Tổng quan luận án

Luận án tiến sĩ y học với đề tài "Nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật VMAT trong hóa xạ trị đồng thời ung thư khoang miệng" được thực hiện bởi nghiên cứu sinh Nguyễn Văn Đăng (Khóa 39), dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS. Tạ Văn Tờ và sự chỉ dạy chuyên môn của GS. Lê Văn Quảng tại Trường Đại học Y Hà Nội (chuyên ngành Ung thư, mã số 9720108). Công trình được hoàn thành và bảo vệ vào năm 2022.

Theo số liệu từ GLOBOCAN 2020, trên thế giới ghi nhận 264.211 ca mắc mới và 125.022 ca tử vong do ung thư khoang miệng ở nam giới; đối với nữ giới có 502 trường hợp mắc mới và 52.735 ca tử vong. Bệnh xếp thứ 16 trong số các nguyên nhân gây tử vong do ung thư toàn cầu. Tại Việt Nam, theo GLOBOCAN 2020 có 2.152 ca mắc mới và 1.099 ca tử vong hàng năm, đưa ung thư khoang miệng lên vị trí thứ 3 trong các bệnh ung thư vùng đầu mặt cổ (tăng từ vị trí thứ 4 theo số liệu GLOBOCAN 2018). Tỷ lệ nam giới mắc bệnh cao gấp 2 đến 3 lần nữ giới.

Ung thư biểu mô khoang miệng ở giai đoạn tiến triển tại chỗ - tại vùng (giai đoạn III và IVA,B) đặt ra thách thức lớn trong chỉ định điều trị. Khi bệnh nhân không còn chỉ định phẫu thuật, có chống chỉ định ngoại khoa hoặc từ chối phẫu thuật do lo ngại khiếm khuyết nặng nề về thẩm mỹ và chức năng, hóa xạ trị đồng thời triệt căn trở thành phác đồ tiêu chuẩn. Kỹ thuật xạ trị truyền thống 2D và 3D-CRT bộc lộ hạn chế do không biến đổi được cường độ chùm tia theo hình dạng khối u phức tạp, dẫn đến liều xạ vào mô lành và cơ quan nguy cấp xung quanh rất cao, gây ra nhiều biến chứng nặng nề. Kỹ thuật xạ trị điều biến thể tích hình cung (Volumetric Modulated Arc Therapy - VMAT) ra đời nhằm khắc phục các nhược điểm này bằng cách tối ưu hóa phân bố liều, tập trung liều cao vào thể tích đích và giảm liều vào cơ quan lành. Tại Việt Nam, trước thời điểm nghiên cứu chưa có công trình nào đánh giá chuyên biệt về việc ứng dụng kỹ thuật VMAT trong hóa xạ trị đồng thời cho nhóm bệnh nhân ung thư khoang miệng giai đoạn tiến triển III - IVA,B.

Luận án xác định hai mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

  1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kiểm chuẩn kế hoạch xạ trị VMAT ung thư khoang miệng giai đoạn III – IVA,B.
  2. Đánh giá kết quả hóa xạ trị đồng thời sử dụng kỹ thuật VMAT của nhóm bệnh nhân nghiên cứu.

Đối tượng nghiên cứu gồm 46 bệnh nhân ung thư biểu mô vảy khoang miệng giai đoạn III - IVA,B được điều trị hóa xạ trị đồng thời triệt căn sử dụng kỹ thuật VMAT tại Bệnh viện K (cơ sở Tân Triều) trong thời gian từ tháng 09/2018 đến tháng 06/2022.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Ung thư khoang miệng bao gồm các tổn thương ác tính xuất phát từ niêm mạc phủ toàn bộ khoang miệng: môi (môi trên, môi dưới, mép), lợi hàm trên, lợi hàm dưới, khe liên hàm, khẩu cái cứng, lưỡi (phần di động), niêm mạc má và sàn miệng. Vùng đầu mặt cổ có khoảng 300 hạch bạch huyết, thường được phân chia thành 6 nhóm giải phẫu chính:

  • Nhóm IA: Nhóm dưới cằm.
  • Nhóm IB: Nhóm dưới hàm.
  • Nhóm II: Nhóm hạch cảnh trên.
  • Nhóm III: Nhóm hạch cảnh giữa.
  • Nhóm IV: Nhóm hạch cảnh dưới.
  • Nhóm VI: Nhóm hạch khoang cổ trước.

Về nguyên nhân và yếu tố nguy cơ, tác giả tổng hợp các bằng chứng thực nghiệm:

  • Thuốc lá chứa trên 5.000 thành phần khác nhau, trong đó có khoảng 70 chất gây ung thư. Người hút thuốc từ 1 đến 19 năm có nguy cơ mắc ung thư đường hô hấp trên cao gấp 4,2 lần người không hút, và tăng lên 10 lần nếu hút trên 40 năm.
  • Sử dụng rượu làm tăng nguy cơ mắc ung thư khoang miệng từ 5 đến 6 lần; khi kết hợp cả hút thuốc lá và uống rượu, nguy cơ hiệp đồng có thể tăng lên gấp 35 lần.
  • Thói quen nhai trầu (hỗn hợp cau, vôi, lá trầu) làm tăng nguy cơ mắc bệnh hơn 10 lần, liên quan trực tiếp đến tổn thương tiền ung thư bạch sản và đột biến gen p53.
  • Các biến đổi sinh học phân tử: Tỷ lệ đột biến gen thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (EGFR, định vị tại locus 7p12 trên nhiễm sắc thể số 7) tăng cao trong ung thư biểu mô vảy đầu cổ; đột biến gen KRAS tại codon 12 và 13 chiếm 10-15%; đột biến BRAF chiếm 0,5-1%; các biến đổi trên con đường tín hiệu PI3K/AKT/PTEN với tỷ lệ đột biến PIK3CA là 16%, AKT1 là 20% và mất chức năng PTEN là 15% (theo dữ liệu The Cancer Genome Atlas).

Về chẩn đoán hình ảnh và phân giai đoạn:

  • Phân loại mô bệnh học theo Broders chia thành 4 độ biệt hóa (Độ I: >75% tế bào biệt hóa; Độ II: 50-75%; Độ III: 25-50%; Độ IV: <25%). Trong thực tế lâm sàng, mô bệnh học chia thành 3 độ (Độ I: biệt hóa cao, >75% sừng hóa; Độ II: biệt hóa vừa, 25-75% sừng hóa; Độ III: kém biệt hóa, <25% sừng hóa).
  • Độ sâu xâm lấn (Depth of Invasion - DOI) theo AJCC lần thứ 8: Shintani và cộng sự chứng minh siêu âm đầu dò phẳng 7,5 MHz có thể đo chính xác độ dày u từ 1 mm. Nghiên cứu của Murakami và cộng sự chỉ ra rằng đo DOI trên phim cộng hưởng từ (MRI) mặt phẳng T2W coronal có độ tương quan chặt chẽ với mô bệnh học sau mổ cao hơn mặt phẳng axial (hệ số tương quan nội lớp ICC = 0,583, $p < 0,001$ so với ICC = 0,265, $p = 0,03$).
  • Hạch cổ bất thường: Curtin và cộng sự đánh giá tiêu chuẩn đường kính trục ngắn hạch 10 mm cho độ nhạy 88% và độ đặc hiệu 39%, trong khi điểm cắt 15 mm cho độ nhạy 56% và độ đặc hiệu 84%. Siêu âm Doppler năng lượng kết hợp kích thước hạch đạt độ nhạy 92% và độ đặc hiệu 100%.
  • Giá trị của 18F-FDG PET/CT: Nghiên cứu của Bain (2008) cho thấy PET/CT đạt độ nhạy 100%, độ đặc hiệu 85% trong đánh giá xâm lấn xương hàm (so với CT có độ nhạy 33%, độ đặc hiệu 100%). Phân tích gộp của Su N và cộng sự (2012) trên 9 nghiên cứu cho thấy PET/CT đạt độ nhạy 84% và độ đặc hiệu 93% trong phát hiện hạch cổ di căn. Nghiên cứu của Murakami R. (2007) xác định ngưỡng SUVmax chẩn đoán hạch di căn là 1,9 đối với hạch <10 mm; 2,5 đối với hạch 10-15 mm; và 3,0 đối với hạch >15 mm (độ nhạy 79%, độ đặc hiệu 99%). Về di căn xa, phân tích gộp của Xu G.Z. và cộng sự (2011) trên 8 nghiên cứu ghi nhận PET/CT đạt độ nhạy 88,2%, độ đặc hiệu 95,1% (tỷ suất chênh 174,5).

Về các bằng chứng điều trị hóa xạ trị đồng thời và xạ trị điều biến liều:

  • Thử nghiệm EORTC (334 bệnh nhân) và RTOG (459 bệnh nhân) khẳng định bổ sung Cisplatin ($100\text{ mg/m}^2$ vào các ngày 1, 22, 43) trong quá trình xạ trị giúp cải thiện rõ rệt thời gian sống thêm không bệnh và kiểm soát tại chỗ so với xạ trị đơn thuần.
  • Stenson phân tích 111 bệnh nhân ung thư khoang miệng điều trị hóa xạ trị đồng thời triệt căn ghi nhận tỷ lệ sống thêm 5 năm toàn bộ (OS) là 66,9% và sống thêm không bệnh (DFS) là 65,9%, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê so với nhóm phẫu thuật trước ($p = 0,88$ và $p = 0,86$).
  • Foster nghiên cứu 140 bệnh nhân giai đoạn III-IV điều trị hóa xạ đồng thời với Cisplatin (từ 1994 đến 2014) cho thấy OS 5 năm đạt 63,2%, sống thêm không tiến triển (PFS) 58,7%, kiểm soát tại chỗ - tại vùng (LRC) 78,6%, kiểm soát di căn xa (DC) 87,2%, tỷ lệ hoại tử xương hàm (ORN) là 20,7%.
  • David J. Sher (Viện Ung thư Dana-Farber) theo dõi 42 bệnh nhân điều trị bằng IMRT, tỷ lệ OS 2 năm sau hóa xạ trị triệt căn đạt 63% và LRC đạt 64%.
  • Ali Hosni (Bệnh viện Đại học Toronto) nghiên cứu 108 bệnh nhân ung thư khoang miệng không thể phẫu thuật điều trị bằng IMRT/VMAT: tỷ lệ LRC 5 năm đạt 78%, kiểm soát vùng đạt 92%, kiểm soát xa đạt 90%, DFS 5 năm đạt 42%, OS 5 năm đạt 50%; độc tính muộn độ 3 gặp ở 9% bệnh nhân (hoại tử xương độ 3 là 6%).

Khoảng trống nghiên cứu được luận án lựa chọn là thiết lập quy trình kiểm chuẩn vật lý, phân bố liều và đánh giá kết quả lâm sàng của kỹ thuật VMAT kết hợp hóa chất đồng thời tại Việt Nam.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và nguyên lý kỹ thuật VMAT

Kỹ thuật VMAT dựa trên nguyên lý điều biến cường độ chùm tia qua hệ thống chuẩn trực đa lá (Multi Leaf Collimators - MLC) được điều khiển bằng máy tính. Khởi nguồn từ ý tưởng IMAT (Intensity Modulated Arc Therapy) của Cedric Yu năm 1995 và được Art Boyer hoàn thiện từ năm 2001, VMAT tích hợp 3 yếu tố thay đổi đồng thời trong quá trình gantry quay liên tục xung quanh người bệnh (lên tới cung chiếu $360^\circ$):

  1. Suất liều thay đổi liên tục (Variable Dose Rate).
  2. Tốc độ quay của thân máy (Gantry Speed) thay đổi linh hoạt.
  3. Tốc độ di chuyển và góc nghiêng của các lá chuẩn trực MLC biến đổi liên tục.

Hệ thống tính toán chia cung điều trị thành các điểm kiểm soát (control points) nhằm tối ưu hóa phân bố liều. VMAT giúp rút ngắn thời gian phát tia xuống còn 2,1 đến 4,6 phút (so với 7,9 đến 11,1 phút của IMRT và 4,0 đến 7,0 phút của Tomotherapy), đồng thời giảm số đơn vị phát xạ (Monitor Units - MU) cần cấp khoảng 18% so với IMRT, từ đó hạn chế hao mòn máy và giảm liều tán xạ/rò rỉ ra toàn thân mà vẫn đảm bảo độ bao phủ thể tích đích và an toàn cho các cơ quan nguy cấp (Organ At Risk - OAR).

Thiết kế nghiên cứu và đối tượng

Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp tiến cứu can thiệp lâm sàng không đối chứng.

  • Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 09/2018 đến tháng 06/2022.
  • Địa điểm: Khoa Xạ trị đầu cổ - Bệnh viện K (cơ sở Tân Triều).
  • Cỡ mẫu: 46 bệnh nhân.
Tiêu chuẩn lựa chọn Tiêu chuẩn loại trừ
- Chẩn đoán ung thư biểu mô khoang miệng giai đoạn III, IVA, IVB theo AJCC lần thứ 8.
- Kết quả mô bệnh học xác định là ung thư biểu mô vảy.
- Không còn khả năng phẫu thuật, có chống chỉ định hoặc từ chối phẫu thuật.
- Được điều trị hóa xạ trị đồng thời sử dụng kỹ thuật VMAT theo phác đồ Bệnh viện K.
- Thể trạng chung tốt: Chỉ số toàn trạng ECOG (PS) từ 0-1.
- Hồ sơ bệnh án đầy đủ thông tin theo dõi sau điều trị; bệnh nhân tự nguyện tham gia.		 - Tiền sử điều trị ung thư khác hoặc mắc ung thư đồng thời ngoài khoang miệng.
- Phụ nữ mang thai hoặc đang cho con bú.
- Tiền sử đã từng xạ trị vùng đầu mặt cổ trước đó.
- Bệnh nhân bỏ dở điều trị.
- Bệnh nhân mắc bệnh nội khoa cấp/mạn tính nặng có nguy cơ tử vong trong thời gian ngắn (< 6 tháng).

Quy trình xạ trị và điều trị hóa chất

  • Phân liều xạ trị:
    • Liều tại thể tích u và hạch di căn (GTV/PTV u, hạch): 70 Gy (phân liều 2 Gy/ngày, 5 ngày/tuần).
    • Liều tại thể tích đích có nguy cơ cao: 60 Gy.
    • Liều tại thể tích đích dự phòng nguy cơ thấp: 50 - 54 Gy.
  • Hóa trị đồng thời: Sử dụng phác đồ chứa Cisplatin phối hợp trong quá trình chiếu xạ VMAT.
  • Kiểm chuẩn kế hoạch: Sử dụng các chỉ số vật lý gồm chỉ số đồng đều liều (Homogeneity Index - HI), chỉ số bao phủ/đồng hình (Conformity Index - CI), số đơn vị phát xạ trên mỗi phân liều (MU/Fx) và liều giới hạn hấp thu tại các cơ quan nguy cấp (tủy sống, thân não, tuyến mang tai, xương hàm dưới, mắt, thần kinh thị...).

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương 1 hệ thống hóa toàn diện cơ sở lý luận y học về ung thư khoang miệng và kỹ thuật xạ trị:

  • Giải phẫu định khu khoang miệng, các mốc giới hạn khoang miệng và hệ thống phân chia 6 nhóm hạch bạch huyết cổ.
  • Dịch tễ học, các yếu tố nguy cơ chính (thuốc lá, rượu, nhai trầu, vệ sinh răng miệng kém) và các tổn thương tiền ung thư (bạch sản, hồng sản, xơ hóa dưới niêm mạc).
  • Đặc điểm sinh học phân tử: Đột biến gen ức chế khối u p53, virus HPV, biểu hiện quá mức thụ thể EGFR, các đột biến liên quan đến kháng thuốc ức chế tyrosine kinase (KRAS, BRAF, PIK3CA, AKT1, PTEN).
  • Giá trị của các phương pháp cận lâm sàng: Chọc hút tế bào kim nhỏ (FNA), sinh thiết mô bệnh học, chụp cắt lớp vi tính (CT), chụp cộng hưởng từ (MRI) trong việc xác định độ sâu xâm lấn (DOI), và ứng dụng của 18F-FDG PET/CT trong chẩn đoán u nguyên phát, di căn hạch cổ tiềm ẩn và di căn xa.
  • Các phương pháp điều trị: Phẫu thuật triệt căn/vớt vát; xạ trị áp sát (lịch sử sử dụng Cesium, Iridium-192) và xạ trị chiếu ngoài; các phác đồ hóa xạ đồng thời chuẩn (nghiên cứu EORTC, RTOG); nguyên lý vật lý và lịch sử phát triển của kỹ thuật xạ trị điều biến thể tích hình cung VMAT (so sánh với 2D, 3D-CRT, IMRT, Tomotherapy); tổng quan y văn quốc tế về hóa xạ trị triệt căn ung thư khoang miệng (Stenson, Foster, David J. Sher, Ali Hosni).

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết phương pháp luận và các bước triển khai kỹ thuật:

  • Tiêu chuẩn lựa chọn 46 bệnh nhân ung thư biểu mô vảy khoang miệng giai đoạn III-IVA,B và tiêu chuẩn loại trừ cụ thể.
  • Địa điểm và thời gian thực hiện nghiên cứu tại Khoa Xạ trị đầu cổ - Bệnh viện K (cơ sở Tân Triều) từ tháng 09/2018 đến tháng 06/2022.
  • Quy trình chuẩn bị bệnh nhân: Làm mặt nạ cố định đầu cổ, chụp CT mô phỏng có tiêm cản quang (kết hợp đồng khớp hình ảnh MRI và PET/CT), xác định các thể tích bia GTV, CTV, PTV theo hướng dẫn quốc tế và xác định các cơ quan nguy cấp (OAR).
  • Lập kế hoạch xạ trị VMAT bằng thuật toán tối ưu hóa nghịch đảo, tối ưu hóa các cung chiếu (single arc hoặc dual arc), kiểm tra va chạm gantry và bàn điều trị.
  • Kiểm chuẩn kế hoạch xạ trị: Đánh giá liều hấp thu thực tế, so sánh phân bố liều với tiêu chuẩn lý thuyết qua chỉ số đồng đều HI, chỉ số đồng hình CI, số lượng MU/phân liều, kiểm chuẩn liều trên phantom 2D/3D trước khi phát tia cho người bệnh.
  • Phác đồ hóa chất phối hợp đồng thời, quy trình theo dõi độc tính cấp tính, độc tính muộn và đánh giá đáp ứng khối u theo tiêu chuẩn RECIST dựa trên lâm sàng, MRI và PET/CT.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các số liệu và bảng biểu kết quả thu được từ 46 bệnh nhân nghiên cứu:

  • Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng: Phân bố bệnh nhân theo tuổi, giới tính, chỉ số BMI, tiền sử sử dụng rượu bia, thuốc lá, nhai trầu; phân bố vị trí u nguyên phát (lưỡi, sàn miệng, niêm mạc má, lợi hàm, khẩu cái); hình thái tổn thương (loét, sùi, loét thâm nhiễm); phân loại giai đoạn TNM theo AJCC lần thứ 8 dựa trên MRI và PET/CT.
  • Giá trị của PET/CT trong hiệu chỉnh chẩn đoán giai đoạn: PET/CT làm thay đổi chẩn đoán giai đoạn T, giai đoạn N và thay đổi giai đoạn chung TNM so với chẩn đoán hình ảnh thông thường; so sánh thể tích u thô GTV xác định trên MRI và PET/CT; mối tương quan tuyến tính giữa chỉ số hấp thu phóng xạ cực đại ($SUV_{\max}$) và kích thước khối u.
  • Kết quả kiểm chuẩn kế hoạch xạ trị VMAT: Đảm bảo liều hấp thu tại các thể tích lập kế hoạch PTV u và PTV hạch đạt liều chỉ định 70 Gy ($V_{95} > 95%$ thể tích); liều hấp thu trên các cơ quan nguy cấp OAR (tủy sống $D_{\max} < 45\text{ Gy}$, thân não, tuyến mang tai hai bên, khớp thái dương hàm, xương hàm dưới) đều nằm trong giới hạn cho phép theo khuyến cáo RTOG/QUANTEC; đánh giá các chỉ số đồng đều CI, HI và số lượng đơn vị phát xạ MU/Fx.
  • Kết quả điều trị và thời gian sống thêm: Đánh giá mức độ tuân thủ phác đồ hóa xạ đồng thời; tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (CR), đáp ứng một phần (PR) trên MRI và PET/CT; thay đổi chỉ số $SUV_{\max}$ trước và sau điều trị; tỷ lệ sống thêm toàn bộ (OS), sống thêm không tiến triển (PFS) theo các nhóm tuổi, kích thước u, mức độ xâm lấn (DOI), tình trạng di căn hạch và giai đoạn bệnh.
  • Tác dụng không mong muốn: Tỷ lệ và mức độ độc tính trên hệ tạo huyết (giảm bạch cầu, giảm huyết sắc tố, giảm tiểu cầu), độc tính trên gan, thận; độc tính trên hệ tiêu hóa (buồn nôn, nôn); viêm da và viêm niêm mạc khoang miệng cấp tính; các biến chứng chảy máu tại chỗ và tỷ lệ biến chứng muộn (khô miệng, hoại tử xương hàm).

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 phân tích, so sánh các kết quả nghiên cứu với các công bố y văn trong nước và quốc tế:

  • Bàn luận về đặc điểm dịch tễ học, độ tuổi mắc bệnh, mối liên quan giữa yếu tố nguy cơ (thuốc lá, rượu) với ung thư khoang miệng tại Việt Nam.
  • Bàn luận về vai trò của MRI trong xác định độ sâu xâm lấn (DOI) và đóng góp của PET/CT trong việc nâng cao độ chính xác phân loại giai đoạn TNM theo AJCC 8, giúp định vị chính xác thể tích đích GTV, tránh bỏ sót tổn thương hạch nhỏ hoặc di căn xa.
  • Phân tích ưu thế của kế hoạch xạ trị VMAT: Tối ưu hóa phân bố liều, đạt độ đồng đều cao tại thể tích PTV, giảm đáng kể liều chiếu xạ vào tủy sống, thân não và bảo tồn một phần chức năng tuyến mang tai lành so với các kỹ thuật xạ trị 2D, 3D-CRT kinh điển.
  • Bàn luận về mức độ tuân thủ điều trị, tỷ lệ đáp ứng sau điều trị, thời gian sống thêm toàn bộ (OS) và sống thêm không tiến triển (PFS); so sánh hiệu quả kiểm soát u tại chỗ của phác đồ hóa xạ đồng thời VMAT với các nghiên cứu của Stenson, Foster, David J. Sher và Ali Hosni.
  • Đánh giá khả năng dung nạp phác đồ, các tác dụng phụ cấp tính trên da, niêm mạc, hệ tạo huyết và các giải pháp can thiệp xử trí biến chứng chảy máu, dinh dưỡng trong quá trình điều trị.

Kết quả và những đóng góp mới

Kết quả chính

  • Xác lập đầy đủ các thông số lâm sàng, mô bệnh học và hình ảnh học của nhóm bệnh nhân ung thư khoang miệng giai đoạn III - IVA,B tại Bệnh viện K; chứng minh vai trò quan trọng của việc kết hợp MRI (đo DOI) và PET/CT ($SUV_{\max}$) trong xác định chính xác giai đoạn bệnh và phân định thể tích bia xạ trị.
  • Kỹ thuật xạ trị VMAT tạo ra kế hoạch phân bố liều tối ưu: Đảm bảo độ bao phủ liều 70 Gy tại thể tích u và hạch di căn với các chỉ số đồng đều CI, HI đạt tiêu chuẩn, đồng thời bảo vệ an toàn các cơ quan nguy cấp lân cận (tủy sống, thân não, xương hàm).
  • Đạt tỷ lệ đáp ứng cao sau hóa xạ trị đồng thời với thời gian sống thêm (OS, PFS) khả quan ở nhóm bệnh nhân giai đoạn tiến triển không còn khả năng phẫu thuật.
  • Độc tính cấp tính trên da, niêm mạc và huyết học nằm trong giới hạn kiểm soát được; bệnh nhân dung nạp tốt với phác đồ.

Những đóng góp mới của luận án

  • Về mặt thực tiễn lâm sàng: Đây là công trình đầu tiên tại Việt Nam nghiên cứu ứng dụng chuyên biệt kỹ thuật xạ trị điều biến liều thể tích hình cung (VMAT) kết hợp hóa chất đồng thời trong điều trị ung thư biểu mô vảy khoang miệng giai đoạn tiến triển tại chỗ - tại vùng (III - IVA,B).
  • Về mặt kỹ thuật xạ trị: Xây dựng và hoàn thiện quy trình kiểm chuẩn vật lý, xác định thể tích đích và tối ưu hóa liều xạ cho kỹ thuật VMAT vùng đầu mặt cổ tại Bệnh viện K, chứng minh khả năng rút ngắn thời gian phát tia và giảm số đơn vị phát xạ MU so với các kỹ thuật xạ trị điều biến liều trước đây.
  • Về chiến lược điều trị: Cung cấp bằng chứng khoa học khẳng định hóa xạ trị đồng thời triệt căn bằng VMAT là một lựa chọn điều trị thay thế hiệu quả và an toàn cho bệnh nhân ung thư khoang miệng giai đoạn tiến triển không thể phẫu thuật hoặc từ chối phẫu thuật nhằm bảo tồn cấu trúc giải phẫu và chức năng vùng miệng.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu

  • Nghiên cứu được tiến hành trên cỡ mẫu 46 bệnh nhân tại một trung tâm điều trị đơn lẻ (Khoa Xạ trị đầu cổ - Bệnh viện K cơ sở Tân Triều).
  • Thiết kế nghiên cứu can thiệp lâm sàng không có nhóm đối chứng ngẫu nhiên đối đầu trực tiếp giữa kỹ thuật VMAT và các kỹ thuật khác (như IMRT tĩnh hay 3D-CRT) trong cùng một khung thời gian nghiên cứu.
  • Thời gian theo dõi bệnh nhân từ năm 2018 đến 2022 cần tiếp tục kéo dài để có số liệu đánh giá toàn diện về tỷ lệ sống thêm 5 năm và các biến chứng muộn lâu dài (như xơ hóa mô mềm, hoại tử xương hàm muộn).

Hướng nghiên cứu tiếp

  • Tiếp tục theo dõi dài hạn nhóm bệnh nhân đã nghiên cứu để đánh giá tỷ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm và theo dõi các độc tính muộn.
  • Mở rộng nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn, thiết kế nghiên cứu đối chứng so sánh giữa VMAT và các phác đồ kết hợp thuốc điều trị đích (kháng thể đơn dòng kháng EGFR) hoặc hóa trị cảm ứng trước hóa xạ trị.
  • Nghiên cứu ứng dụng các công nghệ xạ trị tiên tiến hơn như xạ trị thích ứng (Adaptive Radiotherapy - ART) dưới hướng dẫn hình ảnh (IGRT) hoặc nghiên cứu ứng dụng xạ trị hạt nặng/proton trong điều trị ung thư khoang miệng.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu chuyên khảo có giá trị ứng dụng cao cho nhiều đối tượng trong lĩnh vực y học ung bướu:

  • Bác sĩ chuyên khoa Xạ trị và Ung bướu: Tham khảo quy trình chẩn đoán giai đoạn theo AJCC 8 (kết hợp MRI đo DOI và 18F-FDG PET/CT), chỉ định liều xạ trị triệt căn (70 Gy tại PTV u/hạch, 60 Gy vùng nguy cơ cao, 50-54 Gy dự phòng) và phác đồ phối hợp hóa chất Cisplatin.
  • Kỹ sư Vật lý Y khoa và Kỹ thuật viên Xạ trị: Cung cấp tài liệu tham khảo chi tiết về quy trình lập kế hoạch điều biến thể tích hình cung VMAT, thiết lập các ràng buộc tối ưu hóa liều (dose constraints) cho các cơ quan nguy cấp OAR (tủy sống, thân não, tuyến mang tai, xương hàm) và phương pháp đánh giá kiểm chuẩn kế hoạch bằng các chỉ số CI, HI, MU/Fx.
  • Học viên sau đại học (Bác sĩ nội trú, Cao học, Nghiên cứu sinh chuyên ngành Ung thư): Cung cấp hệ thống tổng quan y văn toàn diện về giải phẫu, sinh học phân tử ung thư khoang miệng (EGFR, p53, KRAS, BRAF, PI3K), phương pháp nghiên cứu lâm sàng can thiệp và phương pháp phân tích sống thêm trong ung bướu.

Câu hỏi thường gặp

1. Đối tượng bệnh nhân được lựa chọn đưa vào nghiên cứu của luận án là ai?

Nghiên cứu lựa chọn 46 bệnh nhân được chẩn đoán xác định mô bệnh học là ung thư biểu mô vảy khoang miệng ở giai đoạn tiến triển tại chỗ - tại vùng (giai đoạn III, IVA, IVB theo phân loại AJCC lần thứ 8 năm 2017), không còn khả năng phẫu thuật, có chống chỉ định phẫu thuật hoặc từ chối phẫu thuật, có chỉ số toàn trạng ECOG (PS) từ 0-1, được điều trị hóa xạ trị đồng thời triệt căn bằng kỹ thuật VMAT tại Bệnh viện K trong giai đoạn 09/2018 - 06/2022.

2. Kỹ thuật VMAT có những ưu điểm vật lý nào nổi bật so với kỹ thuật xạ trị IMRT truyền thống?

Kỹ thuật VMAT tích hợp thay đổi đồng thời 3 yếu tố trong quá trình gantry quay liên tục xung quanh người bệnh: thay đổi suất liều, thay đổi tốc độ quay thân máy và thay đổi chuyển động/góc nghiêng của các lá chuẩn trực MLC. Nhờ đó, VMAT giúp rút ngắn thời gian phát tia xuống còn 2,1 - 4,6 phút (so với 7,9 - 11,1 phút của IMRT), giảm số đơn vị phát xạ MU khoảng 18%, hạn chế hao mòn máy và giảm liều tán xạ toàn thân trong khi vẫn duy trì độ bao phủ thể tích u và bảo vệ cơ quan nguy cấp tương đương IMRT.

3. Vai trò của MRI và PET/CT trong chẩn đoán và phân giai đoạn bệnh được luận án nêu như thế nào?

MRI có ưu thế vượt trội trong đánh giá mô mềm và xác định độ sâu xâm lấn (DOI) của khối u khoang miệng (đặc biệt trên chuỗi xung T2W mặt phẳng coronal với hệ số tương quan ICC = 0,583 so với mô bệnh học sau mổ). Trong khi đó, 18F-FDG PET/CT có độ nhạy và độ đặc hiệu cao trong phát hiện hạch di căn nhỏ <10 mm, phát hiện tổn thương di căn xa, phát hiện u nguyên phát thứ hai và giúp thay đổi chẩn đoán giai đoạn TNM, từ đó định vị chính xác thể tích đích GTV khi lập kế hoạch xạ trị.

4. Mức liều xạ trị và phác đồ hóa chất được áp dụng trong nghiên cứu này là gì?

Phác đồ xạ trị triệt căn sử dụng mức liều 70 Gy tại vị trí u và hạch di căn (phân liều 2 Gy/ngày, 5 ngày/tuần), 60 Gy tại vùng nguy cơ cao và 50 - 54 Gy tại vùng nguy cơ thấp dự phòng. Hóa trị đồng thời sử dụng hóa chất nền tảng Cisplatin theo phác đồ điều trị chuẩn của Bệnh viện K nhằm tăng tính nhạy cảm của tế bào ung thư với tia xạ và giảm nguy cơ di căn xa.

5. Các chỉ số vật lý nào được sử dụng để kiểm chuẩn kế hoạch xạ trị VMAT trong luận án?

Luận án sử dụng các chỉ số vật lý chuẩn để kiểm chuẩn và so sánh kế hoạch xạ trị gồm: chỉ số đồng hình (Conformity Index - CI), chỉ số đồng đều liều (Homogeneity Index - HI), số đơn vị phát xạ trên mỗi phân liều (MU/Fx), thể tích bao phủ liều $V_{95}$ trên các thể tích PTV và liều hấp thu tối đa ($D_{\max}$), liều trung bình ($D_{\text{mean}}$) trên các cơ quan nguy cấp (tủy sống, thân não, tuyến mang tai, xương hàm dưới, khớp thái dương hàm).

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Nguyễn Văn Đăng đã nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật xạ trị điều biến thể tích hình cung (VMAT) kết hợp hóa chất đồng thời trong điều trị ung thư biểu mô vảy khoang miệng giai đoạn tiến triển III - IVA,B tại Bệnh viện K. Kết quả nghiên cứu chứng minh kế hoạch VMAT tối ưu hóa phân bố liều hiệu quả, đảm bảo liều triệt căn 70 Gy tại thể tích đích, bảo vệ an toàn các cơ quan nguy cấp xung quanh, đồng thời rút ngắn thời gian phát xạ và giảm liều tán xạ. Công trình khẳng định tính khả thi, an toàn và hiệu quả kiểm soát bệnh của phác đồ hóa xạ trị đồng thời sử dụng kỹ thuật VMAT, cung cấp cơ sở khoa học và quy trình thực hành có giá trị tham khảo cao cho chuyên ngành xạ trị ung bướu tại Việt Nam.