Chương 1 TỔNG QUAN 1. Giới thiệu chúng về kháng sinh 1. Khái niệm Kháng sinh (antibiotic) được Alexander Flemming phát hiện đầu tiên vào năm 1928. Năm 1942, Waksman đã đưa ra khái niệm đầu tiên về kháng sinh “Một chất kháng sinh hay một hợp chất có tính kháng sinh là một chất do các vi sinh vật sản xuất ra, có khả năng ức chế sự phát triển hoặc thậm chí tiêu diệt các vi khuẩn khác”.
Hiện nay kháng sinh không chỉ được chiết tách từ động vật hoặc thực vật mà còn được tổng hợp hoặc bán tổng hợp hóa học, nên khái niệm hoàn chỉnh là: “Kháng sinh là những chất có nguồn gốc vi sinh vật, được bán tổng hợp hoặc tổng hợp hóa học. Với liều thấp có tác dụng kìm hãm hoặc tiêu diệt vi sinh vật gây bệnh” [2]. Với sự phát triển nhanh của khoa học kỹ thuật, nhiều loại thuốc kháng sinh đã lần lượt được tạo ra, ước tính đến nay, con người biết được hơn 8000 loại kháng sinh, trong đó khoảng 100 loại được sử dụng trong y học [28]. Có nhiều cách phân loại kháng sinh tùy theo mục đích nghiên cứu và cách sử dụng nhưng phổ biến nhất là dựa vào cấu trúc hóa học (bảng 1.
Phân loại kháng sinh theo cấu trúc hóa học STT Tên nhóm STT Tên nhóm 1 Beta-lactam 6 Tetracyclin 2 Aminoglycosid 7 Peptid 3 Macrolid 8 Quinolone Các nhóm kháng sinh khác: 4 Lincosamid 9 Sulfonamid, Oxazolidinon, 5-nitroimidazol. 5 Phenicol Ở Việt Nam, trong các nhóm kháng sinh sử dụng cho người thì 𝛽 -lactam được sử dụng nhiều nhất chiếm tới 87,5% tổng lượng kháng sinh [7]. Trong môi trường các kháng sinh họ 𝛽-lactam dễ bị phân hủy còn các kháng sinh sulfonamides, quinolone và Tetracyclin có độ bền cao. Kháng sinh quinolone Các kháng sinh nhóm quinolone không có nguồn gốc tự nhiên, toàn bộ được sản xuất bằng tổng hợp hóa học [2].
Các kháng sinh trong cùng nhóm quinolone nhưng có 3 phổ tác dụng khác nhau. Căn cứ vào phổ kháng khuẩn, quinolone được phân loại thành các thế hệ như trong bảng 1. Các thế hệ kháng sinh nhóm quinolone và phổ tác dụng [2] Kháng sinh Phổ tác dụng quinolone Thế hệ 1 Acid Nalidixic Tác dụng ở mức độ trung bình trên các chủng trực khuẩn Cinoxacin Gram-âm họ Enterobacteriaceae. Thế hệ 2 Loại 1: Các kháng sinh này vẫn thuộc nhóm fluoroquinolone (cấu Lomefloxacin trúc phân tử có flo), tuy nhiên phổ kháng khuẩn cũng chủ Norfloxacin yếu chỉ tập trung trên các chủng trực khuẩn Gram-âm họ Enoxacin Enterobacteriaceae.
Loại 2: Fluoroquinolone, loại này có phổ kháng khuẩn mở rộng hơn Ofloxacin loại 1 trên các vi khuẩn gây bệnh không điển hình. Ciprofloxacin Ciprofloxacin còn có tác dụng trên P. Không có tác dụng trên phế cầu và trên các vi khuẩn Gram-dương. Thế hệ 3 Levofloxacin Các fluoroquinolone thế hệ 3 vẫn có phổ kháng khuẩn trên Sparfloxacin Enterobacteriaceae, trên các chủng vi khuẩn không điển Gatifloxacin hình.
Khác với thế hệ 2, kháng sinh thế hệ 3 có tác dụng trên Moxifloxacin phế cầu và một số chủng vi khuẩn Gram-dương, vì vậy đôi khi còn được gọi là các quinolone hô hấp. Thế hệ 4 Trovafloxacin Kháng sinh này có hoạt phổ rộng, tác dụng trên Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, vi khuẩn không điển hình, S. aureus nhạy cảm với methicilin, streptococci, vi khuẩn kỵ khí.
Quinolone là họ kháng sinh tồn dư nhiều nhất trong thực phẩm. Các kháng sinh quionlone hấp thụ không hoàn toàn trong cơ thể sinh vật và con người, nên sau khi sử dụng chúng sẽ bị đào thải ra ngoài qua đường nước tiểu và phân dưới dạng ban đầu từ 30 – 85% [46]. Trong môi trường tự nhiên, kháng sinh quinolone tương đối bền 4 nhiệt, ít bị thủy phân và khó bị phân hủy bởi sinh vật nhưng bị phân hủy bởi ánh sáng tử ngoại (bước sóng <330nm) [39], một số chất không bền trong không khí ẩm, thời gian bán hủy trong nước tinh khiết của Ciprofloxacin là 90 phút. Giới thiệu về kháng sinh Ciprofloxacin Ciprofloxacin (CIP hoặc CFX) là fluoroquinolone thuộc quinolone thứ 2, có phổ kháng khuẩn rất rộng.
Công thức phân tử của CFX là C17H18FN3O3 Khối lượng phân tử của CFX là: 331,346 g/mol Độ hòa tan: 30.000mg/L Danh pháp IUPAC của CFX: 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- piperazinyl-1-ylquinolone-3-carboxylic acid. Công thức cấu tạo CFX Hình 1. Mô hình phân tử CFX Ciprofloxacin có hai giá trị pKa là 6,1 và 8,7 [2]. Trong dung dịch, khi pH < 6,1 Ciprofloxacin tồn tại ở dạng cation, khi pH có giá trị từ 6,1 đến 8,7 CFX tồn tại ở dạng lưỡng cực và khi pH > 8,7 CFX tồn tại ở dạng anion.
CFX tan tốt trong dung dịch axit axetic loãng, tan một phần trong nước ở pH = 7, tan rất ít trong ethanol, methylen chloride. Khi đi vào cơ thể người qua đường uống thì có khoảng 40-50% đào thải qua nước tiểu, khoảng 75% liều tiêm tĩnh mạch đào thải qua nước tiểu và 15% theo phân. Theo kết quả nghiên cứu của Esther Turiel cho thấy thời gian bán hủy của CFX phụ thuộc nhiều vào điều kiện môi trường, trong môi trường nước tinh khiết có ánh sáng là 90 ngày, trong nước sông có ánh sáng là 275 ngày [40.] Ciprofloxacin là thuốc kháng sinh bán tổng hợp có tác dụng trên nhiều loại vi khuẩn, được sử dụng để điều trị các bệnh nhiễm khuẩn như hô hấp, tiết niệu, sinh dục (viêm cổ tử cung do lậu, viêm tuyến tiền liệt mạn), ruột (tiêu chảy, thương hàn). Hoạt động diệt khuẩn của CFX là kết quả của việc giảm hoạt động của các enzym tham gia vào quá trình sao chép AND ở vi khuẩn [2].
CFX ức chế enzym gryrase gây cản trở 5 thông tin nhiễm sắc thể làm cho vi khuẩn giảm sinh sản một cách nhanh chóng. Trong khi đó, các nhóm kháng sinh khác (như betalactam, aminozid) không ức chế enzym gryrase rất dễ bị vi khuẩn kháng. Vì thế, CFX (và các fluoroquinolone khác) được xem là "vũ khí chiến lược" dành cho các trường hợp vi khuẩn không đáp ứng với các kháng sinh khác. Hiện nay CFX và các quinolone đang bị kháng thuốc nhiều do sự lạm dụng trong điều trị.
Cũng như các kháng sinh phổ rộng khác, việc lạm dụng liều cao làm cho CFX tiêu diệt hết các vi khuẩn có lợi, gây mất cân bằng sinh thái vi khuẩn trong cơ thể. CFX được dùng rộng rãi kể từ 1980. Nếu việc ức chế enzym gyrase làm cho ciprofloxacin có phổ kháng khuẩn rộng thì việc dùng tràn lan cũng làm xuất hiện các cơ chế kháng thuốc mới [15], [27]. Tình hình sử dụng thuốc kháng sinh và ô nhiễm do sử dụng thuốc kháng sinh 1.
Tình hình sử dụng thuốc kháng sinh trên thế giới Kết quả nghiên cứu cho thấy những nước có thu nhập cao thường có xu hướng sử dụng thuốc kháng sinh nhiều hơn những quốc gia có thu nhập thấp và trung bình. Kết quả khảo sát ở 71 quốc gia có thu nhập thấp và trung bình từ năm 2000 đến năm 2010 cho thấy lượng kháng sinh sử dụng tăng lên 30% trong đó penicillin và cephalosporin chiếm gần 60% tổng tiêu thụ thuốc kháng sinh trong năm 2010 [45]. Quốc gia tiêu thụ thuốc kháng sinh nhiều nhất trong năm 2010 là Ấn Độ, tiếp đến là Trung Quốc và Hoa Kỳ. Nếu tính theo bình quân đầu người thì Hoa Kỳ dẫn đầu, sau đó đến Ấn Độ, Trung Quốc.
Việc sử dụng kháng sinh dùng cho người cũng chịu ảnh hưởng lớn bởi thời tiết, ở Bắc Mỹ và Tây Âu lượng tiêu thụ lớn nhất là từ tháng 12 đến tháng 2 năm sau, các quốc gia Nam Mỹ vào tháng 6 và tháng 7, còn ở các vùng nhiệt đới là tháng 8 và tháng 9 [70,71]. Hiện nay có khoảng 80% thuốc kháng sinh được sử dụng bên ngoài bệnh viện, không theo đơn của bác sĩ, đặc biệt là ở các quốc gia đang phát triển [45], [73]. Trong nông nghiệp tỷ lệ sử dụng kháng sinh tăng lên hàng năm do nhu cầu chữa bệnh và phòng ngừa bệnh ở động vật. Có khoảng 50% các quốc gia trên thế giới sử dụng kháng sinh ban đầu không bắt nguồn từ việc điều trị mà nhằm mục đích dự phòng (như giảm thiểu lây nhiễm và lây lan của dịch bệnh) và thúc đẩy tăng trưởng [28], [82] Năm 2010, tổng lượng kháng sinh tiêu thụ toàn cầu trong chăn nuôi là khoảng 63.200 tấn, chiếm gần hai phần ba lượng kháng sinh được sản xuất hàng năm trên toàn thế giới 6 [45],[83] và hầu hết các loại thuốc kháng sinh được sử dụng trong nông nghiệp thì cũng được sử dụng cho người.200 tấn thuốc kháng sinh được sử dụng làm chất kích thích tăng trưởng cho gia súc và gia cầm, năm 2011 có khoảng ba phần tư các trại chăn nuôi dùng ít nhất một kháng sinh cho kích thích tăng trưởng, phòng hoặc chữa bệnh.
Trung Quốc là quốc gia tiêu thụ nhiều kháng sinh nhất trong chăn nuôi tiếp đến là Hoa Kỳ, Brazil, Đức, và Ấn Độ [41], [45]. Hiện nay ở các quốc gia phát triển như Mỹ, Liên Minh Châu Âu, Nhật Bản đã đưa ra những quy định rất nghiêm ngặt trong việc sử dụng kháng sinh và dư lượng kháng sinh trong các sản phẩm nông nghiệp. Ở EU có bảy kháng sinh quinolone (danofloxacin, difloxacin, enrofloxacin, flumequine, marbofloxacin, axít oxolinic, và sarafloxacin) được sử dụng trong sản xuất thực phẩm động vật (trừ động vật có trứng được dùng cho người) và nuôi trồng thủy sản. Tại Mỹ có hai kháng sinh fluoroquinolone được sử dụng là enrofloxacin cho lợn, bò sữa (dưới 20 tháng tuổi) và bò thịt và danofloxacin cho bò thịt [27], [54].
Tình hình sử dụng kháng sinh ở Việt Nam Ở Việt Nam, năm 1999 kháng sinh được sử dụng phổ biến nhất bao gồm: ampicillin hoặc amoxicillin(86%), penicillin(12%), erythromycin (5%), tetracyclin (4%) và streptomycin (2%). Năm 2007, xu hướng sử dụng kháng sinh đã thay đổi, cephalosporins đường uống được dùng phổ biến đối với các bệnh có triệu chứng nặng. Các kháng sinh thường dùng là: ampicillin hoặc amoxillin (49%), cephalosporin thế hệ 1 theo đường uống (27%), cotrimoxazol (11%), macolides (3%), loại khác (2%) [15]. Từ những số liệu thu được, ta thấy được lượng amoxicillin và cephalosporin là hai loại kháng sinh được sử dụng nhiều nhất [67].
Hiện nay trên thị trường Việt Nam có khoảng 39.016 hiệu thuốc, hầu hết thuốc bán không có đơn thuốc kèm theo [27]. Ở các quốc gia phát triển, bệnh nhân thường được xét nghiệm để xác định vi khuẩn trước khi bác sĩ kê toa thuốc. Nhưng ở Việt Nam, nhiều bệnh viện tuyến trên và hầu hết các bệnh viện tuyến quận huyện trở xuống đều không thực hiện các xét nghiệm, bác sĩ sử dụng kháng sinh trong điều trị cho bệnh nhân dựa trên kinh nghiệm là chính, thuốc kháng sinh vẫn là loại thuốc được sử dụng hàng đầu.