CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. CÁC LOẠI STENT ĐỘNG MẠCH VÀNH 1. Lịch sử can thiệp động mạch vành Lịch sử phát triển của can thiệp động mạch vành được đánh dấu bằng sự ra đời của bóng nong đơn thuần (POBA), được Andreas Gruntzig tiến hành lần đầu tiên năm 1977 tại Zurich (Thuỵ Sỹ). Bệnh nhân đầu tiên được can thiệp động mạch vành bằng bóng là một bệnh nhân nữ 38 tuổi có tổn thương hẹp khít đoạn gần động mạch liên thất trước.
Kết quả can thiệp, rất ngạc nhiên, vẫn tốt sau 37 năm theo dõi. Tuy nhiên nhược điểm của POBA là tỷ lệ tái hẹp phải tái can thiệp cao do co hồi cấp thành mạch, tái cấu trúc âm tính và tăng sinh nội mạc tân tạo [8], [27].1: Andreas Gruntzig tiến hành ca nong bóng (POBA) động mạch vành đầu tiên ngày 16/9/1977 tại Zurich (Thuỵ Sỹ)., Coronary balloon angioplasty, stents, and scaffolds. 781-792) Tiếp theo, vào năm 1986, là sự ra đời của stent kim loại thường (BMS) với hai đồng tác giả là Jaques Puel (Toulouse – Pháp) và Ulrich Sigwart luan an 4 (Lausanne – Thuỵ Sỹ). Stent được làm bằng thép không gỉ, được thiết kế tự nở (self – expanding stent).
Sau đó là các loại stent được làm nở bằng bóng (balloon expandable stent). BMS đã khắc phục được nhược điểm của POBA, làm giảm nhồi máu cơ tim và phẫu thuật bắc cầu nối chủ vành cấp cứu nhưng lại có tỷ lệ tái hẹp cao đến 16-44% trong những nghiên cứu đầu tiên do quá sản nội mạc [28]. Kế đến là stent kim loại có phủ thuốc (DES) với thiết kế khung kim loại có phủ lớp thuốc chống tăng sinh. Stent đầu tiên được nghiên cứu thành công là stent Cypher có phủ sirolimus (SES) được chứng nhận tại châu Âu năm 2002 và tiếp đó FDA công nhận năm 2003.
Ngay sau đó là một loạt các nghiên cứu về stent Taxus có phủ paclitaxel (PES), được FDA công nhận năm 2004. DES làm giảm mạnh tỷ lệ tái hẹp chỉ còn từ 0% đến 16% [29], [30], [31]. Tuy vậy, các DES thế hệ đầu tiên có biến chứng là huyết khối bán cấp và muộn do chậm hàn gắn nội mạc trên các mắt stent kim loại hoặc do kém áp sát của stent [32], [33]. Stent kim loại thường Stent kim loại thường (Bare Metal Stent - BMS) là dụng cụ phát triển tiếp theo sau POBA cho can thiệp động mạch vành và là cuộc cách mạng thứ hai trong can thiệp động mạch vành.
BMS giúp làm giảm tái hẹp do mở rộng lòng mạch tốt hơn, chống hiện tượng co hồi thành mạch cấp sau nong bóng đơn thuần. Tỷ lệ tắc mạch cấp giảm xuống từ 2-10% đối với POBA còn dưới 1% trong kỷ nguyên của stent, làm tỷ lệ nhồi máu cơ tim sau thủ thuật giảm xuống mức thấp. luan an 5 Hình 1.2: Stent kim loại thường (BMS) (http://www.com/en-US/products/stents--coronary/rebel- platinum-chromium-coronary-stent-system.html) Cùng với những cải tiến về thiết kế, kỹ thuật đặt stent và kinh nghiệm của bác sĩ can thiệp, tỷ lệ TLR giảm xuống còn khoảng 20% sau 1 năm sau khi đặt BMS. Tuy nhiên tỷ lệ tái can thiệp này còn khá cao do tăng sinh nội mạc gây tái hẹp trong stent [34].
Stent kim loại có phủ thuốc Stent kim loại có phủ thuốc (Drug Eluting Stent - DES) được coi là cuộc cách mạng thứ ba trong lĩnh vực tim mạch can thiệp. Mặc dù BMS đã làm giảm đáng kể tái hẹp động mạch vành so với nong động mạch vành bằng bóng nhưng vẫn không loại bỏ được hiện tượng tái hẹp do quá sản lớp áo trong. Sử dụng stent có giải phóng thuốc tại chỗ kết hợp được cả tác dụng chống đỡ cơ học và tác động của thuốc. Nghiên cứu tổng hợp đánh giá hiệu quả của DES thế hệ đầu và thế hệ mới cho thấy sau từ 1 đến 5 năm, mức độ hẹp lòng động mạch vành theo thời luan an 6 gian (LLL) sau đặt stent tối ưu dự báo biến cố là 0,5mm.
Từ đó, mức độ hẹp này được coi là điểm cắt tiên lượng độc lập biến cố liên quan đến tổn thương đích khi nghiên cứu cải tiến các DES thế hệ mới [35]. Stent kim loại có phủ thuốc thế hệ đầu Stent phủ thuốc thế hệ đầu thiết kế bởi khung kim loại được phủ lớp polymer bền vững có tẩm thuốc chống tăng sinh, bao gồm hai loại là các stent phủ thuốc sirolimus (Sirolimus-Eluting Stents - SES) điển hình là stent Cypher (Cordis, Milpitas, CA) và các stent phủ thuốc paclitaxel (Paclitaxel-Eluting Stents – PES) điển hình là stent Taxus (Boston Scientific, Marlborough, Massachusetts).3: Stent kim loại phủ thuốc (DES) thế hệ đầu (Martin Leon B.Sustained polymer technology should remain the gold standar., SOLACI 2009) DES thế hệ đầu đã giảm tỷ lệ tái hẹp đáng kể và giảm tái can thiệp so với BMS. Các nghiên cứu cho thấy DES giảm 50-70% tái can thiệp so với BMS, với tỷ lệ tái hẹp trong stent chỉ khoảng 5-8% chủ yếu trong năm đầu tiên sau đặt stent. Trong khi đó tỷ lệ tái hẹp muộn sau 1 năm diễn ra khoảng 1-2% mỗi năm là tương đương giữa DES thế hệ đầu và thế hệ sau [34].
luan an 7 Các nghiên cứu nền tảng đầu tiên đầu tiên với DES thế hệ đầu như RAVEL, SIRIUS, TAXUS cho thấy những ưu điểm như giảm MACE đáng kể so với BMS sau 1 năm theo dõi (5,8% so với 28,8%) [36]. Tỷ lệ tái hẹp lại giảm đáng kể ở nhóm SES (14,3%) và nhóm PES (21,7%) khi so với nong bóng đơn thuần (44,6%). Phân tích tổng hợp lớn nhất năm 2007 so sánh giữa DES thế hệ đầu với BMS trong thời gian theo dõi 4 năm cho thấy DES làm giảm tỷ lệ tái can thiệp tổn thương đích nhưng không làm giảm tỷ lệ tử vong, thậm chí làm tăng huyết khối trong stent muộn (5,7%). Nguyên nhân là do DES làm chậm quá trình lành thành mạch bị tổn thương từ đó gây nên nội mạc hoá không hoàn toàn kích thích hình thành huyết khối muộn và rất muộn trong stent, thậm chí đến 5 năm sau khi đặt stent.
Stent kim loại có phủ thuốc thế hệ mới Các DES thế hệ đầu giúp hạn chế đáng kể tăng sinh nội mạc và giảm tái can thiệp động mạch vành, nhưng tính an toàn lại được đặt ra do làm tăng huyết khối trong stent. Chính vì thế, những DES thế hệ mới được phát triển nhằm phát huy những kết quả tốt trong giảm tái hẹp cũng như giảm thiểu tỷ lệ huyết khối trong stent. Các cải tiến về công nghệ của DES thế hệ mới bao gồm khung stent (chất liệu, thiết kế), các polymer tẩm thuốc, cách tẩm thuốc, các thuốc chống tăng sinh…[37]. Các nghiên cứu stent phủ thuốc thế hệ mới đã cho thấy cải thiện cả về các biến cố liên quan đến tổn thương và tính an toàn do giảm tỷ lệ huyết khối so với các stent thế hệ đầu.
Kết luận cuối cùng về tính an toàn và hiệu quả của stent thế hệ mới vẫn cần thời gian thêm tuy nhiên các kết quả trên cũng rất khả quan và hứa hẹn. Các nghiên cứu hiện tại với stent thế hệ mới đã chiếm ưu thế với các tổn thương mới do tỷ lệ tái thất bại của tổn thương đích (TLF) thấp, với tỷ lệ huyết khối rất thấp sau năm đầu (khoảng 0,4% sau 4 năm). luan an 8 Hình 1. Stent phủ thuốc (DES) thế hệ mới (Byrne, R., Coronary balloon angioplasty, stents, and scaffolds.
781-792) Stent phủ thuốc thế hệ mới được phát triển trên cơ sở thay đổi lớp polymer phủ thành polymer tự tiêu hoặc không có polymer, phát triển các cấu trúc stent hiện đại hơn (giúp di chuyển stent tốt hơn, tăng độ cản quang, độ mềm mại, sức đẩy tốt hơn), cũng như sử dụng các thuốc chống tăng sinh lý tưởng [37]. Cải tiến chất liệu và cấu trúc của khung stent DES đầu tiên được thiết kế từ khung kim loại không gỉ với kích thước mắt stent khá lớn (140µm). Các thế hệ DES mới được chế tạo từ các hợp kim khác nhau như cobalt chromium, platinium chromium với kích thước mảnh hơn (đến 60µm) mà vẫn có sức chống đỡ tốt, độ cản quang rõ, cũng như sự tương thích sinh học và chống ăn mòn tốt. Các nghiên cứu cho thấy mắt stent mảnh giúp nội mạc hoá tốt hơn.
Các stent có mắt mảnh có độ mềm dẻo tốt, giúp chúng dễ đưa đến tổn thương hơn. Ngoài ra mắt stent dày là một yếu tố tiên lượng độc lập làm tăng tái hẹp trong stent [38]. Thiết kế “đóng” hay “mở” cũng là một cải tiến quan trọng của các DES thế hệ mới. luan an 9 Hình 1.5: Đặc điểm cấu trúc của stent kim loại có phủ thuốc (Tomberli, B et al (2018).
A brief history of coronary artery stents. Revista Española de Cardiología (English Edition), 71(5), 312-319) 1. Cải tiến các nhóm thuốc phủ stent Cải tiến thuốc phủ stent như thuốc ức chế miễn dịch gồm: Sirolimus (SES) và các đồng phân của nó (Everolimus - EES, Biolimus - BES, Tacrolimus - TES, Zotarolimus - ZES); và một số thuốc khác như: thuốc chống viêm (dexametason, traninast, estrogen), kết hợp phủ sirolimus với lớp kháng thể CD34 (stent Combo), Titanium-Nitride-Oxide (stent TITAN2, OPTIMAX)…. Các DES thế hệ mới điển hình về cải tiến các thuốc phủ là Endeavor (Medtronic), Resolute (Medtronic) có phủ ZES, Xience V (Abbott), Promus (Boston) có phủ EES và sử dụng các polymer bền vững tương thích hơn.
So sánh SES và PES, nghiên cứu COMPARE cho thấy sau 5 năm, SES giảm biến cố tim mạch gộp (MACE), NMCT và huyết khối trong stent nhưng tỷ lệ tử vong là tương đương. Nghiên cứu SPIRIT cho thấy EES cũng làm giảm luan an 10 MACE và biến cố liên quan mạch đích tuy nhiên lại không khác biệt về NMCT và huyết khối trong stent [36]. Tuy nhiên nghiên cứu PLATINIUM lại cho thấy không có sự khác biệt về biến cố tim mạch gộp liên quan đến tổn thương giữa hai nhóm. So sánh ZES các thế hệ stent khác được thực hiện trong loạt nghiên cứu ENDEAVOR.
So sánh với BMS, ZES giảm tái can thiệp mạch đích (TVR) nhưng không có sự khác biệt về huyết khối trong stent và tử vong. So sánh với SES thì ZES giảm tử vong, NMCT nhưng tương đương về HK trong stent sau 5 năm. So sánh với PES thì ZES làm giảm huyết khối rất muộn trong stent và NMCT muộn. So sánh với EES được thực hiện trong nghiên cứu RESOLUTE, TWENTE thì ZES cho thấy các kết cục tương đương về MACE, huyết khối trong stent, NMCT, tử vong sau 5 năm.
So sánh các thể hệ DES mới (EES, ZES) với BMS trong nghiên cứu NORSTENT cho thấy kết cục tim mạch gộp là tương đương nhưng có giảm tái can thiệp và có xu hướng giảm huyết khối xác định trong stent sau 6 năm theo dõi [39]. Một nghiên cứu tổng hợp với 118.