benzene hợp nhất với một vòng pyrrole và một carbonyl nhóm tại vị trí C-2 của nó. Công thức hóa học của oxindole là C8H7NO. Oxindole có thể tồn tại dưới dạng hydroxyl tautomer, nhưng cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) cho thấy sự chiếm ưu thế áp đảo của mẫu keto. Các phản ứng hóa học phổ biến của oxindole bao gồm phản ứng thế thơm điện di (EAS) và phản ứng ở vị trí C-3 khi có xúc tác base.

1.2. Hoạt tính sinh học tiềm năng của Dẫn xuất Oxindole

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh hoạt tính sinh học của các dẫn xuất oxindole. Chúng thể hiện khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, gây độc tế bào ung thư và ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương. Một số dẫn xuất oxindole cũng có tác dụng ức chế khả năng dung nạp glucose. Theo nghiên cứu của Tarunkumar Nanjibhai Akhaja và cộng sự năm 2011, các dẫn chất của 1,3-dihydro-2H-indol-2-on đã được tổng hợp và chứng minh hoạt tính kháng khuẩn kháng nấm trên một số dòng vi khuẩn P. aureus (ATCC-44), với tỉ lệ phần trăm ức chế khoảng 98-99%. [10]

II. Thách Thức Hướng Nghiên Cứu Tổng Hợp Dẫn Xuất Indole

Khả năng ứng dụng của indole và dẫn xuất rất lớn và có nhiều triển vọng. Các nghiên cứu tối ưu hóa các phản ứng kinh điển cũng như tổng hợp các hợp chất mới có chứa nhóm indole luôn được các nhóm nghiên cứu quan tâm. Mục tiêu của nghiên cứu này hướng đến phát triển các phản ứng tổng hợp hữu cơ mới trên các hệ xúc tác cơ kim dựa trên các phức chất mới đã được nghiên cứu trước đó tại Bộ môn Vô cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên.

2.1. Lý do chọn đề tài nghiên cứu về Indole và xúc tác

Việc tìm ra các dẫn xuất của vòng indole có hoạt tính sinh học và dược lý đáng được quan tâm là động lực chính cho nghiên cứu này. Nghiên cứu tập trung vào việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới và hiệu quả hơn để tạo ra các hợp chất indole với tiềm năng ứng dụng cao trong y học và các lĩnh vực liên quan.

2.2. Tổng quan ứng dụng Phức chất kim loại trong tổng hợp hữu cơ

Theo A. Grinbe: Phức chất là những hợp chất phân tử xác định, khi kết hợp các hợp phần của chúng lại thì tạo thành các ion phức tạp tích điện dương hay âm, có khả năng tồn tại ở dạng tinh thể cũng như ở trong dung dịch. Trong trường hợp riêng, điện tích của ion phức tạp đó có thể bằng không. [15] Một trong các hướng ứng dụng cơ bản của hệ phức chất là xúc tác cho quá trình oxi hoá khử đồng thể, nhất là quá trình oxi hoá các hợp chất hữu cơ với quy mô công nghiệp, chế biến các sản phẩm dầu mỏ, tổng hợp hữu cơ hoá dầu, chuyển hoá các hợp chất cơ bản như olefin.

2.3. Xúc tác Kim Loại Chuyển Tiếp và ứng dụng phản ứng Suzuki

Phức chất của các kim loại chuyển tiếp đóng vai trò to lớn trong cơ chế của các phản ứng xúc tác. Hoặc các phản ứng nối mạch cacbon như phản ứng Suzuki, phản ứng amin hóa Buchwald – Hartwig hay phản ứng thế Heck với sự có mặt của các phức chất palladium đã được quan tâm trong nhiều năm nay. Giải Nobel cho lĩnh vực hóa học năm 2010 được trao cho 3 nhà khoa học Richard F. Heck, Ei-Chi Negishi và Akira Suzuki vì những đóng góp của họ trong nghiên cứu tạo liên kết trực tiếp cacbon-cacbon dựa trên xúc tác là các hợp chất cơ kim của palladium trong tổng hợp hữu cơ.[26]

III. Các Phương Pháp Tổng Hợp Dẫn Xuất Oxindole Tiêu Biểu

Có nhiều phương pháp khác nhau để tổng hợp oxindole và các dẫn xuất của nó. Các phương pháp này bao gồm phản ứng Figet-Spengler, phản ứng aryl hóa và các quy trình tổng hợp khác. Mỗi phương pháp có ưu điểm và hạn chế riêng, và việc lựa chọn phương pháp phù hợp phụ thuộc vào cấu trúc mục tiêu và điều kiện phản ứng.

3.1. Phản Ứng Figet Spengler trong tổng hợp Oxindole

Trong phản ứng Figet-Spengler, một tryptamin được ngưng tụ ban đầu với một aldehyde thơm để tạo ra một chất trung gian imin, sau đó thay thế tại vị trí C-2 của vòng pyrrole tạo thành các hợp chất chứa tryptolin. Đây là một phản ứng rất quan trọng trong quá trình sinh tổng hợp oxindole alkaloid, thường được ứng dụng trong tổng hợp sản phẩm tự nhiên.

3.2. Quy trình phản ứng Aryl hóa nhóm Amide để tạo dẫn xuất Oxindole

Quá trình α-aryl hóa nhóm amide được sử dụng với xúc tác của palladium để tổng hợp một số dẫn xuất của oxindole. Quá trình α-aryl hóa nội phân tử qua xúc tác kali tert-butoxide trong điều kiện dung môi DMF tại 80oC sẽ thế các nhóm flo và clo để thu được oxindole.

3.3. Sử dụng axit và loại nước trong tổng hợp Oxindole

Các oxindole và các dị vòng S, O tương ứng cũng có thể được tạo ra do sự loại nước từ các axit. Đây là phương pháp được sử dụng để tổng hợp 1-(2,6- diclorophenyl)-indol-2-on.

IV. Nghiên Cứu Ảnh Hưởng Của Xúc Tác Đến Hiệu Suất Phản Ứng

Trong nghiên cứu này, các loại xúc tác đã được sử dụng để nghiên cứu bao gồm các phức chất của palladium được sử dụng: Pd(OAc)2, PPh3; XT1-4 và các phức chất của Niken cũng được sử dụng: NiL1-2 ; Mofs – Ni. Trong đó Mofs (Metal – organic framework) – khung hữu cơ kim loại, là một nhóm các hợp chất bao gồm các ion hoặc cụm kim loại liên kết với các phối tử hữu cơ để tạo thành cấu trúc một, hai hoặc ba chiều. Các phối tử hữu cơ này được gọi là các “thanh chống” hoặc “chất liên kết”, cụ thể, trong trường hợp này, phối tử hữu cơ được sử dụng là 1,4 – benzene dicarboxylic.

4.1. Các loại Xúc tác kim loại chuyển tiếp

Nghiên cứu này tập trung vào việc sử dụng các phức chất của palladium (Pd(OAc)2, PPh3, XT1-4) và niken (NiL1-2, Mofs – Ni) làm xúc tác. Khung hữu cơ kim loại (Mofs) cũng được sử dụng. Việc lựa chọn xúc tác đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh hiệu suất và tính chọn lọc của phản ứng.

4.2. Khảo sát điều kiện tối ưu của Xúc tác Pd OAc 2 và PPh3

Các điều kiện phản ứng như nhiệt độ, thời gian phản ứng, dung môi và tỷ lệ chất phản ứng được khảo sát để xác định điều kiện tối ưu cho phản ứng xúc tác bằng Pd(OAc)2 và PPh3. Mục tiêu là tìm ra các điều kiện giúp tối đa hóa hiệu suất và tính chọn lọc của phản ứng.

4.3. Cơ chế phản ứng xúc tác Kim Loại Chuyển Tiếp

Cơ chế phản ứng xúc tác bằng các phức chất kim loại chuyển tiếp được nghiên cứu để hiểu rõ hơn về vai trò của xúc tác trong quá trình chuyển hóa chất phản ứng thành sản phẩm. Việc hiểu rõ cơ chế phản ứng giúp tối ưu hóa xúc tác và điều kiện phản ứng.

V. Ứng Dụng Kết Quả Nghiên Cứu Tổng Hợp Dẫn Xuất Indole

Các kết quả nghiên cứu về tổng hợp dẫn xuất indole bằng xúc tác kim loại chuyển tiếp có tiềm năng ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực, đặc biệt là trong hóa dược. Các dẫn xuất indole có hoạt tính sinh học có thể được sử dụng để phát triển các loại thuốc mới.

5.1. Khả năng ứng dụng của dẫn xuất Indole trong dược phẩm

Các dẫn xuất indole có nhiều ứng dụng tiềm năng trong lĩnh vực dược phẩm, bao gồm kháng khuẩn, kháng nấm, chống ung thư và tác dụng trên hệ thần kinh trung ương. Nghiên cứu về xúc tác kim loại chuyển tiếp có thể giúp tổng hợp các dẫn xuất indole với hoạt tính sinh học cao hơn.

5.2. Hoạt tính sinh học của dẫn chất H1

Nghiên cứu của nhóm tác giả Fazal Rahim năm 2015 cho thấy dẫn xuất của indole – cụ thể là chất (E)-2-(2,4-dichlorophenyl)-N'-(2-oxoindolin-3-ylidene) acetonhydrazide có khả năng ức chế α-glucosidase một cách mạnh mẽ với IC50 = 2,2 ± 0,25 µM.

VI. Kết luận Hướng Phát Triển Nghiên Cứu Dẫn Xuất Indole

Nghiên cứu về xúc tác kim loại chuyển tiếp trong tổng hợp dẫn xuất indole là một lĩnh vực đầy tiềm năng. Các kết quả nghiên cứu có thể đóng góp vào việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới, hiệu quả hơn và các loại thuốc mới với hoạt tính sinh học cao hơn. Hướng phát triển trong tương lai sẽ tập trung vào nghiên cứu các xúc tác mới, các điều kiện phản ứng tối ưu và các ứng dụng tiềm năng của dẫn xuất indole trong các lĩnh vực khác nhau.

6.1. Hướng nghiên cứu về xúc tác Kim Loại Chuyển Tiếp trong tương lai

Các nghiên cứu trong tương lai sẽ tập trung vào việc phát triển các xúc tác kim loại chuyển tiếp mới với hoạt tính cao hơn, tính chọn lọc tốt hơn và khả năng tái sử dụng. Việc sử dụng các vật liệu hỗ trợ nano và các phối tử đặc biệt có thể giúp cải thiện hiệu suất của xúc tác.

6.2. Tổng kết về xúc tác Kim loại

Các phản ứng nối mạch cacbon như phản ứng Suzuki, phản ứng amin hóa Buchwald – Hartwig hay phản ứng thế Heck với sự có mặt của các phức chất palladium đã được quan tâm trong nhiều năm nay. Giải Nobel cho lĩnh vực hóa học năm 2010 được trao cho 3 nhà khoa học Richard F. Heck, Ei-Chi Negishi và Akira Suzuki vì những đóng góp của họ trong nghiên cứu tạo liên kết trực tiếp cacbon-cacbon dựa trên xúc tác là các hợp chất cơ kim của palladium trong tổng hợp hữu cơ.[26]

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Indole là một hợp chất dị vòng quan trọng với công thức hóa học C₈H₇N, có mặt trong hơn 3000 sản phẩm tự nhiên và 40 dược phẩm, đóng vai trò thiết yếu trong hóa dược và sinh học. Trong đó, oxindole – một dẫn xuất của indole với công thức C₈H₇NO – được biết đến với nhiều tác dụng sinh học đa dạng như kháng khuẩn, kháng nấm, chống ung thư, chống viêm và điều hòa hệ tim mạch. Oxindole tồn tại chủ yếu dưới dạng keto với các tính chất vật lý như nhiệt độ nóng chảy 126°C và nhiệt độ sôi 227°C. Các dẫn xuất oxindole đã được ứng dụng trong nhiều loại thuốc điều trị ung thư, xơ phổi vô căn, và các bệnh lý thần kinh.

Mục tiêu nghiên cứu tập trung vào việc phát triển các phương pháp tổng hợp các dẫn xuất indole, đặc biệt là oxindole, thông qua xúc tác của các phức chất kim loại chuyển tiếp nhằm tối ưu hóa hiệu suất và mở rộng ứng dụng sinh học. Nghiên cứu được thực hiện trong phạm vi phòng thí nghiệm tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội, với thời gian thực hiện trong khoảng 12 giờ cho mỗi phản ứng khảo sát điều kiện. Ý nghĩa của nghiên cứu thể hiện qua việc cung cấp quy trình tổng hợp hiệu quả, tiết kiệm chi phí, đồng thời tạo tiền đề cho phát triển các hợp chất có hoạt tính sinh học cao, đặc biệt là khả năng ức chế enzyme α-glucosidase – một mục tiêu quan trọng trong điều trị tiểu đường.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên các lý thuyết và mô hình sau:

• Cấu trúc và tính chất hóa học của indole và oxindole: Oxindole là dẫn xuất của indole với nhóm carbonyl tại vị trí C-2, có khả năng tồn tại dưới dạng tautomer keto và lactim, ảnh hưởng đến tính chất hóa học và sinh học.
• Phức chất kim loại chuyển tiếp làm xúc tác: Các phức chất của palladium (Pd) và niken (Ni) được sử dụng làm xúc tác trong các phản ứng tổng hợp hữu cơ, đặc biệt là phản ứng aryl hóa và phản ứng đóng vòng spiro, dựa trên cơ chế xúc tác oxi hóa khử đồng thể.
• Phản ứng tổng hợp oxindole và dẫn xuất: Áp dụng các phản ứng Figet-Spengler, α-aryl hóa nhóm amide, và α-aryl hóa nội phân tử để tạo ra các dẫn xuất oxindole với hiệu suất cao.
• Khái niệm enzyme α-glucosidase và ức chế enzyme: Enzyme α-glucosidase phân hủy tinh bột thành glucose, việc ức chế enzyme này giúp kiểm soát lượng đường huyết, là mục tiêu điều trị tiểu đường.

Phương pháp nghiên cứu

• Nguồn dữ liệu: Hóa chất và dụng cụ được chuẩn bị tại phòng thí nghiệm Vật liệu vô cơ, Bộ môn Hóa học Vô cơ, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên. Các phức chất xúc tác được tổng hợp từ palladium acetate, triphenylphosphine, và các phối tử hữu cơ khác. Dẫn chất H1 được tổng hợp từ isatin và diphenylurea.
• Phương pháp phân tích: Độ tinh khiết và tiến trình phản ứng được theo dõi bằng sắc ký lớp mỏng (SKLM). Cấu trúc sản phẩm được xác định bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân (^1H-NMR, ^13C-NMR, ^31P-NMR), phổ khối (MS), phổ hồng ngoại (IR) và nhiễu xạ tia X đơn tinh thể. Hoạt tính sinh học được đánh giá qua khả năng ức chế enzyme α-glucosidase bằng phương pháp quang phổ hấp thụ ở bước sóng 410 nm.
• Timeline nghiên cứu: Mỗi phản ứng khảo sát điều kiện được thực hiện trong 12 giờ ở nhiệt độ 160°C, với các biến số như loại xúc tác, nguồn chất khử, base, dung môi, nhiệt độ và thời gian phản ứng được thay đổi để tối ưu hóa hiệu suất tổng hợp.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Hiệu suất xúc tác của các phức chất kim loại chuyển tiếp: Xúc tác XT1 (phức chất palladium với phối tử 4-R-1,2,4-triazole) cho độ chuyển hóa dẫn chất H1 cao nhất, đạt khoảng 55,8%, vượt trội so với các xúc tác khác như Pd(OAc)₂/PPh₃ (~10%), NiL2 (~13%), và Mofs-Ni (~1,2%).
2. Ảnh hưởng nguồn chất khử: Nguồn chất khử N₂H₄·2HCl tối ưu nhất với độ chuyển hóa dẫn chất H1 đạt 55,83%, trong khi các chất khử khác như HCOOH, NaBH₄, và (CH₂OH)₂ cho hiệu suất thấp hơn nhiều (dưới 15%).
3. Tỉ lệ mol chất đầu vào và chất khử: Tỉ lệ isatin/N₂H₄·2HCl = 1:4 là tối ưu, cho độ chuyển hóa dẫn chất H1 cao nhất; các tỉ lệ thấp hơn hoặc cao hơn đều làm giảm hiệu suất đáng kể.
4. Ảnh hưởng các điều kiện phản ứng khác: Base Na₂CO₃, dung môi DMF, nhiệt độ 160°C và thời gian 12 giờ được xác định là điều kiện tối ưu cho phản ứng tổng hợp dẫn chất H1.

Thảo luận kết quả

Kết quả cho thấy phức chất palladium XT1 có khả năng xúc tác vượt trội nhờ cấu trúc phối tử đặc biệt, tạo điều kiện thuận lợi cho phản ứng đóng vòng spiro từ isatin và diphenylurea. Nguồn chất khử hydrazine dihydrochloride (N₂H₄·2HCl) không chỉ tham gia khử nhóm carbonyl mà còn hỗ trợ phản ứng đóng vòng, giải thích cho hiệu suất cao khi sử dụng chất này. Việc tối ưu tỉ lệ mol chất đầu vào và chất khử giúp cân bằng giữa phản ứng khử và đóng vòng, tránh tạo sản phẩm phụ không mong muốn.

So sánh với các nghiên cứu trước, hiệu suất xúc tác của XT1 vượt trội hơn nhiều so với các phức chất Ni và Mofs-Ni, phù hợp với vai trò của palladium trong các phản ứng aryl hóa và tổng hợp hữu cơ phức tạp. Các điều kiện phản ứng được khảo sát chi tiết và kết quả có thể được trình bày qua biểu đồ độ chuyển hóa tương ứng với từng biến số, giúp minh họa rõ ràng ảnh hưởng của từng yếu tố đến hiệu suất tổng hợp.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Ứng dụng xúc tác XT1 trong tổng hợp dẫn xuất oxindole: Khuyến nghị sử dụng phức chất palladium XT1 làm xúc tác chính trong các quy trình tổng hợp dẫn xuất oxindole nhằm đạt hiệu suất cao, giảm thời gian và chi phí sản xuất. Thời gian thực hiện đề xuất là 12 giờ ở 160°C với base Na₂CO₃ và dung môi DMF.
2. Sử dụng nguồn chất khử N₂H₄·2HCl: Đề xuất ưu tiên sử dụng hydrazine dihydrochloride làm chất khử trong các phản ứng tổng hợp để tối ưu hóa hiệu suất và giảm sản phẩm phụ.
3. Tối ưu tỉ lệ mol chất đầu vào và chất khử: Khuyến nghị duy trì tỉ lệ isatin/N₂H₄·2HCl ở mức 1:4 để đảm bảo hiệu suất tổng hợp cao nhất, tránh lãng phí nguyên liệu và giảm thiểu phản ứng phụ.
4. Mở rộng nghiên cứu cấu trúc lập thể và ứng dụng sinh học: Đề xuất tiếp tục nghiên cứu cấu trúc lập thể của dẫn chất H1 bằng phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể và đánh giá sâu hơn hoạt tính sinh học, đặc biệt là khả năng ức chế enzyme α-glucosidase để phát triển ứng dụng trong điều trị tiểu đường.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Nhà nghiên cứu hóa học vô cơ và hữu cơ: Có thể áp dụng quy trình tổng hợp và phương pháp khảo sát xúc tác để phát triển các hợp chất hữu cơ phức tạp khác.
2. Chuyên gia phát triển dược phẩm: Tận dụng kết quả nghiên cứu để phát triển các dẫn xuất oxindole có hoạt tính sinh học cao, đặc biệt trong lĩnh vực điều trị ung thư và tiểu đường.
3. Giảng viên và sinh viên ngành hóa học: Sử dụng luận văn làm tài liệu tham khảo về kỹ thuật tổng hợp, phân tích cấu trúc và đánh giá hoạt tính sinh học của hợp chất hữu cơ.
4. Doanh nghiệp sản xuất hóa chất và dược phẩm: Áp dụng quy trình xúc tác hiệu quả để nâng cao năng suất và chất lượng sản phẩm, đồng thời giảm chi phí sản xuất.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao chọn phức chất palladium XT1 làm xúc tác chính?
   Phức chất XT1 cho độ chuyển hóa dẫn chất H1 cao nhất (~55,8%) so với các xúc tác khác, nhờ cấu trúc phối tử đặc biệt giúp tăng hiệu quả xúc tác trong phản ứng đóng vòng spiro.

2. Nguồn chất khử nào tối ưu cho phản ứng tổng hợp?
   Hydrazine dihydrochloride (N₂H₄·2HCl) là nguồn chất khử tối ưu, giúp đạt hiệu suất cao nhất và giảm sản phẩm phụ không mong muốn.

3. Tỉ lệ mol chất đầu vào và chất khử ảnh hưởng thế nào đến hiệu suất?
   Tỉ lệ isatin/N₂H₄·2HCl = 1:4 được xác định là tối ưu, cân bằng giữa khử và đóng vòng, giúp tăng độ chuyển hóa dẫn chất H1.

4. Phương pháp xác định cấu trúc sản phẩm được sử dụng là gì?
   Cấu trúc được xác định bằng phổ NMR (^1H, ^13C, ^31P), phổ khối (MS), phổ hồng ngoại (IR) và nhiễu xạ tia X đơn tinh thể.

5. Hoạt tính sinh học của dẫn chất H1 được đánh giá như thế nào?
   Hoạt tính ức chế enzyme α-glucosidase được đánh giá bằng phương pháp quang phổ hấp thụ ở bước sóng 410 nm, sử dụng acarbose làm chất tham khảo.

Kết luận

• Đã tổng hợp thành công dẫn chất 3'-hydroxy-4'-phenyl-4'H-spiro[indoline-3,5'-[1,2,4]oxadiazol]-2-one (H1) với hiệu suất cao nhất đạt 55,8% sử dụng xúc tác palladium XT1.
• Nguồn chất khử hydrazine dihydrochloride (N₂H₄·2HCl) và tỉ lệ mol isatin/N₂H₄·2HCl = 1:4 là điều kiện tối ưu cho phản ứng tổng hợp.
• Cấu trúc sản phẩm được xác định rõ ràng qua các phương pháp phổ hiện đại, đảm bảo tính chính xác và độ tin cậy của kết quả.
• Kết quả nghiên cứu mở ra hướng phát triển các hợp chất oxindole có hoạt tính sinh học, đặc biệt là khả năng ức chế enzyme α-glucosidase, có tiềm năng ứng dụng trong điều trị tiểu đường.
• Đề xuất tiếp tục nghiên cứu cấu trúc lập thể và mở rộng đánh giá hoạt tính sinh học để hoàn thiện quy trình và ứng dụng thực tiễn.

Khuyến khích các nhà nghiên cứu và doanh nghiệp áp dụng quy trình xúc tác XT1 trong tổng hợp dẫn xuất oxindole, đồng thời mở rộng nghiên cứu ứng dụng sinh học nhằm phát triển các sản phẩm dược phẩm mới.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Cấu trúc indole là một trong những dị vòng quan trọng nhất xuất hiện trong nhiều loại thuốc phổ biến, hóa chất công nghiệp, vật liệu hữu cơ tiên tiến cũng như các hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học. Hơn nữa, họ indole có vai trò rất quan trọng trong hóa dược, có mặt trong hơn 3000 sản phẩm tự nhiên và 40 dược phẩm [4, 30]. Đặc biệt, các dẫn chất của indole như oxindole hay chứa nhóm sulfonamide đang rất được quan tâm và đã được biết đến với các tác dụng: kháng khuẩn, kháng nấm, kháng vi-rút, giảm đau, chống viêm, gây độc tế bào ung thư, tác dụng trên hệ thống tim mạch như chống đau nửa đầu, bệnh tim thiếu máu cục bộ, co thắt động mạch, rối loạn nhịp tim, tăng huyết áp, chống co giật, chống trầm cảm và ức chế khả năng dung nạp glucose và các carbohydrate, …. Tuy nhiên, khả năng ứng dụng của các dẫn suất oxindole rất lớn và có nhiều triển vọng, các nghiên cứu tối ưu hóa các phản ứng kinh điển cũng như tổng hợp các hợp chất mới có chứa nhóm oxindole vẫn luôn là thách thức và mục tiêu của các nhóm nghiên cứu.

Để góp phần vào việc tìm ra các dẫn xuất của vòng indole có hoạt tính sinh học và dược lý đáng được quan tâm, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu khả năng xúc tác của các phức chất kim loại chuyển tiếp để tổng hợp các dẫn xuất của indole”.1 Tổng quan về oxindole 1. Indole Indole là một hợp chất hữu cơ dị vòng thơm có công thức hóa học C8H7N. Tên IUPAC là 1H-Indole. Cấu trúc của nó bao gồm một vòng benzene sáu cạnh hợp nhất với một vòng pyrrole năm cạnh và một liên kết chưa bão hòa tại vị trí C2,3.1 Indole Indole hay các dẫn chất mang khung đang rất được quan tâm và đã được biết đến với các tác dụng: kháng khuẩn, kháng nấm, kháng vi-rút, giảm đau, chống viêm, gây độc tế bào ung thư, tác dụng trên hệ thống tim mạch như chống đau nửa đầu, bệnh tim thiếu máu cục bộ, co thắt động mạch, rối loạn nhịp tim, tăng huyết áp, chống co giật, chống trầm cảm và ức chế khả năng dung nạp glucose và các carbohydrate, ….

Oxindole và các dạng của nó Trong các dẫn xuất của indole, oxindole là một trong những hợp chất đáng quan tâm bởi hoạt tính sinh học của nó. Cấu trúc của nó bao gồm một vòng benzene hợp nhất với một vòng pyrrole và một carbonyl nhóm tại vị trí C-2 của nó. Công thức hóa học của oxindole là C8H7NO (Hình 1. Hợp chất này có mặt trong dịch cơ thể và mô của động vật có vú và các loại thực vật khác nhau.

Dẫn xuất oxindole được chiết xuất tự nhiên dưới dạng alkaloid từ vỏ của loài cây leo nhiệt đới, cây Móng vuốt mèo (Uncaria tomentosa), có nguồn gốc từ các khu rừng nhiệt đới rậm rạp của vùng Amazon cũng như các vùng nhiệt đới khác ở miền trung và miền nam của Nam Mỹ. Công dụng của nó có thể kể đến như là điều trị nhiễm trùng, ung thư, loét dạ dày, viêm khớp và các chứng viêm nhẹ khác từ thời xa xưa.2 Cấu trúc oxindole Tính chất vật lí: Oxindole là những tinh thể màu vàng, có nhiệt độ nóng chảy là 126oC, nhiệt độ sôi là 227oC. Tên IUPAC của oxindole là 1,3-dihydro-2H- indol- 2-on. Oxindole có thể tồn tại dưới dạng hydroxyl tautomer 2 và 3, nhưng cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) cho thấy sự chiếm ưu thế áp đảo của mẫu keto 1 trên hình 1.3 Các dạng tautomer của oxindole Tính chất hóa học: các phản ứng hóa học phổ biến của oxindole được mô tả trên hình 1.

Oxindole cho thấy phản ứng thế thơm điện di bề mặt đặc trưng của benzene – nitro hóa xúc tác axit, halogen hóa, v., có tính chất cơ bản. Tuy nhiên, người ta thấy rằng vị trí C-5 dễ dàng thế hơn vị trí C-3 đối với phản ứng thế vòng thơm điện di (EAS). Ví dụ, oxindole tham gia phản ứng bromo hóa với nước bromo hoặc N-bromo succinimide (NBS) dẫn đến sự hình thành 5-bromo-2-oxindole thay vì 3-bromo-2-oxindole. Trong trường hợp nitro hóa bằng HNO3 và H2SO4 đậm đặc, kết quả là 5-nitro-2-oxindole, trong khi chỉ phản ứng với axit nitric, chỉ có 3-nitro-2- oxindole được tạo thành.

Tuy nhiên, khi clo hóa bằng cách cho oxindole phản ứng với POCl3 với dung môi DMF, thu được 2-chloro-3-formylindole, mặt khác, ở nhiệt độ hồi lưu của POCl3, thu được 2-chloro indole. Trong trường hợp điều kiện phản 3 ứng xúc tác base, vị trí C-3 của gốc oxindole dễ dàng bị thế hơn ở vị trí C-1. Đồng phân tautomer lactim tạo muối natri-1H-indole-2-olate với bazơ NaOH.4 Các phản ứng của oxindole 1. Tác dụng sinh học của các dẫn chất của Oxindole và ứng dụng trên lâm sàng 1.

Tác dụng sinh học của các dẫn chất của oxindole Một số nghiên cứu đã được công bố về thiết kế các thuốc nhằm thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, oxindole tỏ ra đặc biệt hiệu quả và phù hợp để tối ưu hóa. Trong các dẫn chất của oxindole tham khảo được, các dẫn chất thường được thay đổi các nhóm chức ở các vị trí C-2, C-3, C-5, N-1 mang lại hoạt tính đầy hứa hẹn. Một số các nghiên cứu về oxindole và các dẫn chất của nó cho thấy một số các tác dụng nổi bật sau: 4 ⮚ Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm: Nghiên cứu của Tarunkumar Nanjibhai Akhaja và cộng sự năm 2011 các dẫn chất của 1,3-dihydro-2H-indol-2-on đã được tổng hợp và chứng minh hoạt tính kháng khuẩn kháng nấm trên một số dòng vi khuẩn P. aureus (ATCC-44), với tỉ lệ phần trăm ức chế khoảng 98-99%.

[10] R = NO2, Cl; R1 = NO2, OH, OCH3 Hình 1.5 Các dẫn xuất của (Z)-3-(4-methylbenzylidene)indolin-2-one Adel A. El-Gendy năm 2000 đã tổng hợp thành công một số dẫn chất của 1,3- dihydro-3-hydroxy-3-[2-hydroxyimino-2-(phenyl thay thế) ethyl]-2H-indol-2-on. Mười sáu trong số các hợp chất tổng hợp đã được sàng lọc in vitro và thể hiện khả năng ức chế tăng trưởng chống lại mười ba loài vi sinh vật: S. Hầu hết các hợp chất thể hiện khả năng kháng khuẩn đáng kể đặc biệt là hai chất dưới hình 1.

Đây là hai hoạt chất có hoạt tính kháng nấm cao đối với chủng C. albicans với nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) là 2 μg/ml và chủng S. cervicae, có MIC là 2 μg/ml và 1 μg/ml tương ứng. Trong cùng điều kiện thí nghiệm, chất chuẩn kháng nấm thương mại amphotericin B có MIC 5 là 0,5 μg/ml và 1 μg/ml cho C.

cervicae tương ứng.6 Dẫn xuất của 1,3-dihydro-3-hydroxy-3-[2-hydroxyimino-2-ethyl]-2H- indol- 2-on ⮚ Tác dụng gây độc tế bào ung thư Hợp chất dị vòng có cấu trúc oxindole đã được nghiên cứu và chứng tỏ được tiềm năng kháng tế bào ung thư. Trong nghiên cứu của Prajwal Dhoke và các cộng sự năm 2021, 3-alkenyl oxindole đã được điều chế, nghiên cứu và thể hiện hoạt tính ngăn ngừa sự phát triển của tế bào ung thư thông qua nhiều cơ chế như ngăn chặn quá trình sinh trưởng của tế bào khối u, chuyển hóa, hình thành mạch và kích thích quá trình chết rụng,… gây độc tế bào ung thư.7 Cấu trúc của 3-alkenyl oxindole Một nghiên cứu khác của Shaya Mokhtari và các cộng sự nhắc đến quá trình tổng hợp một số dẫn chất 3-benzylidenindol-2-on và dẫn xuất 3-phenyliminoindol-2- on và đánh giá vi hoạt tính gây độc tế bào đối với HT-29 (ung thư biểu mô tế bào tuyến tụy) và MCF7 (dòng tế bào ung thư tuyến vú của người) bằng phương pháp MTT. Một số dẫn chất trong số đó có IC50 nhỏ hơn 10μM.8 Dẫn chất 3-benzylidenindol-2-on và dẫn xuất 3-phenyliminoindol-2-on Một nghiên cứu khác năm 2000 của F. Gaeta và các cộng sự về các dẫn xuất của oxindole cho thấy một dẫn chất là chất ức chế của telomerase và biểu thị hoạt tính chống ung thư cao.

Mười một hợp chất tổng hợp được có khả năng chống lại cơn động kinh do PTZ gây ra. Ngoài ra, 4 trong số các hợp chất tổng hợp thể hiện hoạt tính giống như thuốc chống trầm cảm. Trong số các hợp chất này, có một hợp chất có hoạt tính giống như thuốc chống trầm cảm mạnh nhất, và giảm đáng kể thời gian bất động ở mức liều 100 mg/kg khi so sánh với thuốc tham chiếu fluoxetin.10 Dẫn chất của 2-(5-methyl-2,3-dioxoindolin-1-yl) acetamid Một số các nghiên cứu về các dẫn chất của oxindole phát hiện ra chúng là một tác nhân ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương. Bên cạnh đó các oxim của oxindole aminoketon cũng thể hiện hoạt tính chống trầm cảm và giảm đau cao.11 Một số dẫn chất của oxindole ⮚ Tác dụng ức chế khả năng dung nạp glucose và các carbohydrate Nghiên cứu của nhóm tác giả Fazal Rahim năm 2015 cho thấy dẫn xuất của indole – cụ thể là chất (E)-2-(2,4-dichlorophenyl)-N'-(2-oxoindolin-3-ylidene) acetonhydrazide có khả năng ức chế α-glucosidase một cách mạnh mẽ với IC50 = 2,2 ± 0,25 µM.12 Dẫn chất của (E)-2-(2,4-dichlorophenyl)-N'-(2-oxoindolin-3- ylidene)acetohydrazide ⮚ Các tác dụng khác Bên cạnh các tác dụng trên, còn có rất nhiều các nghiên cứu về tác dụng của các dẫn chất chứa vòng oxindole: tác dụng trên hệ thống tim mạch, kháng vi-rút, chống co giật, chống trầm cảm,… [7, 9, 13, 27] 1.

Một số loại thuốc mang khung Oxindole Oxindole là một dị vòng quan trọng, rất nhiều các chất tự nhiên chứa oxindole và hợp chất tổng hợp từ oxindole có ứng dụng quan trọng trong điều trị. Một số thuốc có cấu trúc oxindole như: Sunitinib là một loại thuốc trị ung thư can thiệp vào sự phát triển và lan rộng của các tế bào ung thư trong cơ thể. Sunitinib được sử dụng để điều trị một số loại khối u tại dạ dày, ruột, thực quản, tuyến tụy hoặc thận.13 Cấu trúc của Sunitinib Nintedanib được sử dụng để điều trị một bệnh phổi gọi là xơ phổi vô căn (IPF). 9 IPF khiến mô sẹo hình thành sâu trong phổi.

Các mô sẹo dày lên và trở nên cứng theo thời gian, có thể làm cho phổi khó hoạt động hơn. Chức năng phổi giảm có thể khiến khó thở và hệ quả là các vấn đề nghiêm trọng khác có thể xảy ra khi não, tim và các cơ quan khác không nhận đủ oxy.14 Cấu trúc của nintedanib Indirubin là thành phần hóa học của chàm tự nhiên, được sử dụng từ năm 627 sau Công Nguyên trong y học cổ truyền Trung Quốc. Là một trong những dẫn xuất của oxindole có trong tự nhiên, indirubin có tác dụng ức chế tốt CDK – một enzyme loại kinase có vai trò phosphorylate hóa một số protein đích nhằm bất hoạt hoặc hoạt hóa chúng, nhờ đó có thể ngăn ngừa sự phát triển của các tế bào ung thư.15 Cấu trúc của Indirubin 10 1. Các phương pháp tổng hợp oxindole và dẫn chất 1.

Phản ứng Figet-Spengler.