CHƯƠNG I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU I. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU NGOÀI NƯỚC Phản ứng ghép đôi carbon-carbon (cross-coupling reactions) xây dựng bộ khung carbon phức tạp từ những phân tử đơn giản nhờ vào các xúc tác kim loại chuyển tiếp đã và đang thu hút sự quan tâm đặc biệt của cộng đồng các nhà khoa học trong những năm vừa qua [1]. Trong đó, các phản ứng ghép đôi carbon-carbon Heck giữa các dẫn xuất haloarene và các alkene đầu mạch chứa nhóm thế hút điện tử liên kết trực tiếp với liên kết đôi (hình 1.1) được xem là một trong những loại phản ứng quan trọng nhất, được ứng dụng rộng rãi trong các ngành sản xuất dược phẩm, sản xuất các hoá chất cao cấp cũng như các vật liệu kỹ thuật có tính năng cao [2]. Ví dụ phản ứng ghép đôi Heck là một giai đoạn trong quá trình điều chế dược phẩm CP-724,714 (quinazoline) [3] - là dược phẩm có khả năng ngăn ngừa bệnh ung thư, hoặc trong quá trình điều chế dược phẩm BMS- 204352 - là dược phẩm có khả năng chống đột qụy [4].
Phản ứng ghép đôi Heck cũng là một hay nhiều giai đoạn trong quá trình điều chế một số dược phẩm khác có cấu trúc phức tạp dựa trên cơ sở các hoạt chất có nguồn gốc tự nhiên như rosavin và dẫn xuất [5], resveratrol và dẫn xuất [6]. Phản ứng ghép đôi Heck cũng là một hay nhiều giai đoạn trong quá trình tổng hợp một số loại thuỷ tinh hữu cơ hoặc polymer dẫn điện có tính năng đặc biệt [7]. Ngoài ra, rất nhiều quá trình điều chế những dược phẩm quan trọng khác cũng như những hợp chất trung gian có giá trị cần sử dụng đến phản ứng ghép đôi Heck [2]. X [Pd] + + + R R R R trans-isomer geminal-isomer cis-isomer Hình 1.
Phản ứng Heck giữa các dẫn xuất aryl halide và styrene Các xúc tác truyền thống sử dụng cho phản ứng ghép đôi Heck là các phức phosphine palladium đồng thể. Các xúc tác phức này có hoạt tính và độ chọn lọc cao [1]. Cơ chế phản ứng Heck tổng quát của trường hợp sử dụng xúc tác phức phosphine palladium đồng thể cũng đã được đề nghị (hình 1. Chu trình phản ứng Heck gồm có các giai đoạn tổng quát như sau: (i) cộng hợp oxy hóa (oxidative addition), (ii) cộng hợp kiểu syn (syn-addition), (iii) quay nội phân tử và tách loại kiểu syn (internal rotation and syn-elimination).
Sản phẩm chính của phản ứng Heck luôn luôn là đồng phân dạng trans- (hoặc dạng E-) bền, sản phẩm phụ của phản ứng có thể là đồng phân cis- hoặc đồng phân geminal-, tùy thuộc vào từng điều kiện cụ thể [8]. Tuy nhiên tương tự như các xúc tác đồng thể khác, các xúc tác phức phosphine palladium có nhược điểm là khó tách ra khỏi hỗn hợp sản phẩm, không có khả năng thu hồi và tái sử dụng. Vấn đề sản phẩm bị nhiễm vết kim loại nặng là một vấn đề quan trọng cần phải giải quyết triệt để của ngành 1 công nghiệp hóa dược. Ngoài ra, phosphine là loại hóa chất có độc tính cao và có chi phí cao, không thể thu hồi và tái sử dụng.
Cơ chế tổng quát của phản ứng Heck Trong nhiều trường hợp, chi phí dành cho phosphine và xử lý các vấn đề liên quan đến phosphine cao hơn chi phí dành cho palladium [8]. Để giải quyết vấn đề này trong bối cảnh hóa học xanh đang được quan tâm, với tiêu chí tìm ra những loại xúc tác xanh hơn và sạch hơn cho phản ứng ghép đôi Heck, nhiều loại xúc tác trên chất mang rắn đã và đang được các nhà khoa học trên thế giới nghiên cứu. Xúc tác trên chất mang rắn có ưu điểm dễ tách ra khỏi hỗn hợp phản ứng và có khả năng tái sử dụng, cũng như giải quyết được vấn đề sản phẩm phản ứng bị nhiễm vết kim loại nặng, đáp ứng được một tiêu chí của hóa học xanh. Hàng năm, hàng trăm bài báo về nhiều khía cạnh khác nhau của phản ứng ghép đôi Heck, đặc biệt là vấn đề liên quan đến xúc tác, đã được công bố trên các tạp chí chuyên ngành có uy tín.
Ở đây chỉ giới thiệu một số công trình tiêu biểu được công bố trong thời gian gần đây. Một trong những hướng nghiên cứu đang được quan tâm là cố định các phức palladium lên các chất mang silica làm xúc tác rắn cho phản ứng ghép đôi Heck. Nhóm tác giả Mingzhong Cai và cộng sự [9] đã nghiên cứu điều chế xúc tác rắn trên cơ sở phức poly(γ-mercaptopropylsiloxane palladium) từ γ-mercaptopropyltriethoxysilane, qua giai đoạn cố định lên silica MCM-41, sau đó là giai đoạn phản ứng với palladium chloride và khử bằng hydrazine hydrate. Xúc tác rắn điều chế được có hoạt tính và độ chọn lọc cao trong phản ứng ghép đôi Heck giữa các alkene liên hợp và aryl halide, và có khả năng thu hồi và tái sử dụng mà hoạt tính xúc tác giảm không đáng kể.
Nhóm tác giả Garima Singh và cộng sự [10] đã nghiên cứu điều chế phức palladium họ (P,P) hay (P,N), sau đó cố định lên silica gel làm xúc tác rắn cho phản ứng Heck giữa aryl bromide, aryl iodide và dẫn xuất với styrene, acrylic acid và dẫn xuất. Các phản ứng có độ chọn lọc cao, chỉ cho chủ yếu sản phẩm dạng trans-. Xúc tác rắn có thể tách ra khỏi hỗn hợp phản ứng dễ dàng, 2 có thể thu hồi và tái sử dụng khoảng 15 lần mà hoạt tính xúc tác không giảm đáng kể. Tương tự như vậy, nhóm nghiên cứu của tác giả Özge Aksın và cộng sự [11] cũng đã điều chế xúc tác phức Pd-N-heterocyclic carbenes cố định trên chất mang silica gel và sử dụng cho phản ứng Heck giữa các dẫn xuất aryl halide và styrene.
Tuy nhiên nghiên cứu cho thấy xúc tác không bền trong quá trình phản ứng, mặc dù bản thân xúc tác bền với nhiệt độ. Cũng sử dụng các xúc tác phức cố định trên chất mang silica, một số công bố gần đây tập trung nghiên cứu sử dụng xúc tác silica dạng nano cho phản ứng Heck. Xúc tác dạng nano được quan tâm nhờ kết hợp được các ưu điểm của xúc tác đồng thể và các ưu điểm của xúc tác dị thể. Nhóm nghiên cứu của tác giả Vivek Polshettiwar và cộng sự [12] đã điều chế các xúc tác phức palladium trên cơ sở pyridine bằng cách sử dụng N,N- dimethyl-pyridin-4-yl-(3-triethoxysilyl-propyl)-ammonium iodide cố định trên silica dạng nano, sau đó xử lý với palladium acetate.
Xúc tác nano điều chế có hoạt tính cao trong phản ứng Heck giữa các dẫn xuất aryl halide với styrene hoặc ester acrylate. Xúc tác có khả năng tách ra khỏi hỗn hợp phản ứng, thu hồi và tái sử dụng nhiều lần mà hoạt tính xúc tác không giảm đáng kể. Các tác giả Shikchya Tandukar và cộng sự [13] đã điều chế xúc tác phức N-heterocyclic carbene-palladium (NHC-Pd) cố định trên chất mang silica dạng nano, kích thước khoảng 10 nm và sử dụng cho phản ứng Heck. Do xúc tác có kích thước nano, sự tiếp xúc giữa tác chất và tâm hoạt động của xúc tác được cải thiện so với các xúc tác rắn thông thường.
Xúc tác trên chất mang nano silica có khả năng thu hồi và tái sử dụng nhiều lần. Một loại xúc tác palladium trên chất mang rắn cho phản ứng Heck đang được quan tâm là xúc tác bao gồm các hạt palladium dạng nano được cố định trên chất mang rắn. Nhóm nghiên cứu của các tác giả Nicoletta Panziera và cộng sự [14] đã điều chế xúc tác hạt nano palladium theo phương pháp hơi kim loại, cố định trên polydimethylphosphazene. Xúc tác điều chế được có hoạt tính cao trong phản ứng Heck giữa iodobenzene và các acrylate ester, và hoạt tính của xúc tác này cao hơn so với các xúc tác palladium thương mại khác dùng cho phản ứng Heck.
Xúc tác này tan được trong dung môi của phản ứng là 1-methyl-2-pyrrolidinone, sau phản ứng được thu hồi bằng phương pháp kết tủa bằng cách thêm một dung môi thứ hai. Các tác giả Avelino Corma [15] và cộng sự đã nghiên cứu điều chế xúc tác palladium cố định trên các ống carbon nano đơn vách, làm xúc tác cho phản ứng Heck giữa iodobenzene và styrene. Xúc tác nano này có hoạt tính cao hơn so với các xúc tác palladium thương mại khác như palladium mang trên than hoạt tính. Nhóm nghiên cứu của các tác giả Michael A.
Meier và cộng sự [16] cũng đã nghiên cứu cố định các hạt palladium nano lên chất mang copolymer của poly(ethylene oxide) và poly(e-caprolactone), sử dụng làm xúc tác cho phản ứng Heck giữa 4-bromoacetophenone và styrene. Xúc tác có hoạt tính cao, cho độ chuyển hóa trên 99% ở hàm lượng xúc tác 0.1%, có khả năng thu hồi và tái sử dụng. Các xúc tác phức palladium sử dụng cho phản ứng Heck còn có thể cố định lên các chất mang dạng polymer. Nhóm nghiên cứu của các tác giả Patrick G.
Steel và cộng sự [17] đã điều chế xúc tác phức N-heterocyclic carbene cố định trên chất mang rắn là polymer. Xúc tác được sử dụng cho phản ứng Heck giữa aryl halide và dẫn xuất, có hoạt 3 Một loại chất mang rắn được quan tâm sử dụng làm chất mang xúc tác là các loại khoáng sét tự nhiên. Các loại khoáng sét này được biến tính theo nhiều phương pháp khác nhau để làm chất mang xúc tác cho nhiều loại phản ứng khác nhau, trong đó có các phản ứng ghép đôi Heck. Nhóm nghiên cứu của các tác giả Macarena Poyatos và cộng sự [21] đã cố định một loạt các phức bis-carbene-pincer của palladium (II) trên một loại khoáng sét thương mại là montmorillonite K-10.
Xúc tác rắn được đánh giá hoạt tính trong phản ứng Heck giữa iodobenzene và dẫn xuất với styrene. Cấu trúc của xúc tác được xác định bằng các phương pháp phân tích hóa lý. Xúc tác có hoạt tính cao, có khả năng thu hồi và tái sử dụng 10 lần mà hoạt tính không giảm đáng kể. Nhóm nghiên cứu của các tác giả Zuhui Zhang và cộng sự [22] đã sử dụng khoáng sét diatomite làm chất mang cho xúc tác palladium dạng nano, sử dụng làm xúc tác cho phản ứng Heck giữa các dẫn xuất aryl halide với styrene và dẫn xuất.
Xúc tác có hoạt tính cao, có khả năng thu hồi và tái sử dụng nhiều lần mà hoạt tính không giảm đáng kể. Nhóm nghiên cứu của chủ nhiệm đề tài và cộng sự [23] cũng đã nghiên cứu điều chế phức palladium dạng salen, sau đó cố định lên chất mang là nhựa Merrifield trên cơ sở polystyrene với liên kết ngang là divinylbenzene 2%. Xúc tác phức palladium trên chất mang polymer này có hoạt tính cao trong phản ứng ghép đôi Heck giữa 4- bromoanisole và dẫn xuất với styrene trong dung môi dimethylformalmide. Xúc tác có khả năng thu hồi và tái sử dụng 5 lần mà hoạt tính xúc tác không giảm đáng kể.