Giáo trình Kỹ thuật bào chế và Sinh dược học các dạng thuốc tập 2 - GS. Võ Xuân Minh & PGS. Nguyễn Văn Long

Tìm hiểu chi tiết về kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc theo tài liệu tập 2, tái bản lần 2 năm 2016, là nguồn kiến thức quý báu cho ngành dược.

• Tác giả: Võ Xuân Minh
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Mạnh Pha
• Trường học: Bộ Y Tế
• Chuyên ngành: Kỹ thuật bào chế và sinh dược học
• Đề tài: Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc Tập 2 (Tái bản lần hai)
• Loại tài liệu: Giáo trình
• Năm xuất bản: 2016
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về giáo trình Kỹ thuật bào chế Sinh dược học thuốc Tập 2

Giáo trình "Kỹ thuật bào chế và Sinh dược học các dạng thuốc - Tập 2" là tài liệu giảng dạy chính thức của Bộ Y tế, do Nhà xuất bản Y học phát hành năm 2016. Cuốn sách thuộc bộ giáo trình chuẩn dành cho đào tạo Dược sĩ đại học, được biên soạn bởi Bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược Hà Nội. Chủ biên là Giáo sư Võ Xuân Minh và Phó Giáo sư Nguyễn Văn Long, cùng nhiều chuyên gia đầu ngành trong lĩnh vực bào chế. Tập 2 tiếp tục trình bày các dạng thuốc hiện đại với nền tảng sinh dược học, đánh dấu sự chuyển biến từ bào chế quy ước sang bào chế hiện đại. Nội dung bao gồm các chương về thuốc phun mù, thuốc mỡ và nhiều dạng bào chế khác, được sắp xếp theo hệ phân tán của các dạng thuốc. Mỗi chương đảm bảo bốn yêu cầu cơ bản: kiến thức nền tảng, tính chính xác khoa học, cập nhật tiến bộ kỹ thuật và khả năng vận dụng thực tiễn.

1.1. Bối cảnh ra đời và mục tiêu biên soạn

Giáo trình ra đời nhằm thực hiện Nghị định 43/2000/NĐ-CP về đào tạo Dược sĩ đại học theo chương trình khung mới. Từ thập kỷ 70 của thế kỷ 20, sinh dược học đã thúc đẩy kỹ thuật bào chế phát triển vượt bậc. Nhiều dạng thuốc và kỹ thuật mới ra đời đòi hỏi cập nhật kiến thức cho sinh viên. Bộ giáo trình được Hội đồng chuyên môn thẩm định và ban hành chính thức, bổ sung hiểu biết về sinh dược học bào chế, các kỹ thuật và dạng thuốc tiên tiến phục vụ đào tạo và thực hành dược.

1.2. Cấu trúc và phạm vi nội dung Tập 2

Tập 2 thuộc bộ sách 13 chương, trình bày các dạng thuốc hiện đại như thuốc phun mù, thuốc mỡ, kem và nhiều dạng bào chế khác. Mỗi chương được xây dựng theo cấu trúc chuẩn: mục tiêu học tập, nội dung chuyên môn chi tiết và câu hỏi lượng giá. Nội dung nổi bật các nguyên lý sinh dược học ứng dụng trong bào chế, giúp người học hiểu rõ cơ chế giải phóng, hấp thu dược chất. Phần câu hỏi lượng giá được biên soạn riêng thành tập tài liệu bổ trợ.

II. Phân tích kỹ thuật bào chế thuốc phun mù và thuốc mỡ

Thuốc phun mù là dạng thuốc được phân tán dưới dạng hơi sương, sử dụng chất đẩy để phóng thích dược chất qua hệ thống van xịt. Thành phần cấu tạo bao gồm dược chất, dung môi hoặc chất mang, chất đẩy và các tá dược phụ trợ. Quy trình bào chế đòi hỏi kiểm soát nghiêm ngặt các yếu tố như hàm ẩm của nguyên liệu, kích thước tiểu phân ban đầu thường từ 1-5 micromet, độ tan của dược chất và tỷ trọng giữa chất rắn với chất đẩy. Thuốc mỡ là dạng thuốc bán rắn dùng ngoài, gồm dược chất và tá dược nền. Tá dược đóng vai trò quan trọng trong việc tiếp nhận, bảo quản và giải phóng dược chất qua da. Các yếu tố sinh dược học cần xem xét bao gồm pH phù hợp với da, khả năng phân tán đồng đều dược chất và tốc độ giải phóng mong muốn để đảm bảo hiệu quả điều trị tối ưu.

2.1. Yếu tố kỹ thuật quyết định chất lượng thuốc phun mù

Chất lượng thuốc phun mù phụ thuộc vào nhiều yếu tố kỹ thuật quan trọng. Hàm ẩm của thành phần ảnh hưởng trực tiếp đến độ phân tán tiểu phân, yêu cầu nguyên liệu phải được sấy khô hoặc hút ẩm kỹ. Kích thước tiểu phân cần đạt cỡ mịn, thuốc phun mù tại chỗ qua rây 40-50 micromet. Tỷ trọng giữa dược chất và chất đẩy cần được điều chỉnh để đảm bảo độ đồng chất. Các chất diện hoạt sử dụng phải không độc, không kích ứng đường hô hấp. Cần cân bằng giữa áp suất hơi của hỗn hợp đẩy và các yêu cầu kỹ thuật khác.

2.2. Vai trò sinh dược học của tá dược trong thuốc mỡ

Tá dược thuốc mỡ không chỉ là chất mang dược chất mà còn là yếu tố tích cực quyết định quá trình giải phóng và hấp thu thuốc. Yêu cầu tá dược phải tạo được hỗn hợp đồng đều với dược chất ở độ phân tán cao, không có tác dụng dược lý riêng và không cản trở hoạt tính của dược chất. pH tá dược cần trung tính hoặc acid nhẹ, tương thích với pH sinh lý của da. Tá dược phải giải phóng dược chất với tốc độ phù hợp, bền vững lý hóa, kháng nấm mốc vi khuẩn và dễ rửa sạch.

III. Phương pháp bào chế hiện đại và ứng dụng sinh dược học

Phương pháp bào chế hiện đại áp dụng nguyên lý sinh dược học để tối ưu hóa hiệu quả điều trị. Đối với thuốc phun mù hỗn dịch, quy trình bào chế bao gồm nghiền bi hoặc nghiền siêu mịn để đạt kích thước tiểu phân mong muốn, sau đó trộn với dung môi và chất đẩy trong điều kiện kiểm soát độ ẩm nghiêm ngặt. Lựa chọn dẫn chất dược chất có độ hòa tan thấp nhưng khả năng hòa tan trong dịch cơ thể ở tốc độ cân đối giúp tránh kích ứng nơi dùng. Đối với thuốc mỡ, phương pháp bào chế chú trọng việc phân tán đồng đều dược chất trong nền mỡ, kiểm soát nhiệt độ và pH để bảo toàn hoạt tính. Các kỹ thuật mới như sử dụng hệ thống dẫn thuốc qua da, công nghệ vi nang và nano được giới thiệu như những hướng phát triển quan trọng. Ứng dụng hiểu biết về cấu trúc da, đặc biệt vai trò bảo vệ của lớp sừng, giúp thiết kế dạng bào chế phù hợp cho từng nhóm bệnh lý.

3.1. Kỹ thuật kiểm soát chất lượng trong bào chế

Kiểm soát chất lượng trong bào chế thuốc phun mù và thuốc mỡ đòi hỏi quy trình nghiêm ngặt. Đối với thuốc phun mù, cần kiểm tra áp suất bình, độ phân tán phun, kích thước giọt và hàm lượng dược chất phóng thích. Kiểm tra độ kín của van và vỏ bình đảm bảo an toàn sử dụng. Đối với thuốc mỡ, các chỉ tiêu kiểm tra bao gồm độ mịn, độ phân tán dược chất, pH, độ nhớt và tính ổn định lý hóa. Phương pháp phân tích sắc ký và quang phổ được sử dụng định lượng dược chất trong sản phẩm hoàn chỉnh.

3.2. Ứng dụng công nghệ mới trong bào chế hiện đại

Công nghệ nano ứng dụng trong bào chế thuốc mỡ giúp tăng sinh khả dụng qua da bằng cách giảm kích thước hạt dược chất xuống phạm vi nanomet. Hệ thống vi nang kiểm soát giải phóng cho phép kéo dài thời gian tác dụng tại chỗ. Công nghệ phun mù liều định sẵn cải thiện độ chính xác liều lượng và tăng sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân. Các hệ thống dẫn thuốc qua da sử dụng iontophoresis hoặc siêu âm trị liệu mở ra hướng điều trị mới cho nhiều bệnh lý. Nghiên cứu bào chế xanh cũng được chú trọng phát triển.

IV. Kết luận và ý nghĩa đào tạo của giáo trình bào chế Tập 2

Giáo trình Kỹ thuật bào chế và Sinh dược học thuốc Tập 2 đóng vai trò quan trọng trong đào tạo Dược sĩ đại học tại Việt Nam. Nội dung sách cập nhật những tiến bộ mới nhất trong lĩnh vực bào chế, kết hợp lý thuyết sinh dược học với thực hành bào chế hiện đại. Việc trình bày theo hệ phân tán của các dạng thuốc giúp sinh viên hiểu rõ bản chất khoa học đằng sau từng kỹ thuật bào chế. Giáo trình không chỉ phục vụ sinh viên mà còn là tài liệu tham khảo quý giá cho các dược sĩ lâm sàng, nhà nghiên cứu và người làm công tác quản lý dược. Các kiến thức về thuốc phun mù, thuốc mỡ và các dạng bào chế khác được trình bày khoa học, logic từ nguyên lý đến ứng dụng. Bộ sách góp phần nâng cao chất lượng đào tạo nguồn nhân lực dược, đáp ứng yêu cầu phát triển ngành dược phẩm trong giai đoạn hội nhập quốc tế.

4.1. Giá trị học thuật và thực tiễn của giáo trình

Giáo trình được Hội đồng chuyên môn Bộ Y tế thẩm định kỹ lưỡng, đảm bảo tính chính xác khoa học và cập nhật. Nội dung tích hợp kiến thức cơ bản với tiến bộ kỹ thuật mới, từ lý thuyết sinh dược học đến quy trình bào chế cụ thể. Phần câu hỏi lượng giá giúp sinh viên tự đánh giá và củng cố kiến thức. Sách cũng hướng dẫn vận dụng thực tiễn thông qua các ví dụ cụ thể về thành phần, quy trình và kiểm soát chất lượng, giúp người học sẵn sàng cho công tác bào chế tại các cơ sở sản xuất dược phẩm.

4.2. Hướng phát triển và tiềm năng ứng dụng

Giáo trình mở ra nhiều hướng nghiên cứu phát triển cho ngành bào chế dược Việt Nam. Các dạng thuốc hiện đại như thuốc phun mù liều định sẵn, hệ thống dẫn thuốc qua da và bào chế nano đang được nghiên cứu ứng dụng rộng rãi. Kiến thức nền tảng về sinh dược học giúp nhà bào chế thiết kế sản phẩm tối ưu hóa sinh khả dụng và hiệu quả điều trị. Giáo trình cũng đặt nền móng cho đào tạo sau đại học với các chuyên đề chuyên sâu, phục vụ chiến lược phát triển ngành dược quốc gia trong bối cảnh hội nhập.

Trích đoạn nội dung tài liệu

BỘ Y TẾ KỸ THUẬT BÀO CHẾ VÀ SINH DƯỢC HỌC CÁC DẠNG THUỐC Tập 2 Chủ biên: GS. Võ Xuân Minh PGS. Nguyễn Văn Long Mã sô: D20-Z04 (Tái bản lần hai) NHÀ XUẤT BÀN Y HỌC HÀ NỘI-2016 Chủ biên: GS. Võ Xuân Minh PGS.

Nguyễn Văn Long Các ’ PGS. Phạm Ngọc Bùng PGS. Phạm Thị Minh Huệ PGS. Nguyễn Văn Long GS.

Võ Xuân Minh TS. Vũ Văn Thảo Tham gia tổ chức bản thảo TS. Nguyễn Mạnh Pha ThS. Phí Văn Thâm ® Bản quyền thuộc Cục Khoa học công nghệ và Đào tạo - Bộ Y tê' LỜI NÓI ĐẦU Thực hiện Nghị định 43/2000/NĐ-CP ngày 30/8/2000 của chính phủ quy định chi tiết và hướng dản triển khai Luật giáo dục, Bộ Giáo dục và Đào tạo và Bộ Y tê dã phê duyệt, ban hanh chương trình khung cho đào tạo Dược sĩ Đại học.

Bộ Y tế tổ chức thâm định sách và tài liêu dạy - học các môn cơ sở và chuyên môn theo chương trình mới nhằm từng bước xây dựng bộ sách chuẩn trong công tác đào tạo Dược sĩ đại học cùa Ngành Y tế. Cùng với sự phát triển của các ngành khoa học kỹ thuật khác, trong những năm qua, kỹ thuật bào chế đã có những bước tiến dáng kể. Từ thập kỷ 70 của thế kỷ 20, sinh dược học bào chế ra dời đã đánh dấu bước chuyển biến về chất từ bào chê quy ước sang bào chế hiện đại. Nhiều kỹ thuật bào chế và các dạng thuốc mới đã ra đời, dáp ứng nhu cầu dùng thuốc ngày càng cao của người bộnh.

Đổ giúp sinh viên cập nhập được kiến thức, Bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược Hà Nội đã biên soạn bộ giáo trình “Kỹ thuật bao chê'và sinh dược học các dạng thuốc'’, bước đầu bổ sung những hiểu biết và sinh dược học bào chế, một số kỹ thuật và dạng thuốc mới. Bộ sách bao gồm 13 chương chia làm 2 tập, dược sấp xếp theo hệ phân tán của các dạng thuốc. Mỗi chương được trình bày nổi bật các nội dung: mục tiêu, nội dung chuyên môn; dảm bảo 4 yêu cầu cơ bản về kiến thức, tính chính xác và khoa học, cập nhật tiến bộ khoa học kỹ thuật vận dụng thực tiễn. Phần câu hỏi lượng giá đi kèm từng chương được biên soạn thành một tập riêng.

Một sớ kiến thức chuyên sâu sẽ được trình bày trong các chuyên dề sau đại học. Ngoài việc dùng làm tài liêu học tập cho sinh viên, bộ sách cũng rất bổ ích cho các bạn đồng nghiệp trong và ngoài ngành. Bộ sách đã được Hội đồng chuyên món thẩm định sách giáo khoa và tài liệu dạy - học chuyên ngành Dược của Bộ Y tế thẩm định và dược Bộ Y tế ban hành làm tài liệu dạy - học chính thức của Ngành Y tế trong giai đoạn hiện nay. Cục Khoa học Công nghệ và Đào tạo xin chân thành cảm ơn các giảng viên Bộ mòn Bào chê' Trường Đại học Dược Hà Nội đã bỏ nhiều công sức để biên soạn bộ sách này.

Vì là lần dầu tiên xuất bản nên chắc chắn bộ sách không tránh khỏi thiếu sót. Cục Khoa học Công nghệ và Đào tạo mong nhận được ý kiến dóng góp của các bạn dồng nghiệp và sinh viên dể bộ sách ngày càng có chất lượng tốt hơn. cục KHOA HỌC CÔNG NGHỆ VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 3 MỤC LỤC Lời nói dầu 3 CHƯƠNG 6. THUỐC PHUN MÙ 11 PGS.

Phạm Ngọc Bùng I. Định nghĩa và vài nét về lịch sử phát triển 11 2. Ưu nhược điểm của dạng thuốc phun mù 3. Phân loại thuốc phun mù 13 II.

Thành phần cấu tạo của thuốc phun mù 13 1. Minh hoạ cấu tạo một số loại bình thuốc phun mù 25 III. Thiết kế công thức thuốc phun mù 26 1. Xây dựng công thức thuốc 26 2.

Lựa chọn chất đẩy, bình chứa, van, đầu phun 32 IV. Kỹ thuật sản xuất thuốc phun mù 33 1. Thiết bị và kỹ thuật bào chế ở quy mò nhỏ 34 2. Sản xuất thuốc phun mù ớ quy mô công nghiệp 35 3.

Dụng cụ tạo thuốc phun mù ở các khoa phòng điều trị 36 V. Kiếm tra chất lượng thuốc phun mù 37 1. Kiểm nghiệm nguycn phụ liệu 37 2. Kiểm tra trong quá trình sản xuất 38 3.

Kiểm nghiệm thành phần thuốc phun mù 39 VI. Một số ví dụ công thức thuốc phun mù 42 CHƯƠNG 7. Hệ trị liệu qua da 45 4. Yêu cầu đôì với thuốc mỡ < 47 5.

Cấu trúc, nhiêm vụ và chức năng sinh lý của da 47 n. Thành phần của thuốc mỡ 50 1. Kỹ thuật điều chế - sản xuất thuốc mỡ 70 * 1. Điều chế thuốc mỡ bằng phương pháp hoà tan 70 2.

Điều chế thuốc mỡ bằng phương pháp trộn đều đơn giản 73 3. Điều chế thuốc mỡ bằng phương pháp nhũ hoá 78 IV. Kiểm tra chất lượng thuốc mỡ 83 1. Kiểm tra tính chất vật lý của thuốc mỡ và tá dược 83 2.

Kiểm tra tính chất lưu biến của thuốc mỡ 85 3. Xác định khả năng giải phóng hoạt chất 88 4. Các chỉ tiêu khác 89 V. Sinh dược học thuốc mỡ 89 1.

Đường hấp thu, cơ chế và các giai đoạn của sự hấp thu thuốc 89 qua da 2. Các yếu tố ảnh hưởng tới sự thấm và hấp thu thuốc qua da 91 CHƯƠNG 8. CÁC DẠNG THUỐC ĐẶT 101 TS. Vài nét về lịch sử phát triển 101 3.

Phàn loại và đặc điểm của dạng thuốc đặt 102 4. Sự hấp thu dược chất từ thuốc đạn và các yếu tố ảnh hưởng 103 5. Yêu cầu chất lượng của các dạng thuốc đặt 107 II. Tá dược thuốc đật 107 1.

Các yêu cầu đối với tá dược thuốc đặt 107 2. Phân loại tá dược 107 3. Một số tá dược thông dụng 107 6 III. Kỹ thuật điều chế i.

Phương pháp đun chảy đổ khuôn 114 2. Phương pháp nặn 125 3. Phương pháp ép khuôn 126 IV. Đóng gói và bảo quản thuốc đặt 126 V.

Kiểm tra chất lượng thuốc đạt 127 1. Độ đồng đều khối lượng 127 3. Kiểm tra độ tan rã 127 4. Định lượng dược chất trong một viên 128 5.

Xác định khả năng giải phóng dược chất 128 6. Những nghiên cứu invivo 128 CHƯƠNG 9. THUỐC BỘT - COM 129 GS. Võ Xuân Minh THUỐC BỘT 129 I.

Ưu điểm của thuốc bột 132 4. Nhược điểm của thuốc bột 132 II. Kỹ thuật nghiền - rày 132 1. Một số đặc tính của tiểu phân dược chất rắn vận dụng trong 137 bào chế III.

Kỹ thuật bào chế thuốc bột 140 1. Nguyên tắc bào chế bột kép 140 2. Bào chế một số bột kép dặc biệt 141 IV. Đóng gói bảo quán thuốc bột 146 1.

Với bột không phân liều 146 7 2. Với bột phân liều 145 V. Đánh giá chất lượng ! 147 1. vể cảm quan 147 2.

Tiêu chuẩn Dược điển 147 CỐM THUỐC VÀ PELLET 148 I. Phương pháp bào chế 148 2. Đóng gói và kiểm tra chất lượng 149 3. Một số Ýí dụ về thuốc cốm 149 II- Pellet 150 1.

Phương pháp điều chế 150 2. Một số ví dụ về pellet 151 CHƯƠNG 10. THUỐC VIÊN 15 'GS. Võ Xuân Minh VIÊN NÉN 152 I.

Khái niệm và quá trình phát triển 152 2. Nhược điểm 153 II. Kỹ thuật bào chế 153 1. Lựa chọn tá dược xây dựng công thứcdập viên 153 2.

Lựa chọn phương pháp tạo hạt - dập viên 153 3. Bao viên 170 III. Tiêu chuẩn chất lượng viên nén 171 1. Tiêu chuẩn Dược điển 171 2.

Tiêu chuẩn nhà sản xuất 173 IV. Các yếu tó ảnh hưởng đến sinh khả dụng viên nén 174 1. Ảnh hưởng của đường dùng - cách dùng 174 2. Ảnh hưởng của việc xây dựng công thức 178 3.

Ành hưởng của phương pháp - quy trình dập viên 179 V. Một số ví dụ về viên nén 181 VI. Một số viên nén đặc biệt 183 8 1. Viên đặt dưới lưỡi 185 3.

Viên sủi bọt 189 5. Viên tác dụng kéo dài 192 VIÊN TRÒN 195 I. Ưu - nhược điểm 195 II. Kỹ thuật bào chế 196 1.

Các loại tá dược và cách lựa chọn 196 2. Kỹ thuật bào chế 198 III. Tiêu chuẩn chất lượng - đóng gói và bảo quản 202 1. Tiêu chuẩn chất lượng 202 2.

Đóng gói - Bảo quản 202 IV. Một số ví dụ 203. THUỐC NANG 205 PGS. Phạm Thị Minh Huệ * I.

Mục đích đóng thuốc vào nang 207 4. Ưu - nhược điểm của nang thuốc 207 II. Kỹ thuật bào ché thuốc nang 208 1. Nang tinh bột 208 2.

Nang mềm gelatin 208 3. Nang cứng gelatin 212 4. Sinh khả dụng của nang thuốc 214 III. Tiêu chuẩn chất lượng thuốc nang 216 1.

Độ đồng đều về hàm lượng 216 9 2. Độ đổng đều về khối lượng ' ’ 216 3. Một số ví dụ về thuốc nang 216 CHƯƠNG 12. HỆ TIỂU PHÂN VÀ LIPOSOME 216 GS.

Hệ tiểu phàn micro (microparticle) 218 1. Vi cầu (Microsphere) 221 II. Hệ tiểu phân nano (nanoparticie) 222 1. Siêu vi nang (Nanocapsule) 222 2.

Siêu vi cầu (Nanosphere) , 223 III. Điều chế liposome bằng phương pháp Bangham 226 2. Điều chế liposome bằng phương pháp Batzri và Kom 227 3. Điều chế liposome bằng phương pháp Deamer và Bangham 227 4.

Điều chế liposome bằng phương pháp bốc hơi pha đảo 227 IV. Đánh giá chất lượng hệ tiểu phân 228 V. Một số ví dụ về hệ tiểu phân 229 CHƯƠNG 13: TƯƠNG KỴ TRONG BÀO CHẾ 231 PGS. Tương tác, tương kỵ 231 2.

Kết quả của tương kỵ 231 4. Các loại tương kỵ thường gặp 231 II. Một số nguyên tác và biện pháp hay được áp dụng để khắc phục 233 tưong kỵ trong bào chế IIĨ. Một sô tương tác, tương kỵ thường gặp trong bào chế 233 1.

Tương kỵ vật lý 233 2. Tương kỵ hoá học 241 3. Một số tương kỵ và tương tác giữa tá dược với tá dược, giữa 247 tá dược với dược chất trong kỹ thuật bào chế các dạng thuốc Tài liệu tham khảo 251 10 Chương 6 THUỐC PHUN MÙ • TIÊU MỤC ỉ. Trình bày dược ưu nhược điểm, phân loại, thành phần cấu tạo của thuốc phun mù, cơ chế vận hành các loại van định liều và không định liều, hướng dán sử dụng đủng các loại thuốc phun mù.

Trình bày dược nguyên tắc lựa chọn chất dẩy, bình chứa, van, công thức thuốc thuốc phun mù có cấu trúc dung dịch, hỏn dịch, nhũ tương, bột thuốc. Trình bày dược hai phương pháp sản xuất thuốc phun mù, các giai đoạn kỹ thuật, các thiết bị cần dùng trong sản xuất. Trình bày dược nguyên tắc kiểm tra chất lượng trong sản xuất thuốc phun mù và đánh giá các chỉ tiêu chất lượng của thành phẩm. Định nghĩa và vài nét về lịch sử phát triển Thuốc phun mù là dạng thuốc khi sử dụng, thuốc được phân tán thành những tiểu phân rất nhỏ thể rắn hoặc thể lỏng trong không khí.